マイケル付加反応

有機化学において、マイケル反応またはマイケル1,4付加は、マイケル供与体（エノラートまたはその他の求核剤）とマイケル受容体（通常はα,β-不飽和カルボニル）との間の反応であり、受容体のβ炭素で炭素-炭素結合を形成してマイケル付加物を生成する。^{[1] [2]これは}共役付加のより大きなクラスに属し、炭素-炭素結合の穏やかな形成に広く使用されている。^[3]

マイケル付加反応は、ジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的なC-C結合形成のための重要な原子経済的な方法であり、多くの不斉変種が存在する^{[4] [5] [6]}

この一般的なマイケル付加反応スキームでは、求核剤（マイケル供与体）上の R および R' のいずれかまたは両方が、アシル基、シアノ基、ニトロ基、またはスルホン基などの電子吸引置換 基を表し、これにより、隣接するメチレン水素が酸性になり、塩基B:と反応するとカルボアニオンが形成されます。アルケン（マイケル受容体）の場合、R" 置換基は通常カルボニル基であり、化合物はα,β-不飽和カルボニル化合物（エノンまたはエナール）になりますが、R" は任意の電子吸引基になることができます。

アーサー・マイケル^{[7] [8]}によって最初に定義されたように、この反応は、ケトンまたはアルデヒドのエノラートをα,β-不飽和カルボニル化合物のβ炭素に付加するものである。マイケル反応の現在の定義は、エノラート以外の求核剤も含むように拡大されている。^[9]求核剤の例には、β-ケトエステル、マロネート、β-シアノエステルなどの二重安定化炭素求核剤が含まれる。結果として得られる生成物には、非常に有用な1,5-二酸素化パターンが含まれる。水、アルコール、アミン、エナミンなどの非炭素求核剤も、α,β-不飽和カルボニルと1,4-付加反応を起こすことができる。^[10]

マイケル付加反応の定義を、α,β-不飽和カルボニル化合物の1,4-付加反応全般を指すように拡大する研究者もいる。しかし、そのような用法は用語の乱用であると主張し、マイケル付加反応を炭素求核剤の付加による炭素-炭素結合の形成に限定する研究者もいる。オキサマイケル反応およびアザマイケル反応^[2]という用語は、それぞれ酸素および窒素求核剤の1,4-付加反応を指すのに使用されている。マイケル反応は1,6-付加反応とも関連付けられている。^[11]

反応機構では、求核剤として1が存在する： ^[3]

塩基による1の脱プロトン化により、電子吸引基によって安定化されたカルバニオン 2が生じる。構造 2a から 2c は、この種について描くことができる3 つの共鳴構造であり、そのうち 2 つはエノラートイオンを有する。この求核剤は求電子アルケン3と反応して共役付加反応で4 を形成する。最後に、エノラート4 はプロトン化された塩基 (または溶媒) からプロトンを抽出して5 を生成する。

この反応は静電的ではなく軌道的要因によって支配される。安定化エノラートのHOMOは中心炭素原子に大きな係数を持ち、多くのα、β不飽和カルボニル化合物のLUMOはβ炭素に大きな係数を持つ。したがって、両方の反応物はソフトであると考えられる。これらの分極フロンティア軌道は同様のエネルギーを持ち、効率的に反応して新しい炭素-炭素結合を形成する。^[12]

アルドール付加と同様に、マイケル反応は、向山–マイケル付加におけるエノール、シリルエノールエーテル、またはより一般的にはエノラート求核剤を介して進行する。後者の場合、安定化されたカルボニル化合物は、強塩基（ハードエノール化）またはルイス酸と弱塩基（ソフトエノール化）で脱プロトン化される。結果として生じるエノラートは、活性化オレフィンを1,4-位置選択的に攻撃し、炭素-炭素結合を形成する。これにより、エノラートは求電子剤にも移動する。求電子剤は求核剤よりも酸性度がはるかに低いため、生成物がエノール化可能であれば、通常はプロトン移動が速く、エノラートは求核剤に戻る。しかし、適切な求電子剤がペンダントであれば、新しい求核性の位置を利用できるかもしれない。求核剤と生成物の相対的な酸性度によっては、反応は塩基中で触媒的になることがある。ほとんどの場合、低温では 反応は不可逆的です。

1887年にタフツ大学のアーサー・マイケルが行った研究は、コンラッドとクッツァイトが1884年に発表した、エチル2,3-ジブロモプロピオネートとジエチルソジオマロネートの反応によるシクロプロパン誘導体の形成に関する論文^[13]（現在では2つの連続した置換反応を含むと認識されている）に触発されたものである。

マイケルはプロピオン酸を2-ブロモアクリル酸エチルエステルに置き換えることで同じ生成物を得ることができ、この反応はアクリル酸の二重結合への付加反応を仮定することによってのみ機能することを認識した。その後、彼はこの仮定をジエチルマロネートと桂皮酸エチルエステルを反応させて最初のマイケル付加物を形成することで確認した。 ^[14]

同年、ライナー・ルートヴィヒ・クライゼンがこの発明の優先権を主張した。^{[15]クライゼンとT.コムネノスは、1883年より前に}マロン酸とアルデヒドの縮合反応を調査しているときに、副生成物として二重結合への付加生成物を観察していた。^[16]しかし、伝記作家の所山隆によると、この主張には根拠がないという。^[14]

