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有機金属化学 において、有機リチウム試薬は炭素-リチウム（C-Li）結合を含む化合物である。これらの試薬は有機合成において重要であり、求核付加または単純な脱プロトン化により、合成段階で有機基またはリチウム原子を基質に移動させるために頻繁に使用される。[1]有機リチウム試薬は、さまざまなエラストマーの製造につながるアニオン重合の開始剤として産業界で使用されている。また、製薬業界では不斉合成にも応用されている。 [2]炭素原子とリチウム原子の電気陰性度の大きな差により、C−Li結合は高度にイオン性である。C−Li結合の極性により、有機リチウム試薬は優れた求核剤および強塩基である。実験室での有機合成では、多くの有機リチウム試薬が溶液の形で市販されている。これらの試薬は反応性が高く、自然発火性であることもある。
歴史と発展
有機リチウム試薬の研究は1930年代に始まり、カール・ツィーグラー、ゲオルク・ヴィッティヒ、ヘンリー・ギルマンらが先駆者となった。グリニャール（マグネシウム）試薬と比較すると、有機リチウム試薬はメタル化の場合のように、同じ反応をより高速かつ高収率で行うことができることが多い。[3] それ以来、有機リチウム試薬はグリニャール試薬を追い抜いて一般的に使用されるようになった。[4]
構造
単純なアルキルリチウム種はモノマーRLiとして表されることが多いが、凝集体（オリゴマー）またはポリマーとして存在する。[5] 凝集の程度は、有機置換基と他の配位子の存在に依存する。[6] [7]これらの構造は、 6 Li、7 Li、13 C NMR分光法やX線回折分析など、さまざまな方法によって解明されている。[1] 計算化学はこれらの割り当てを支持している。[5]
炭素-リチウム結合の性質
炭素とリチウムの相対的な電気陰性度は、C−Li結合が高度に極性であることを示唆している。[8] [9] [10] しかし、特定の有機リチウム化合物は、非極性溶媒への溶解性などの性質を持ち、問題を複雑にしている。 [8]ほとんどのデータはC−Li結合が本質的にイオン性であることを示唆しているが、そこにどの程度の共有結合性が存在するかについては議論がある。 [9] [10] ある推定では、アルキルリチウム化合物のイオン性の割合は80〜88％である。[11]
アリルリチウム化合物では、リチウムカチオンは局所的なカルボアニオン中心ではなく、η3形式で炭素π結合の面に配位するため、アリルリチウムはアルキルリチウムよりも凝集性が低いことが多い。[ 6 ] [12]アリールリチウム錯体では、リチウムカチオンはLi−C σ型結合を介して単一のカルボアニオン中心に配位する。[6] [13]
メチルリチウム四量体、 n-ブチルリチウム六量体、およびフェニルリチウムのポリマーラダーの固体構造
固体構造
極性サブユニットからなる他の種と同様に、有機リチウム種は凝集する。[7] [14] 凝集体の形成は、静電相互作用、リチウムと周囲の溶媒分子または極性添加剤との間の配位、および立体効果によって影響を受ける。[7]
より複雑な構造を構築するための基本的な構成要素は、Li 3三角形と η 3 - 様式で相互作用するカルバニオン中心である。[5] 単純なアルキルリチウム試薬では、これらの三角形が集まって四面体または八面体構造を形成する。例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、およびtert -ブチルリチウムはすべてテトラマー [RLi] 4として存在する。メチルリチウムは固体状態ではキュバン型クラスター中にテトラマーとして存在し、4つのリチウム中心が四面体を形成する。メチルリチウムのテトラマー中の各メタニドは、隣接するテトラマー中のリチウムカチオンとアゴスティック相互作用することができる。 [5] [7]一方、 エチルリチウムとtert -ブチルリチウムはこの相互作用を示さないため、非極性炭化水素溶媒に溶解する。アルキルリチウムの別のクラスは、 n-ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、シクロヘキサニルリチウムなどの六量体構造を採用しています。 [5]
