ピリジン

ピリジンは反磁性体である。その臨界パラメータは、圧力5.63  MPa、温度619  K、体積248 ^cm³  / molである。^{[ 18 ]} 340～426 Kの温度範囲では、その蒸気圧pはアントワン式で表すことができる。 

${\displaystyle \log _{10}p=A-{\frac {B}{C+T}}}$

ここで、Tは温度、A  =  4.16272、B  =  1371.358  K、C  =  −58.496  Kである。 ^{[ 19 ]}

ピリジン環はC5N六角形を形成する。C -C_結合距離、C-N結合距離、および結合角にわずかなばらつきが見られる。

ピリジンは斜方晶系で結晶化し、空間群 はPna2 ₁、格子定数はa  =  1752 pm、b = 897 pm、c = 1135 pm、単位格子あたり16式単位(153 K で測定) です。比較のために、結晶性ベンゼンも斜方晶系で、空間群はPbca、a = 729.2 pm、b = 947.1 pm、c = 674.2 pm (78 K で) ですが、単位格子あたりの分子数は 4 個だけです。^{[ 17 ]}この違いは、個々のピリジン分子の対称性が低いこと(ベンゼンの D _6hに対して C _2v )に部分的に関係しています。三水和物(ピリジン·3H ₂ O) が知られています。また、空間群Pbcaの斜方晶系で結晶化し、格子定数はa = 1244 pm、b = 1783 pm、c = 679 pm、単位格子あたり8つの組成式単位（223 Kで測定）である。^{[ 20 ]}                            

ヘキサン中のピリジンの光吸収スペクトルは、195、251、および270 nmの波長にバンドがあります。それぞれの消光係数（ ε）は7500、2000、および450 L·mol ⁻¹ ·cm ⁻¹であり、これらのバンドはπ → π*、π → π*、およびn → π*遷移に帰属されます。この化合物は非常に低い蛍光を示します。^{[ 21 ]}        

¹ H核磁気共鳴(NMR) スペクトルは、α- ( δ 8.5 )、γ- (δ7.5 )、および β- プロトン (δ7 ) のシグナルを示します。対照的に、ベンゼンのプロトンシグナルは δ7.27 にあります。ベンゼンと比較して α- および γ- プロトンの化学シフトが大きいのは、共鳴構造から導き出せる α- および γ- 位置の電子密度が低いためです。ピリジンとベンゼンの¹³ C  NMRスペクトルでも状況はかなり似ています。ピリジンはδ (α-C)  =  150  ppm、δ(β-C)  =  124  ppm、および δ(γ-C)  =  136  ppm に三重線を示しますが、ベンゼンは 129 ppm に単一の線を示します 。すべてのシフトは溶媒を含まない物質について記載されています。^{[ 22 ]}ピリジンは従来、ガスクロマトグラフィーおよび質量分析法によって検出されます。^{[ 23 ]}

ピリジンは、環全体に非局在化した6つのπ電子からなる共役系を持つ。分子は平面構造であり、芳香族系のヒュッケル基準を満たす。ベンゼンとは対照的に、電子密度は環全体に均一に分布しておらず、窒素原子の負の誘起効果を反映している。このため、ピリジンはベンゼンよりも双極子モーメントを持ち、共鳴安定化が弱い（共鳴エネルギーはピリジンで117 kJ/mol、ベンゼンで150 kJ/mol）。^{[ 24 ]}  

ピリジン分子の環状原子はsp ²混成軌道である。窒素は、混成していないp軌道を用いてπ結合芳香族系に関与している。孤立電子対はsp ^{2軌道にあり、} σ結合と同じ平面で環から外側に突き出ている。その結果、孤立電子対は芳香族系には寄与しないが、求電子攻撃による結合形成を容易に促進するため、ピリジンの化学的性質に重要な影響を与える。^{[ 25 ]}しかし、孤立電子対が芳香環系から分離しているため、窒素原子は正のメソメリー効果を示すことができない。

ピリジンの多くの類縁体は、Nが元素周期表の同じ列の他のヘテロ原子に置き換えられたものとして知られています（下図参照）。ピリジンの1つのC-Hを2つ目のNで置換すると、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンという名前を持つジアジンヘテロ環（C ₄ H ₄ N ₂ ）が生じます。

ピリジンは歴史的に食品に苦味を与えるために添加されてきたが、この慣習は現在米国では禁止されている^{[ 59 ] [ 60 ]} 。飲用に適さないようにするためにエタノールに添加されることもある^{[ 61 ]}。

