ピリジン

3つの異性体ピコリンはそれぞれ1つのメチル基を含んでいます。これらは無色の液体で、有毒で可燃性があり、強い、時には不快な臭いがあります。水、エタノール、ジエチルエーテルと混和します。^{[ 8 ]}ルチジンは2つのメチル基を含むピリジン誘導体で、6つの異性体があります。これらも液体で、ピコリンと同様の性質を示します。^{[ 9 ]}コリジンはピリジンのトリメチル誘導体で、最も重要なのは2,4,6-コリジンで、これも他のメチルピリジン化合物と同様の性質を示します。^{[ 10 ]}

室温で液体であり、水よりも密度が高いピリジンのモノハロゲン化誘導体がいくつか知られています。例えば、フルオロピリジンとクロロピリジンなどです。^{[ 11 ]} 3つの異性体クロロピリジンの密度は約1.2 g/cm³です。^{[ 12 ]} 3つの異性体はすべて無色で、引火点が高く、ほとんど燃えません。2-異性体が最も高い毒性を示します。^{[ 13 ]} 3つの異性体ブロモピリジンの密度は約1.6 g/cm³です。^{[ 14 ]}これらの液体は目立つ色をしています。2-ブロモピリジンは赤色ですが、他の異性体は茶色です。3-ブロモピリジンは引火点が52℃で依然として可燃性に分類されます が、他の2つの異性体は可燃性ではありません。2-ブロモピリジンが最も高い毒性を示します。^{[ 15 ]}ヨードピリジンの密度は1.9 g/cm³を超える。^{[ 16 ]}

ピリジンは構造的にベンゼンと密接に関連しており、形式的には、CH基を窒素原子で置換することで両化合物を相互変換できます。したがって、ピリジンはベンゼン誘導体と同様に6つの非局在化電子を持ち、ヒュッケル則を満たし、芳香族性を示します。^{[ 17 ]}ピリジンのπ電子は強く非局在化しています。全体として、ピリジンはベンゼンよりも芳香族性が低いですが、ホスファベンゾールなどの他の類似体と比較すると、その差はそれほど顕著ではありません。^{[ 18 ]}ピリジン環の比較的強い芳香族性のため、誘導体化合物の置換パターンはベンゼンと同様に、芳香族性にわずかな影響しか与えません。^{[ 19 ]}

ピリジンは有機塩基である。多くのピリジン誘導体のプロトン化形態のpKa値は9.5～15.5の範囲にある。比較的強い塩基としては、2,3-ジアミノピリジン（プロトン化形態のpKa値：15.26）と2,4,6-コリジン（15.0）が挙げられる。比較的弱い塩基としては、3-クロロピリジン（9.56）と2-メトキシピリジン（9.94）が挙げられる_。塩基であるピリジン自体のpKa値12.53はこの範囲の中央に位置する。プロトン化された2-メチルピリジン（13.28）と2,2'-ビピリジン（12.27）のpKa値は類似している。[ ₂₀ ]^{ピリジンは、}構造的に類似しているが飽和したピペリジンよりも塩基性が著しく低い。^{[ 7 ]}

ビタミンB6の化合物はピリジン環を含んでいます。実際の活性化合物はピリドキサールリン酸です。しかし、ピリドキサールだけでなく、ピリドキシン、ピリドキサミン、およびそれらのリン酸塩も容易にピリドキサールリン酸に変換できます。したがって、6つの化合物すべてがビタミンB6グループに分類されます_。 [ ^{23 ] [ 24 ]ヒト}では、ピリドキサールリン酸は、約140の既知の酵素反応を含む非常に多くの生物学的プロセスの補因子として機能します。すべての細胞酵素の約4%が補因子としてピリドキサールリン酸を必要とします。ビタミン_B6は食事から摂取する必要があり、動物性食品と植物性食品の両方にかなりの量が含まれています。動物性供給源には、魚、肝臓、その他の内臓が含まれます。植物性供給源には、ジャガイモ、ナッツ、アボカド、バナナが含まれます。植物性食品では、ビタミンB6の_前駆体であるピリドキシン-5'-グルコシドが優勢です。^{[ 23 ]}これらの反応におけるピリドキサールリン酸の主な機能は、アミノ化合物の負電荷の安定化である。このような反応には、トランスアミノ化、脱炭酸、およびさまざまな置換反応と脱離反応が含まれる。^{[ 24 ]}