一般的なリチウムアミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドやリチウムジイソプロピルアミドも凝集しやすい。[15]リチウムアミドは、固体状態では非配位性溶媒中でポリマーラダー型構造をとり、エーテル溶媒中では一般に二量体として存在する。強力に供与するリガンドの存在下では、三量体または四量体のリチウム中心が形成される。 [16] 例えば、LDAはTHF中では主に二量体として存在する。[15]リチウムジイソプロピルアミド（LDA）やリチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）などの一般的なリチウムアミドの構造は、CollumらによってNMR分光法を用いて広範に研究されてきた。[17]もう一つの重要な試薬クラスはシリルリチウムで、有機金属錯体やポリシランデンドリマー の合成に広く使用されている。[7] [18] 固体状態では、アルキルリチウム試薬とは対照的に、ほとんどのシルリルリチウムはTHFなどの溶媒分子と配位したモノマー構造を形成する傾向があり、高次凝集体として特徴付けられるシルリルリチウムはごくわずかである。[7]この違いは、シルリルリチウムの製造方法、シリコン上のかさ高いアルキル置換基によって引き起こされる立体障害、およびSi−Li結合の分極度の低さから生じる可能性がある。TMEDAや(-)-スパルテイン などの強力な供与性配位子を添加すると、シルリルリチウムの配位溶媒分子を置換することができる。[7]
ソリューション構造
有機リチウム試薬は、溶液中で固体とは異なる構造をとる可能性がある。[6] [19] NMR分光法は、溶液中の有機リチウム凝集体の研究のための強力なツールとして登場した。アルキルリチウム種の場合、C−Li Jカップリングは、カルボアニオン中心と相互作用するリチウムの数、およびこれらの相互作用が静的か動的かを決定するためによく使用される。[6]個別のNMR信号は、共通のモノマー単位から複数の凝集体の存在を区別することもできます。[20]
有機リチウム化合物は、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル（Et 2 O）、テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）などのルイス塩基と結合する。[5]メチルリチウムは特殊なケースで、その四量体構造はエーテルやHMPAによっても影響を受けない。[7]一方、THFは六量体ブチルリチウムを脱凝集する。四量体が主な種であり、四量体と二量体間の相互変換のΔGは約11 kcal/molである。[21] TMEDAはn-ブチルリチウムのリチウムカチオンにキレート化し、[(TMEDA) LiBu-n)] 2などの溶媒和二量体を形成することもできる。[5] [6]フェニルリチウムは、結晶化したエーテル溶媒和物中では歪んだ四量体として存在し、エーテル溶液中では二量体と四量体の混合物として存在することが示されている。[6]
構造と反応性
有機リチウム試薬の構造は化学的環境に応じて変化するため、反応性や選択性も変化する。[7] [22] 構造と反応性の関係に関する疑問の1つは、凝集度と有機リチウム試薬の反応性の間に相関関係があるかどうかである。当初は、モノマーなどの低凝集体の方がアルキルリチウムでは反応性が高いと提案された。[23] しかし、二量体やその他のオリゴマーが反応種である反応経路も発見されており、[24] LDAなどのリチウムアミドでは、二量体ベースの反応が一般的である。[25] LDA媒介反応の一連の溶液速度論研究は、エノラートの低凝集体が必ずしも高い反応性につながるわけではないことを示唆している。[17]