研究者らは、マイケル付加反応の範囲を、不斉バージョンの反応を介してキラリティーの要素を含むように拡張した。最も一般的な方法は、キナアルカロイドから誘導される第四級 アンモニウム塩などのキラル相間移動触媒、または通常はプロリンから誘導されるキラルな第二級アミンとエナミンまたはイミニウムによって活性化される有機触媒である。^[17]

下記に示すシクロヘキサノンとβ-ニトロスチレンの反応では、塩基プロリンが誘導体化され、 p-トルエンスルホン酸などのプロトン酸と連携して作用する：^[18]

シン付加は99% eeで優先されます。この選択性の原因であると考えられる遷移状態では、エナミン(プロリン窒素とシクロケトンの間で形成) とβ-ニトロスチレンは、プロリン側鎖のプロトン化アミンに 水素結合したニトロ基と共面にあります。

よく知られているマイケル反応は、1944年にリンクによって初めて報告された4-ヒドロキシクマリンとベンジリデンアセトンからのワルファリンの合成である。 ^[19]

この反応にはキラル触媒を用いた不斉バージョンがいくつか存在する。^{[20] [21] [22] [23] [24] [25]}

マイケル反応の古典的な例としては、マロン酸ジエチル（マイケル供与体）とフマル酸ジエチル（マイケル受容体）の反応、^[26]マロン酸ジエチルとメシチルオキシド（ジメドンの形成）の反応、^[27]マロン酸ジエチルとクロトン酸メチルの反応、^[28] 2-ニトロプロパンとアクリル酸メチルの反応、^{[29]フェニルシアノ酢酸エチルと}アクリロニトリルの反応^[30]およびニトロプロパンとメチルビニルケトンの反応^[31]がある。

マイケル付加反応とアルドール付加反応の古典的な連続反応はロビンソン付加反応である。

向山・マイケル付加反応では、求核剤はシリルエノールエーテルであり、触媒は通常四塩化チタンである：^{[32] [33]}

1,6-マイケル反応は、α,β- 、β-ジ不飽和マイケル受容体の𝛿炭素への求核攻撃によって進行する。 ^{[34] [35]} 1,6-付加機構は 1,4-付加と類似しているが、唯一の例外は、求核攻撃がマイケル受容体の𝛿炭素で起こることである。 ^[35]しかし、研究によると、有機触媒は1,4-付加を好むことが多いことが示されている。^[34] 1,6-付加が好まれた多くの合成では、基質に特定の構造的特徴が含まれていた。 [35]研究によると、触媒は1,6-付加反応の位置選択性とエナンチオ選択性にも影響を与える可能性がある。[ ^{35 ]}${\displaystyle \gamma}$

例えば、下の画像は、逆ジョシホス( R,S )-(–)-3配位子を持つ銅触媒を使用したエチルマグネシウムブロミドのエチルソルビン酸1への付加を示しています。 ^[35]この反応では、1,6-付加生成物2が0%の収率で、1,6-付加生成物3が約99%の収率で、1,4-付加生成物4が2%未満の収率で生成しました。この特定の触媒と一連の反応条件により、エチルソルビン酸1から生成物3への1,6-マイケル付加が、ほぼ位置選択的かつエナンチオ選択的に起こりました。

マイケル反応は、多くの共有結合阻害薬のメカニズムのステップとして使用されています。イブルチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブなどの抗がん剤は、マイケル受容体としてアクリルアミド官能基を持っています。薬剤のマイケル供与体は、酵素の活性部位のマイケル受容体と反応します。標的酵素はマイケル反応後に阻害されるため、これは実行可能な癌治療です。^[36]

すべての重合反応には、開始、伝播、停止という3つの基本的なステップがあります。開始ステップは、モノマーへの求核剤のマイケル付加です。結果として生じた種は、後者が受容体として働く別のモノマーとのマイケル付加を受けます。これにより、次の付加のためのドナーとして機能する別の求核種が形成され、鎖が延長されます。このプロセスは、連鎖停止によって反応が停止するまで繰り返されます。^{[37]最初のマイケル供与体は、}アミン、チオール、アルコキシドなどの中性供与体、または金属に結合したアルキル配位子です。 ^[38]

線形段階成長重合は、重合におけるマイケル反応の最も初期の応用例の 1 つです。多種多様なマイケル供与体と受容体が、多様なポリマーの合成に使用されてきました。このようなポリマーの例には、ポリ (アミドアミン)、ポリ (アミノエステル) 、ポリ (イミドスルフィド)、ポリ (エステルスルフィド)、ポリ (アスパルトアミド)、ポリ (イミドエーテル)、ポリ (アミノキノン)、ポリ (エノンスルフィド)、ポリ (エナミンケトン) などがあります。

例えば、線形段階成長重合は、様々な金属表面の防錆コーティングとして機能する酸化還元活性ポリ（アミノキノン）を生成する。 ^[39]別の例としては、薬物送達、高性能複合材料、およびコーティングに使用されるネットワークポリマーが挙げられる。これらのネットワークポリマーは、二重鎖成長、光誘起ラジカルおよび段階成長マイケル付加システムを使用して合成される。