チチバビンピリジン合成は1924年に報告され、その基本的なアプローチはいくつかの工業的経路の基礎となっている。^{[ 42 ]}一般的に、この反応は、アルデヒド、ケトン、 α ,β-不飽和カルボニル化合物、または上記の任意の組み合わせをアンモニアまたはアンモニア誘導体中で縮合させる反応である。チチバビンピリジン合成の適用は収率が低く、しばしば約30%であるが、^{[ 65 ]}前駆体は安価である。特に、無置換ピリジンはホルムアルデヒドとアセトアルデヒドから生成される。まず、アセトアルデヒドとホルムアルデヒドからクネーフェナーゲル縮合でアクロレインが生成される。次に、アクロレインはアセトアルデヒドとアンモニアと縮合してジヒドロピリジンを生成し、これが酸化されてピリジンになる。このプロセスは気相で400～450 ℃で行われる。典型的な触媒は、アルミナとシリカの改質形態である。この反応は、さまざまなメチルピリジンを生成するように調整されている。^{[ 2 ]} 

ピリジンは、他のピリジンの合成の副産物として得られるアルキル化ピリジンの脱アルキル化によって調製することができる。酸化的脱アルキル化は、バナジウム(V)酸化物触媒上で空気を用いる方法^{[ 66 ]}、ニッケル系触媒上での蒸気脱アルキル化^{[ 67 ] [ 68 ]}、または銀系もしくは白金系触媒を用いた水素化脱アルキル化^{[ 69 ]}のいずれかで行われる。ニッケル系触媒を用いると、ピリジンの収率は最大93%に達する^{[ 2 ]} 。ピリジンは、ニコチン酸をクロム酸銅で脱炭酸することによっても製造できる^{[ 70 ]}。

ニトリル分子の一部とアセチレンの 2 部分が三量化してピリジンになる反応は、ベネマン環化と呼ばれます。このレッペ合成の改良版は、熱または光によって活性化できます。熱活性化には高圧と高温が必要ですが、光誘起環化付加は、 CoCp ₂ (cod) (Cp = シクロペンタジエニル、cod = 1,5-シクロオクタジエン) を触媒として常温常圧で進行し、水中でも実行できます。^{[ 71 ]}この方法で一連のピリジン誘導体を生成できます。ニトリルとしてアセトニトリルを使用すると、2-メチルピリジンが得られ、これを脱アルキル化してピリジンにすることができます。

クローンケピリジン合成法は、ピリジン自体を試薬として使用し、最終生成物に取り込まれない置換ピリジンを生成するためのかなり一般的な方法を提供する。ピリジンとブロモメチルケトンの反応により、関連するピリジニウム塩が得られる。この塩のメチレン基は非常に酸性である。この種は、酢酸アンモニウムの存在下でα,β-不飽和カルボニルにマイケル様付加を起こし、環化して目的の置換ピリジンと臭化ピリジニウムを生成する。^{[ 72 ]}

チアミシアン-デンシュテット転位^{[ 73 ]}は、ピロールとジクロロカルベンの環拡大により3-クロロピリジンを生成する^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}。

ガッターマン–スキタ合成では、^{[ 77 ]}マロン酸エステル塩がジクロロメチルアミンと反応する。^{[ 78 ]}

その他の方法としては、ボガーピリジン合成法やアルケンとオキサゾールのディールス・アルダー反応などがある。^{[ 79 ]}

いくつかのピリジン誘導体は生物系において重要な役割を果たしている。ニコチン酸（ビタミンB3 _）の生合成は完全には解明されていないが、一部の細菌、真菌、哺乳類に存在する。哺乳類はアミノ酸トリプトファンの酸化によってニコチン酸を合成し、その過程で中間生成物であるアニリン誘導体キヌレニンがピリジン誘導体キノリン酸を生成し、さらにニコチン酸を生成する。一方、細菌である結核菌と大腸菌は、グリセルアルデヒド3-リン酸とアスパラギン酸の縮合によってニコチン酸を生成する。^{[ 80 ]}

芳香族系では電子密度が低下するため、ピリジンとその誘導体では求電子置換反応が抑制されます。フリーデル・クラフツアルキル化反応やアシル化反応は、窒素原子への付加しか起こらないため、ピリジンでは通常起こりません。置換反応は通常、環内で最も電子密度の高い炭素原子である3位で起こり、そのため求電子付加反応が起こりやすくなります。

ピリジンの直接ニトロ化は反応が遅い。 ^{[ 87 ] [ 88 ]}窒素原子が立体的に、または電子的に遮蔽されたピリジン誘導体は、テトラフルオロボレートニトロニウム（NO2BF4）によるニトロ化によって得られる^。このように_して、2,6-ジブロモピリジンの合成に続いてニトロ化と脱臭素化を行うことで、3-ニトロピリジンを得ることができる。^[ ₈₉ ^{] [ 90 ]}