また、ルイス塩基の中には有機リチウム化合物の反応性を高めるものもある。 [ 26] [27]しかし、これらの添加剤が強力なキレート配位子として機能するかどうか、また観察された反応性の増加がこれらの添加剤によって引き起こされる凝集体の構造変化とどのように関係しているかは、必ずしも明らかではない。 [26] [27] 例えば、TMEDAは有機リチウム試薬が関与する多くの反応の速度と効率を高める。[7]アルキルリチウム試薬に対して、TMEDAはドナー配位子として機能し、凝集度を低下させ、[5]これらの種の求核性を高める。[28] しかし、TMEDAは、特に陰イオン性の酸素中心と窒素中心が存在する場合、リチウムカチオンに対するドナー配位子として常に機能するわけではない。例えば、競合するドナー配位子のない炭化水素溶媒中でも、LDAやLiHMDSとは弱くしか相互作用しない。[29] イミンリチウム化において、THFはLiHMDSに対する強力な供与性配位子として作用するが、弱く配位するTMEDAはLiHMDSから容易に解離し、より反応性の高い種であるLiHMDS二量体の形成につながる。したがって、LiHMDSの場合、TMEDAは凝集状態を低下させることによって反応性を高めることはない。[30]また、単純なアルキルリチウム化合物とは対照的に、TMEDAはTHF溶液中のリチオアセトフェノラートを脱凝集しない。[6] [31] LiHMDSやLDAなどのリチウムアミドにHMPAを添加すると、THF中に二量体/単量体凝集体の混合物が生じることが多い。しかし、二量体/単量体種の比率はHMPAの濃度の増加によって変化しないため、観察された反応性の増加は脱凝集の結果ではない。これらの添加剤が反応性を高めるメカニズムはまだ研究中である。[22]
反応性と応用
有機リチウム試薬の C−Li 結合は高度に分極しています。その結果、炭素は結合の電子密度の大部分を引き付け、カルボアニオンに似ています。したがって、有機リチウム試薬は強塩基性で求核性です。合成における有機リチウム試薬の最も一般的な用途には、求核剤、脱プロトン化のための強塩基、重合の開始剤、および他の有機金属化合物の調製のための出発物質としての使用が含まれます。
求核剤として
カルボリチウム化反応
求核剤として、有機リチウム試薬はカルボリチウム化反応を起こし、炭素-リチウム結合が炭素-炭素二重結合または三重結合を介して付加され、新しい有機リチウム種を形成します。[32]この反応は、有機リチウム化合物の最も広く使用されている反応です。カルボリチウム化はアニオン重合プロセスの鍵であり、n-ブチルリチウムはスチレン、ブタジエン、イソプレンまたはそれらの混合物の重合を開始するための触媒として使用されます。[33] [34]
sec-ブチルリチウムによるスチレンのアニオン重合
この反応性を利用する別の用途は、分子内カルボリチウム化による炭素環式化合物および複素環式化合物の形成である。 [32]アニオン環化の一形態である分子内カルボリチウム化反応は、ラジカル環化に比べていくつかの利点がある。第一に、生成物である環状有機リチウム種は求電子剤と反応する可能性があるが、対応する構造のラジカル中間体を捕捉することはしばしば困難である。第二に、アニオン環化は、特に5-ヘキセニルリチウムの場合、ラジカル環化よりも位置特異的および立体特異的であることが多い。分子内カルボリチウム化により、アルキルリチウム、ビニルリチウムを三重結合およびモノアルキル置換二重結合に付加することができる。5員環が形成される場合、アリールリチウムも付加を受けることができる。分子内カルボリチウム化の制限には、中間体の環状有機リチウム種が開環する傾向があるため、3員環または4員環の形成が難しいことが含まれる。[32]以下は分子内カルボリチウム化反応の例である。リチウム-ハロゲン交換反応で得られたリチウム種は環化して5-エキソ-トリグ環閉環によりビニルリチウムを形成する。ビニルリチウム種はさらに求電子剤と反応して官能基化シクロペンチリデン化合物を生成する。[35]
立体選択的分子内カルボリチオ化反応の例
カルボニル化合物への付加
求核性有機リチウム試薬は求電子性カルボニル二重結合に付加して炭素-炭素結合を形成することができる。これらはアルデヒドやケトンと反応してアルコールを生成する。付加は主に極性付加によって進行し、求核性有機リチウム種がエクアトリアル方向から攻撃して軸アルコールを生成する。[36] LiClO 4などのリチウム塩を添加すると、反応の立体選択性が向上する。[37]
LiClO4はtBuLiの選択性を高める