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）も同様に補因子であり、生物系における多くの酸化還元反応に不可欠です。これには、解糖系におけるグルコースからピルビン酸への分解が含まれます。NADはクエン酸回路にも必要です。さらに、概日リズムなど、転写因子の調節因子としても機能します。^{[ 25 ]}

ピリジン単位を含むアルカロイド（ピリジンアルカロイド）は、昆虫、両生類、海洋動物に頻繁に存在し、植物にも広く存在します。^{[ 26 ] [ 27 ]}バージニアタバコ（Nicotiana tabacum ）には多くの代表的なものが含まれています。これらには、主要なアルカロイドであるニコチンのほか、ノルニコチン、アナバシン、アナタビンが含まれます。^{[ 28 ]}このグループの他の化合物は、コードワームに見られます。アナバセインは、 Paranemertes属に存在します。Amphiporus angulatusには、2,3'-ビピリジンと、4つのピリジン単位からなる主要成分であるネメルテリンが存在します。^{[ 29 ]}ピリジンアルカロイドは、アカヒアリ（Solenopsis invicta ）を含むヒアリ属（Solenopsis ）にも存在します。これらには、例えば、2-メチル-6-ウンデシルピリジンや2-メチル-6-トリデシルピリジン、および不飽和側鎖を持つ関連化合物が含まれる。^{[ 30 ]}ミツスジツノゼミ（Epipedobates tricolor ）の皮膚の毒には、ピリジンアルカロイドのエピバチジンが含まれている。^{[ 31 ]}

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  タバコ植物
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  アンフィポラス・アングルラトゥス
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  幻の毒ガエル
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  ニコチン
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  ネメルテリン
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  エピバチジン

チチバビンピリジン合成では、1分子のアンモニアが3分子のアルデヒドと縮合する。使用するアルデヒドの構造に応じて、異なる置換ピリジンが得られる。^{[ 32 ]}アンモニアの代わりに、酢酸アンモニウムなどの合成等価物がしばしば使用される。^{[ 3 ]}反応は高温で行われ、密閉アンプル内の水溶液中、または気体状の反応物を固体触媒（例えば酸化アルミニウム）に通すことによって行われる。^{[ 32 ]}

この反応では、さまざまなピリジン類、キノリン類、イソキノリン類、および窒素を含まない化合物を含む混合物がしばしば生成する。しかし、反応条件と触媒を適切に選択することで、結果をある程度制御することができる。^{[ 32 ]}例えば、アセトアルデヒド3分子とアンモニア1分子からは、主にピコリン類が生成する。^{[ 32 ]}アンモニアまたはその等価物を過剰に使用することで、結果を改善することができる。^{[ 3 ]}

ハンツシュジヒドロピリジン合成では、 1,3-ジカルボニル化合物（例えばアセト酢酸エチル）2分子とアルデヒド1分子、アンモニア1分子を用いる。これらの成分が縮合して対称的な1,4-ジヒドロピリジン誘導体を形成し、これが酸化によって芳香族化されてピリジンが得られる。この最終酸化段階には幅広い酸化剤が適しており、場合によっては中間体を空気にさらすだけで十分である。あるいは、酸素を吸着した活性炭や、パラジウムなどの触媒、またはラッカーゼ酵素を用いて空気酸化を促進することもできる。^{[ 3 ]}

ハンツシュ反応に基づくピリジン合成のワンポット反応は、アセト酢酸エステルとアルデヒドから始まる。反応はマイクロ波照射下、酸性触媒としてベントナイトの存在下で行われる。硝酸アンモニウムは、アンモニア等価物として、またジヒドロピリジン中間体の酸化のための酸化剤としても機能する。^{[ 33 ]}この方法は、ピリジンのコンビナトリアル化学の基礎として分子ライブラリーを生成するために使用されてきた。^{[ 34 ]}