ピリジンのスルホン化はニトロ化よりもさらに難しい。しかし、ピリジン-3-スルホン酸は得られる。SO _{3基との反応は、特に}硫酸水銀(II)触媒の存在下では、窒素原子への硫黄の付加も促進する。^{[ 84 ] [ 91 ]}

遅いニトロ化やスルホン化とは対照的に、ピリジンの臭素化と塩素化は良好に進行する。^{[ 2 ]}

ピリジン上の求電子置換反応は、ピリジンN-オキシドとその後の脱酸素化を用いることで効果的に行うことができる。酸素の添加は窒素原子でのさらなる反応を抑制し、2位および4位の炭素での置換を促進する。その後、酸素原子は、例えば亜鉛粉末を用いて除去することができる。^{[ 92 ]}

ベンゼン環とは対照的に、ピリジンはいくつかの求核置換反応を効率的に促進する。その理由は、環の炭素原子の電子密度が比較的低いためである。これらの反応には、ヒドリドイオンの脱離を伴う置換反応や、中間体アリイン構造の形成を伴う脱離付加反応が含まれ、通常は2位または4位で進行する。^{[ 84 ] [ 85 ]}

2位、3位、4位における求核置換反応機構

ヒドリドイオンは脱離基としては劣っており、裸のピリジン環への直接置換はごく少数の複素環反応でしか起こらない。それらには、 2位がアミノ化されたピリジン誘導体を生成するチチバビン反応が含まれる。ここでは、ナトリウムアミドが求核剤として使用され、2-アミノピリジンが生成される。この反応で放出されたヒドリドイオンは、利用可能なアミノ基のプロトンと結合して水素分子を形成する。^{[ 85 ] [ 93 ]}

置換反応は、裸のピリジンではなく、臭素、塩素、フッ素、またはスルホン酸フラグメントで修飾されたピリジンで起こりやすく、これらのフラグメントは脱離基となる。フッ素は、有機リチウム化合物との置換反応において最も優れた脱離基である。求核攻撃化合物としては、アルコキシド、チオラート、アミン、およびアンモニア（高圧下）が挙げられる。 ^{[ 94 ]}

ベンゼンと同様に、ピリジンへの求核置換反応により、ヘテロアリインとしてピリジン中間体が形成されることがある。この目的のために、ピリジン誘導体は、 tert-ブトキシドナトリウムやカリウムなどの強塩基を用いて、良好な脱離基で脱離させることができる。その後、三重結合への求核剤の付加は選択性が低く、結果として2つの可能な付加物の混合物が得られる。^{[ 84 ]}

ピリジンは一連のラジカル反応を促進し、これはビピリジンへの二量化に利用される。ピリジンと単体ナトリウムまたはラネーニッケルとのラジカル二量化により、それぞれ4,4'-ビピリジン^{[ 95 ]}または2,2'-ビピリジン^{[ 96 ] [ 97 ]}が選択的に生成され、これらは化学工業において重要な前駆体試薬である。

フリーラジカルが関与する名前反応の1つにミニスキ反応がある。ピリジンをピバル酸、硝酸銀、硫酸中のアンモニウムと反応させることで、2- tert-ブチルピリジンを97%の収率で生成することができる。 ^{[ 84 ]}

ルイス酸はピリジンの窒素原子に容易に付加し、ピリジニウム塩を形成する。アルキルハライドとの反応では窒素原子がアルキル化され、 N置換ピリジニウムカチオンが生成する。より複雑なNアルキル化は、ジンケ反応（化学元素の亜鉛とは無関係） におけるトランスアミノ化によって行うことができる。

その結果生じる環上の正電荷は、酸化と還元両方に対する反応性を高める。

ピリジンの酸化は窒素原子で起こり、ピリジンN-オキシドが生成する。この酸化は過酸を用いて行うことができる：^{[ 98 ]}

C₅H₅N + _RCO₃H → _{C₅H₅NO +} RCO₂H_​​​​_​​_​​

同様のN-イミノイリドは、窒素が環に挿入されるように再配列するが、^{[ 99 ]}金属配位錯体として安定化される可能性がある。^{[ 100 ]} 対応するアゾメチンイリドは安定である。^{[ 101 ]}

ピペリジンは、高温でニッケル、コバルト、またはルテニウムをベースとした触媒を用いてピリジンを水素化することによって生成される。 ^{[ 102 ]}ピリジンからピペリジンへの水素化では193.8 kJ/molのエネルギーが放出されるが、^{[ 103 ]}これはベンゼンの水素化エネルギー（205.3 kJ/mol）よりわずかに少ない。^{[ 103 ]}  