ケトンが立体的に阻害されている場合、グリニャール試薬を使用すると、カルボニル基の付加ではなく還元が起こることが多い。[36]しかし、アルキルリチウム試薬はケトンを還元する可能性が低く、置換アルコールの合成に使用できる可能性がある。[38]以下は、アダマントンにエチルリチウムを付加して第三級アルコールを生成する例である。[39]
Liはアダマントーンに追加します
有機リチウム試薬は、カルボン酸と反応してケトンを形成する能力においてもグリニャール試薬より優れている。[36]この反応は、有機リチウム試薬の添加量を注意深く制御するか、トリメチルシランクロリドを使用して過剰なリチウム試薬をクエンチすることにより最適化することができる。[40]ケトンを合成するより一般的な方法は、ワインレブアミド（N-メトキシ-N-メチルアミド）に有機リチウム試薬を添加することである。この反応では、有機リチウム試薬を過剰に使用すると、 N-メトキシ酸素とカルボニル酸素の間のリチウムイオンのキレート化によりケトンが得られ、酸性処理により崩壊する四面体中間体が形成される。[41]
Weinrebに追加
有機リチウム試薬も二酸化炭素と反応してカルボン酸を形成する。[42]
エノン基質の場合、求核付加の 2 つの部位 (カルボニル炭素への 1,2 付加または β 炭素への 1,4共役付加) が考えられますが、最も反応性の高い有機リチウム種は 1,2 付加に有利ですが、有機リチウム試薬に共役付加を起こさせる方法はいくつかあります。まず、1,4 付加物は熱力学的に有利な種である可能性が高いため、特にリチウム求核剤が弱く、1,2 付加が可逆的な場合は、平衡化 (2 つの生成物の異性化) によって共役付加を実現できます。次に、ドナー配位子を反応に加えると、1,4 共役付加に有利なヘテロ原子安定化リチウム種が形成されます。一例では、溶媒に低レベルの HMPA を加えると、1,4 付加に有利になります。ドナー配位子がない場合、リチウムカチオンは酸素原子に密接に配位するが、リチウムカチオンがHMPAによって溶媒和されると、カルボニル酸素とリチウムイオン間の配位は弱まる。この方法は、一般にアルキルリチウム試薬およびアリールリチウム試薬の位置選択性に影響を与えるために使用することはできません。[43] [44]
1,4対1,2の追加
有機リチウム試薬は、多くの場合キラル配位子の存在下で、カルボニルおよびその誘導体にエナンチオ選択的求核付加を行うこともできる。この反応性は、医薬品化合物の工業的合成に広く応用されている。一例として、メルクとデュポンによる強力なHIV逆転写酵素阻害剤であるエファビレンツの合成が挙げられる。リチウムアセチリドをプロキラルケトンに添加すると、キラルアルコール生成物が得られる。活性反応中間体の構造は、溶液状態でのNMR分光法研究と固体状態のX線結晶構造解析によって、立方晶系2:2テトラマーであると決定された。[45]
メルクによるエファビレンツの合成
Sいいえ2種類の反応
有機リチウム試薬は求核剤として機能し、アルキルまたはアリルハロゲン化物とS N 2 型反応を行うことができます。 [46] アルキル化ではグリニャール試薬よりも反応性が高いと考えられていますが、ラジカル反応や金属-ハロゲン交換などの競合する副反応のため、その使用はまだ制限されています。アルキル化に使用されるほとんどの有機リチウム試薬は、ヘテロ原子安定化アリールリチウム試薬やアリルリチウム試薬など、より安定化され、塩基性が低く、凝集性が低いです。[6] HMPAは反応速度と生成物の収率を高めることが示されており、アリールリチウム試薬の反応性は、カリウムアルコキシドの添加によって強化されることがよくあります。[36]有機リチウム試薬は、エポキシドとの求核攻撃を行ってアルコールを形成することもできます。
ベンジルリチウムによるSN2反転
ベースとして