クローンケピリジン合成では、N-ピリジン置換メチルケトンが反応物として使用されます。この化合物はケト-エノール平衡に入り、マイケル付加反応によってエノンと反応します。1,5-ジカルボニル化合物が生成され、そのカルボニル基の1つがアンモニア（または合成等価物）に置換されてイミンが生成されます。この中間体はその後環化してピリジンを生成します。^{[ 35} ] この反応は、2,4,6-トリアリールピリジンの調製のためにこの反応を開発し、1961年に発表したフリッツ・クローンケにちなんで名付けられました^{。[ 3 ]}

ピリジンはマンニッヒ反応によっても合成できる。生成物はβ-アミノケトン（マンニッヒ塩基）である。このような塩基の塩酸塩をアルデヒドと酢酸アンモニウムと反応させると、対応する置換基を持つピリジンが得られる。^{[ 3 ]}

ボールマン・ラーツ合成では、まずエナミンをアルキノンに付加します。次に、ケトンとアミノ基の間の分子内縮合反応と脱水反応によってピリジンが生成されます。適切な条件下では、エナミノエステルをその場で生成することができます。この目的のために、アルキノンを酢酸アンモニウム、ケトエステル、および酢酸や臭化亜鉛などの酸触媒と反応させることができます。^{[ 3 ]}

親化合物であるピリジンは重要な溶媒であり、塩基としても、またピペリジン（水素化による）、2,2'-ビピリジン（二量化による）、殺虫剤クロルピリホスなどの他の化合物の調製のための試薬としても使用されます。また、ピリジニウムクロロクロメート、コリンズ試薬（酸化クロム(VI)とピリジンの錯体）、ピリジニウムトリブロミド、三酸化硫黄ピリジンなど、有機合成で使用される多くの試薬の前駆体でもあります。^{[ 7 ]}市場分析によると、2022年のピリジンの世界生産量は約780万トンでした。そのため、主に他の化学物質、特に医薬品や農薬の合成に使用されました。^{[ 42 ]}

ピコリンは溶媒として、また他の化合物の合成の中間体として使用されます。例えば、2-ビニルピリジンは2-ピコリンから、ニコチン酸は3-ピコリンから生成されます。^{[ 8 ]}ルチジンと2,4,6-コリジンも、医薬品合成において溶媒、塩基、中間体として時折使用されます。^{[ 9 ] [ 10 ]}

一般的に窒素複素環、特にピリジンは、医薬品において広く用いられている構造モチーフである。2021年に発表された研究では、米国食品医薬品局によって承認されたすべての医薬品の構造が、窒素複素環に関して分析された。これらの化合物のうち62個がピリジン単位を含んでおり、ピリジンはピペリジンに次いで2番目に多い窒素複素環となっている。ほとんどのピリジン環はモノ置換またはジ置換であり、2位の置換基が最も頻繁に見られる。ピリジンを含む医薬品には、クロルフェニラミンやブロムフェニラミンなど、構造的に非常に類似した抗ヒスタミン薬が多数含まれている。^{[ 43 ]}

パントプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤は、重要な構造要素としてピリジン環を含んでいます。これらの活性物質はプロドラッグであり、ピリジン環に加えてスルホキシドとベンズイミダゾール単位を含んでいます。実際の活性種は環状スルフェンアミドです。この種を生成するには、ベンズイミダゾール部分がプロトン化によって活性化される必要があり、一方、ピリジンは求核剤として作用できるように脱プロトン化される必要があります。したがって、窒素原子のPK値を調節したり、ピリジン窒素の求核性を高めたりする置換基は非常に重要です。パントプラゾールに加えて、このクラスの薬剤には、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールが含まれます。^{[ 44 ]}

EUでは、多数のピリジン化合物が香料として承認されている。これらには、3つの異性体であるピコリン類と、いくつかのルチジン類が含まれる。代表的な化合物を以下の表に示す。

ビニル置換ピリジン、特に2-ビニルピリジン、4-ビニルピリジン、および2-メチル-5-ビニルピリジンは、さまざまなポリマーの製造におけるモノマーとして使用されます。^{[ 32 ]}