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ハンツシュピリジン合成またはハンツシュジヒドロピリジン合成は、ホルムアルデヒドなどのアルデヒド、アセト酢酸エチルなどのβ-ケトエステル2当量、および酢酸アンモニウムまたはアンモニアなどの窒素供与体との間の多成分有機反応である。[ 1 ] [ 2 ]最初の反応生成物はジヒドロピリジンであり、これは次の段階でピリジンに酸化される。[ 3 ]この2番目の反応段階の駆動力は芳香族化である。この反応は1881年にアーサー・ルドルフ・ハンツシュによって報告された。
1,4-ジヒドロピリジンジカルボン酸塩は、1,4-DHP化合物またはハンツシュエステルとも呼ばれます。これらの化合物はカルシウムチャネル遮断薬の重要なクラスであり[ 2 ] 、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピンなどの形で市販されています。
この反応は、反応溶媒として水を使用し、塩化第二鉄、二酸化マンガン、または過マンガン酸カリウムによる直接芳香族化を伴うワンポット合成で進行することが実証されている。[ 4 ]
1,4-ジヒドロピリジンのハンツシュ反応合成には、少なくとも5つの重要な経路が提案されている。反応物や反応条件が変化すると、収率が低くなり、予期しない生成物が生じる可能性がある。これまでの研究では、最も可能性の高いメカニズムを決定し、合成を成功させるために、あらかじめ形成された中間体の反応をテストしてきた。[ 6 ] 13Cおよび15N NMRを使用したメカニズムに関する初期の研究では、カルコン6とエナミン3が中間体であることが示された。このデータは、反応の次の経路を示唆した。[ 7 ]
その後、電荷タグ付き反応物を用いた質量分析モニタリングによる研究により、中間経路Aが有力な経路であることが支持され、反応がさらに2つの中間経路を経て前駆体7に収束するという証拠が示された。[ 6 ]試薬は経路に影響を与える可能性が高く、1のメチル基が電子吸引基に置き換えられると、反応は代わりにジケトン中間体を経由して進行する。[ 8 ]
ハンツシュ 1,4-ジヒドロピリジンの合成の古典的な方法は、アルデヒドとアセト酢酸エチルとアンモニアのワンポット縮合を伴うが、厳しい反応条件、長い反応時間、一般的に低い生成物収率など、いくつかの欠点がある。超音波照射下でPTSAを触媒とする水性ミセル中での1,4-ジヒドロピリジンの合成。ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、酢酸アンモニウムの縮合をモデルとして、p-トルエンスルホン酸（PTSA）を触媒として超音波照射下で反応を行うと、水性（SDS、0.1M）中で96%の生成物収率が得られることが実験で証明された。この反応はさまざまな溶媒系でも実施され、水性ミセル中での超音波照射はメタノール、エタノール、THFなどの溶媒よりも高い収率が得られることがわかった。最適化された反応条件を用いて一連の1,4-ジヒドロピリジンを合成し、それらはすべて90%以上の反応収率を示した。[ 9 ]
1,4-DHPの酸化は、ピリジン誘導体を得る最も簡単な方法の1つです。[ 10 ] 1,4-DHPの芳香族化を促進するために一般的に使用される酸化剤は、CrO3、KMnO4、およびHNO3です。 [ 11 ]しかし、芳香族化には、化学収率が低い、強い酸化条件、面倒な後処理、副生成物の生成、または過剰な酸化剤の必要性が伴うことがよくあります。[ 11 ] [ 12 ]そのため、より穏やかで効率的な条件下でピリジン誘導体を得るための芳香族化方法の開発に特に注意が払われてきました。そのような条件には、還流メタノール中のヨウ素、 [ 11 ]二酸化クロム（CrO2 ）、[ 12 ]亜塩素酸ナトリウム、[ 13 ]およびUV光と可視光の両方を使用した金属フリーの光化学条件が含まれますが、これらに限定されません。[ 14 ]代謝されると、1,4-DHP をベースとした降圧薬は肝臓のチトクロム P-450を介して酸化され、ピリジン誘導体に変換されます。 [ 11 ]その結果、生物システムを理解し、ピリジンへの新しいアクセス方法を開発する手段として、1,4-DHP の芳香族化に特に注目が集まっています。[ 13 ]
多成分反応であるハンツシュピリジン合成は、直線的戦略合成よりも反応ステップ数が少なく、原子効率がはるかに高い。近年、より環境に優しい溶媒や反応条件を研究することで、この反応をさらに環境に優しいものにしようとする研究が行われている。[ 15 ]ある研究では、室温反応の触媒としてイオン液体を使用する実験が行われている。イオン液体は、従来の触媒に代わる扱いやすく無毒な選択肢である。さらに、この触媒は室温で高収率をもたらし、反応を長時間加熱することの影響を軽減する。別の研究では、代替触媒として硝酸セリウムアンモニウム（CAN）を使用し、溶媒フリーの室温反応を実現した。[ 16 ]
Knoevenagel –Fries 変法により、非対称ピリジン化合物の合成が可能になる。[ 17 ]