有機リチウム試薬は、広範囲の塩基性を提供する。3つの弱い電子供与性アルキル基を有するtert-ブチルリチウムは、市販されている塩基の中で最も強い（pKa = 53）。その結果、−OH、−NH、および−SH上の酸性プロトンは、有機リチウム試薬の存在下で保護されることが多い。一般的に使用されるリチウム塩基には、 n-ブチルリチウムやリチウムジアルキルアミド（LiNR 2）などのアルキルリチウム種がある。リチウムジイソプロピルアミド（LDA）やリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）などのかさ高いR基を持つ試薬は、求核付加に対して立体的に阻害されることが多く、そのため脱プロトン化に対してより選択的である。リチウムジアルキルアミド（LiNR 2 ）は、エノラート形成やアルドール反応に広く使用されている。[47]これらの塩基の反応性と選択性は、溶媒や他の対イオンによっても影響を受ける。
メタレーション
有機リチウム試薬によるメタル化は、リチウム化またはリチウム水素交換としても知られ、有機リチウム試薬（最も一般的にはアルキルリチウム）がプロトンを抽出して新しい有機リチウム種を形成するときに達成されます。
一般的なメタル化試薬はブチルリチウムである。tert-ブチルリチウムとsec-ブチルリチウムは一般にn-ブチルリチウムよりも反応性が高く選択性も優れているが、より高価で取り扱いが難しい。[47]メタル化は多用途の有機リチウム試薬を調製する一般的な方法である。メタル化の位置は主にCH結合の酸性度によって制御される。リチウム化は多くの場合、電子吸引基のα位で起こる。これは、電子吸引基がアニオンの電子密度を安定させるのに優れているためである。芳香族化合物および複素環上の指向性基は、メタル化の位置選択的な部位を提供する。指向性オルトメタル化は、メタル化反応の重要なクラスである。メタル化スルホン、アシル基、およびα-メタル化アミドは、化学合成における重要な中間体である。アリルエーテルをアルキルリチウムまたはLDAでメタル化すると、酸素に対してα位のアニオンが形成され、2,3-ウィッティヒ転位に進むことができる。 TMEDAやHMPAなどのドナー配位子を添加すると、メタル化速度が上昇し、基質の範囲が広がります。[48]キラル有機リチウム試薬は、不斉メタル化によって得ることができます。[49]
指向性オルトメタル化
直接オルトメタル化は、位置特異的置換芳香族化合物の合成において重要なツールです。リチウム化とそれに続く中間リチウム種の求電子剤によるクエンチングに対するこのアプローチは、高い位置選択性のため、求電子芳香族置換よりも優れていることがよくあります。この反応は、芳香族環上の直接メタル化基 (DMG) の α 位で有機リチウム試薬による脱プロトン化によって進行します。DMG は、ルイス塩基性のヘテロ原子を含む官能基であることが多く、ルイス酸性リチウムカチオンに配位することができます。これにより、錯体誘起近接効果が生成され、α 位で脱プロトン化が誘導され、求電子剤とさらに反応できるアリールリチウム種が形成されます。最も効果的な DMG には、アミド、カルバメート、スルホン、スルホンアミドなどがあります。これらは、芳香族環上のアルファプロトンの酸性度を高める強力な電子吸引基です。 2つのDMGが存在する場合、メタル化はより強い配向基に対してオルト位で起こることが多いが、混合生成物も観察される。酸性プロトンを含む多くの複素環もオルトメタル化を受けることができる。しかし、電子不足の複素環の場合、アルキルリチウムは脱プロトン化ではなく、電子不足の複素環への付加を行うことが観察されているため、LDAなどのリチウムアミド塩基が一般的に使用される。フェロセンなどの特定の遷移金属-アレーン錯体では、遷移金属がアレーンから電子密度を引き付け、芳香族プロトンをより酸性にし、オルトメタル化の準備を整える。[50]
スーパーベース
アルキルリチウムにカリウムアルコキシドを加えると、有機リチウム種の塩基性が大幅に増加します。[51]最も一般的な「スーパー塩基」は、ブチルリチウムにKOtBuを加えることで形成され、しばしば「LiCKOR」試薬と略されます。これらの「スーパー塩基」は反応性が高く、多くの場合立体選択的な試薬です。以下の例では、LiCKOR塩基はメタル化とそれに続くリチウム-半金属交換によって立体特異的なクロチルボロネート種を生成します。[52]
スーパーベース
非対称メタル化