より穏やかな条件下では、部分的に水素化された誘導体が得られます。例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元では、1,4-ジヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジン、および2,5-ジヒドロピリジンの混合物が得られます。^{[ 104 ]}マグネシウムと亜鉛の有機金属錯体の存在下では、 1,4-ジヒドロピリジンの選択的合成が達成されます。 ^{[ 105 ]}また、ピリジンの電気化学的還元により、(Δ3,4)-テトラヒドロピリジンが得られます。^{[ 106 ]}バーチ還元により、ピリジンはジヒドロピリジンに変換されます。^{[ 107 ]}

ピリジンはルイス塩基であり、電子対をルイス酸に供与します。そのルイス塩基特性はECWモデルで議論されています。一連の酸に対する相対的な供与強度は、他のルイス塩基と比較してCBプロットで示すことができます。[ 108 ^{] [ 109 ] 1つ}の例として、三酸化硫黄ピリジン錯体（融点175  ℃）があり、これはアルコールを硫酸エステルに変換するために使用される硫酸化剤です_。ピリジンボラン_（ C5H5NBH3、融点10 ～ 11 _℃）は穏やかな還元剤です。 

遷移金属ピリジン錯体は数多く存在する。^{[ 110 ] [ 111 ]} 典型的な八面体錯体は、MCl2(py)4 および MCl3(py)3 の化学量論を持つ_。M ( py ₎ +6型の_八面体ホモレプティック錯体はまれであるか、ピリジンが解離する傾向がある。Crabtreeの触媒など、多数の正方形平面錯体が知られている。^{[ 112 ]}反応中に置換されたピリジン配位子は、反応完了後に再生される。

η 6 ベンゼン錯体に見られるような η 6配位モードは、^窒素中心をブロックする立体的にかさ高い誘導体でのみ観察される。 ^{[ 113 ]}

ピリジンの主な用途は、除草剤パラコートとジクワットの前駆体としてです。^{[ 2 ]}殺虫剤クロルピリホスの最初の合成ステップは、ピリジンの塩素化です。ピリジンは、ピリティオン系殺菌剤の製造の出発化合物でもあります。^{[ 23 ]}ジンケ反応でピリジンから生成できるセチルピリジニウムとラウリルピリジニウムは、口腔および歯科ケア製品の消毒剤として使用されています。^{[ 61 ]}ピリジンはアルキル化剤によって容易に攻撃され、 N-アルキルピリジニウム塩を生成します。1つの例は塩化セチルピリジニウムです。

また、綿花のネットワーク容量を向上させるために繊維産業でも使用されています。^{[ 61 ]}

ピリジンは、例えばクネーフェナーゲル縮合などの極性、塩基性、低反応性の溶媒として使用されます。^{[ 23 ] [ 115 ]}特に脱ハロゲン化に適しており、脱離反応の塩基として作用します。エステル化およびアシル化では、ピリジンはカルボン酸塩化物および無水物を活性化します。これらの反応においてさらに活性が高いのは、誘導体である4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）および4-(1-ピロリジニル)ピリジンです。ピリジンは、いくつかの縮合反応の塩基としても使用されます。^{[ 116 ]}

塩基としてピリジンはカールフィッシャー試薬として使用できますが、通常はイミダゾールなどのより心地よい臭いの代替品に置き換えられます。^{[ 117 ]}

アルコールの酸化には、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、コリンズ試薬（酸化クロム(VI)錯体）が用いられる。 ^{[ 118 ]}

ピリジンは多くの国でアルコールの変性剤として使用されており、その結果、生成物に毒性を持たせるとともに、不快な臭いと味を与える効果がある。

ピリジンは引火点が20  ℃であるため、非常に燃えやすい。燃焼すると、ビピリジン、窒素酸化物、一酸化炭素などの有毒ガスが発生する。^{[ 14 ]}

ピリジンは皮膚に接触すると化学火傷を引き起こす可能性があり、その蒸気は目や吸入時に刺激を与える可能性があります。^{[ 121 ]}ピリジンは神経系を抑制し、中毒に似た症状を引き起こし、蒸気濃度が3600 ppmを超えると健康リスクが高まります。^{[ 2 ]}影響は数時間遅れて現れることがあり、めまい、頭痛、協調運動障害、吐き気、唾液分泌過多、食欲不振などが含まれます。腹痛、肺うっ血、意識不明へと進行する可能性があります。^{[ 122 ]}ヒトにおけるピリジン摂取の既知の最低致死量（LD _Lo ）は500 mg/kgです。  

ピリジンへの長期曝露は、肝臓、心臓、腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。^{[ 14 ] [ 23 ] [ 123 ]}発がん性物質の可能性に関する評価では、実験動物では十分な証拠があるものの、ヒトにおけるピリジンの発がん性に関する証拠は不十分であることが示されました。そのため、IARCはピリジンをヒトに対して発がん性がある可能性がある（グループ2B）と考えています。^{[ 124 ]}