エナンチオ濃縮有機リチウム種は、プロキラル基質の不斉メタル化によって得られる。不斉誘導には、(-)-スパルテインなどのキラル配位子の存在が必要である。 [49] キラルリチウム種のエナンチオマー比は、脱プロトン化速度の差によって影響を受けることが多い。以下の例では、(-)-スパルテインの存在下でN -Boc- N-ベンジルアミンをn-ブチルリチウムで処理すると、高いエナンチオマー過剰率で生成物の1つのエナンチオマーが得られる。トリメチルスズクロライドによるトランスメタル化により、反対のエナンチオマーが得られる。[53]
nBuLiと(-)-スパルテインを用いた不斉合成
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エノラート形成
リチウムエノラートは、有機リチウム種によるカルボニル基の C−H 結合 α の脱プロトン化によって生成されます。リチウムエノラートは、アルドール縮合やアルキル化などの炭素-炭素結合形成反応における求核剤として広く使用されています。また、シリルエノールエーテルの形成における重要な中間体でもあります。
リチウムエノラートによるアルドール反応のサンプル
リチウムエノラートの形成は、酸塩基反応として一般化することができ、カルボニル基のα位の比較的酸性のプロトン（DMSO中ではpK =20-28）が有機リチウム塩基と反応する。一般的には、強い非求核性塩基、特にLDA、LiHMDS、LiTMPなどのリチウムアミドが使用される。THFとDMSOはリチウムエノラート反応でよく使用される溶媒である。[54]
エノラート形成の立体化学とメカニズムは化学界で大きな関心を集めている。立体効果、溶媒、極性添加剤、有機リチウム塩基の種類など、多くの要因がエノラートの立体化学の結果に影響を与える。リチウムエノラートの立体化学の選択性を説明および予測するために使用される多くのモデルの中には、アイルランドモデルがある。[55]
この仮定では、モノマーLDAはカルボニル基質と反応し、環状Zimmerman-Traxler型遷移状態を形成する。 (Z)-エノラート遷移状態では不利なシン-ペンタン相互作用のため、(E)-エノラートが優先される。 [54]
リチウムエノラートの立体選択性に関するアイルランドモデル。この例では、(E) エノラートが優先されます。
HMPAやDMPUなどの極性添加剤を添加すると、（Z）エノラートの形成が促進される。アイルランドモデルでは、これらのドナー配位子がリチウムカチオンに配位し、その結果、カルボニル酸素とリチウムの相互作用が減少し、遷移状態が6員椅子ほど強く結合しなくなると主張している。（Z）エノラートの割合は、よりかさばる側鎖を持つリチウム塩基（LiHMDSなど）を使用した場合にも増加する。[54]しかし、これらの添加剤が立体選択性を逆転させるメカニズムについては、まだ議論が続いている。
アイルランドモデルはリチウム種を遷移状態のモノマーとして描写しているため、いくつかの課題がありました。実際には、リチウムエノラートの溶液中にはさまざまなリチウム凝集体が観察されることが多く、特定の基質、溶媒、反応条件によっては、どの凝集体が溶液中の実際の反応性種であるかを判断することが困難な場合があります。[54]
リチウム-ハロゲン交換
リチウム-ハロゲン交換では、有機ハロゲン化物と有機リチウム種の間でヘテロ原子の交換が行われます。
リチウム-ハロゲン交換反応は新しい有機リチウム試薬の調製に非常に有用である。リチウム-ハロゲン交換反応の応用はパーハム環化反応によって例証される。[56]
MitoSpinにおけるParham環化
トランスメタル化
有機リチウム試薬は、トランスメタル化によって他の有機金属化合物を調製するためによく使用されます。有機銅、有機スズ、有機ケイ素、有機ホウ素、有機リン、有機セリウム、有機硫黄化合物は、有機リチウム試薬を適切な求電子剤と反応させることによって頻繁に調製されます。
一般的なトランスメタル化反応には、低温で高速に進行するLi/Sn、Li/Hg、Li/Te交換反応などがある。[47] Li/Sn交換反応の利点は、トリアルキルスタンナン前駆体が副反応をほとんど起こさないことである。これは、結果として生じるn-Bu 3 Sn副産物がアルキルリチウム試薬に対して反応しないからである。[47]次の例では、末端アルキンのヒドロスタンニル化反応によって得られるビニルスタンナンが、n-BuLiとのトランスメタル化反応によってビニルリチウムを形成する。[57]
リチウム・スズ交換
有機リチウムは亜鉛塩との金属交換反応によって有機亜鉛化合物を製造するためにも使用される。[58]
アルキルリチウムからの有機亜鉛試薬
リチウム二有機銅酸塩はアルキルリチウム種と銅(I)ハロゲン化物を反応させることで生成する。得られた有機銅酸塩は一般に、有機リチウム試薬やグリニャール試薬よりもアルデヒドやケトンに対する反応性が低い。[59]
1,4銅酸塩添加
準備
最も単純なアルキルリチウム試薬と一般的なリチウムアミドは、さまざまな溶媒と濃度で市販されています。有機リチウム試薬は実験室で調製することもできます。以下は、有機リチウム試薬を調製するための一般的な方法です。
リチウム金属との反応
金属リチウムによるアルキルハロゲン化物の還元により、単純なアルキルおよびアリール有機リチウム試薬が得られる。[36]
この方法を用いた有機リチウム試薬の工業的製造は、アルキル塩化物を0.5 ～ 2%のナトリウムを含む金属リチウムで処理することによって達成される。この変換は、非常に発熱的である。ナトリウムはラジカル経路を開始し、速度を増加させる。[60]還元はラジカル経路を介して進行する。以下は、リチウム金属による還元を用いた官能化リチウム試薬の製造例である。[61]時には、微粉末の形のリチウム金属が、ナフタレンや4,4'-ジ-t-ブチルビフェニル（DTBB）などの特定の触媒との反応に使用される。リチウム金属で還元されてアルキルリチウム試薬を生成できる別の基質は硫化物である。硫化物の還元は、α-リチオエーテル、硫化物、シランなどの官能化有機リチウム試薬の形成に有用である。[62]
リチウム金属による還元
メタレーション
有機リチウム試薬を調製する 2 番目の方法は、メタル化 (リチウム水素交換) です。水素原子の相対的な酸性度によって、リチウム化の位置が制御されます。
これは、 sp炭素に結合した末端水素が非常に酸性で脱プロトン化されやすいため、アルキニルリチウム試薬を調製する最も一般的な方法です。 [36]芳香族化合物の場合、リチウム化の位置は置換基の指向効果によっても決まります。[63]最も効果的な指向置換基には、アルコキシ、アミド、スルホキシド、スルホニルなどがあります。メタル化は、これらの置換基に対してオルト位で起こることがよくあります。ヘテロ芳香族化合物では、メタル化は通常、ヘテロ原子に対してオルト位で起こります。[36] [63]
リチウム-ハロゲン交換
リチウム-ハロゲン交換を参照（反応性と応用）
有機リチウム試薬を調製する 3 番目の方法は、リチウムハロゲン交換によるものです。
tert-ブチルリチウムまたはn-ブチルリチウムは、リチウムハロゲン交換反応によって新しい有機リチウム種を生成するための最も一般的に使用される試薬です。リチウム-ハロゲン交換反応は、sp2炭素を持つアリールおよびアルケニルヨウ化物および臭化物を対応する有機リチウム化合物に変換するのに主に使用されます。反応は非常に速く、多くの場合、-60〜-120℃で進行します。[48]
トランスメタル化
有機リチウム試薬を調製する 4 番目の方法は、トランスメタル化です。この方法は、ビニルリチウムの調製に使用できます。
シャピロ反応
シャピロ反応では、2当量の強アルキルリチウム塩基がp-トシルヒドラゾン化合物と反応してビニルリチウムが生成され、またはクエンチするとオレフィン生成物が生成されます。
取り扱い
有機リチウム化合物は反応性の高い物質であり、特殊な取り扱い技術が必要である。腐食性、可燃性、そして時には自然発火性（空気や湿気にさらされると自然発火する）であることが多い。[64]アルキルリチウム試薬は熱分解して対応するアルキル種と水素化リチウムを形成することもある。[65]有機リチウム試薬は通常10℃以下で保管される。反応は空気のない技術 を使用して行われる。[64]アルキルリチウム試薬の濃度は滴定によって決定されることが多い。[66] [67] [68]
有機リチウム試薬はエーテルとゆっくりと反応することが多いが、エーテルは溶媒としてよく使用される。[69]
参照
さらに読む
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