キノリン酸

キノリン酸

名前
推奨されるIUPAC名 ピリジン-2,3-ジカルボン酸
その他の名前 2,3-ピリジンジカルボン酸
識別子
CAS番号	89-00-9 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:16675 いいえ
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 いいえ
ケムスパイダー	1037 いいえ
ECHA 情報カード	100.001.704
EC番号	201-874-8
ケッグ	C03722 いいえ
メッシュ	D017378
パブケム CID	1066
ユニ	翻訳元 はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID8041327
InChI InChI=1S/C7H5NO4/c9-6(10)4-2-1-3-8-5(4)7(11)12/h1-3H,(H,9,10)(H,11,12) いいえ キー: GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N いいえ InChI=1/C7H5NO4/c9-6(10)4-2-1-3-8-5(4)7(11)12/h1-3H,(H,9,10)(H,11,12) キー: GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYAW
笑顔 C1=CC(=C(N=C1)C(=O)O)C(=O)O
プロパティ
化学式	Ｃ7Ｈ5ＮＯ4​​​​​
モル質量	167.12 グラム/モル
融点	185～190℃（365～374℉、458～463K）（分解）
危険
安全データシート（SDS）	外部MSDS
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

キノリン酸（略称QUINまたはQA）は、ピリジン-2,3-ジカルボン酸とも呼ばれ、ピリジン骨格を持つジカルボン酸です。無色の固体です。ナイアシンの生合成前駆体です。^[1]

キノリン酸は、アミノ酸トリプトファンを代謝するキヌレニン経路の下流産物であり、NMDA受容体作動薬として作用する。 [ 2 ^]

キノリン酸には強力な神経毒性作用があります。研究では、キノリン酸が多くの精神疾患、脳の神経変性プロセス、およびその他の疾患に関与している可能性があることが実証されています。脳内では、キノリン酸は活性化されたミクログリアとマクロファージによってのみ生成されます。^[3]

1949年、L.ヘンダーソンはキノリン酸について記述した最初の研究者の一人であった。ラピンはこの研究に続き、キノリン酸をマウスの脳室に注入するとけいれんを誘発できることを実証した。しかし、1981年になってようやくストーンとパーキンスがキノリン酸がN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を活性化することを明らかにした。その後、シュワルツはキノリン酸レベルの上昇が軸索神経変性につながることを実証した。^[4]

このキノリン酸の最も初期の合成報告の一つはズデンコ・ハンス・スクラウプによるもので、彼はメチル置換キノリンが過マンガン酸カリウムによってキノリン酸に酸化できることを発見した。 ^[5]

この化合物は市販されており、一般的にはキノリンの酸化によって得られる。オゾン、^[6]、過酸化水素、^[7]、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤が使用されている。電気分解によっても変換を行うことができる。^{[8] [9]}

キノリン酸はさらに脱炭酸されてニコチン酸（ナイアシン）になることがあります。

アスパラギン酸をアスパラギン酸酸化酵素で酸化すると、キノリン酸に含まれる2つのカルボン酸基を含むイミノコハク酸が得られる。キノリン酸合成酵素の仲介により、イミノコハク酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸が縮合すると、キノリン酸が得られる。^[1]

キノリン酸は、哺乳類におけるトリプトファンの分解を担うキヌレニン経路の副産物である。この経路は補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ NAD ⁺）の生成に重要であり、キノリン酸、キヌレニン（KYN）、キヌレン酸（KYNA）、3-ヒドロキシキヌレニン（3-HK）、3-ヒドロキシアントラニル酸（3-HANA）など、いくつかの神経活性中間体を生成する。^{[10] [11]}キノリン酸の神経活性および興奮性特性は、脳内のNMDA受容体作動薬によるものである。 ^{[11]また、}神経毒、グリオトキシン、炎症促進メディエーター、酸化促進分子としても作用する。 ^[10]

キノリン酸はBBBを通過できないが、キヌレニン^[12] 、トリプトファン、3-ヒドロキシキヌレニンは通過し、脳内でキノリン酸生成の前駆体として作用する。ミクログリアで生成されたキノリン酸はその後放出され、NMDA受容体を刺激し、興奮性神経毒性を引き起こす。^[11]アストロサイトはキノリン酸を直接生成しないが、KYNAを生成する。アストロサイトから放出されたKYNAはミグログリアに取り込まれ、キノリン酸生成を増加させることができる。^{[10] [11]}

ミクログリアとマクロファージは、体内に存在するキノリン酸の大部分を産生します。この産生は免疫反応中に増加します。これは、炎症性サイトカイン（主にIFN -γ、IFN-β、IFN-α）によるインドールアミンジオキシゲナーゼ（具体的にはIDO-1とIDO-2）の活性化とトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）刺激の結果であると考えられています。^[10]

IDO-1、IDO-2、TDOはミクログリアとマクロファージに存在します。炎症状態やT細胞活性化状態では、サイトカインやケモカインの産生によって白血球が脳内に留まり、BBBの破壊につながるため、脳に入るキノリン酸が増加します。さらに、キノリン酸はアストロサイトや脳内皮細胞内の細胞骨格の不安定化に関与し、BBBの分解に寄与し、脳内のキノリン酸濃度の上昇につながることが示されています。^[13]

キノリン酸は中枢神経系の興奮毒である。脳内の炎症に反応して病的なレベルに達し、常在ミクログリアとマクロファージを活性化する。キノリン酸のレベルが高いと、神経機能の阻害やアポトーシスによる死に至ることもある。^[10]キノリン酸は、主にNMDA受容体作動薬としての機能として、一連の有害作用を引き起こすが、脂質過酸化や細胞骨格の不安定化によっても毒性効果を発揮する。^[10]キノリン酸のグリオ毒性効果は、炎症反応をさらに増幅させる。キノリン酸は、これらの領域に存在する特定のNMDA受容体がキノリン酸に対して選択的であるため、主に海馬、線条体、大脳新皮質に位置するニューロンに影響を与える。^[10]

炎症が起こると、キヌレニン経路を通じてキノリン酸が過剰に生成されます。これによりNMDA受容体が過剰に興奮し、ニューロンにCa2 ⁺が流入します。ニューロン内のCa2 ^{+レベルが高いと、}タンパク質キナーゼ、ホスホリパーゼ、NO合成酵素、プロテアーゼなどの破壊的な酵素経路が活性化されます。^[14]これらの酵素は細胞内の重要​​なタンパク質を変性させ、NOレベルを上昇させ、細胞によるアポトーシス反応を引き起こし、細胞死をもたらします。

通常の細胞状態では、ニューロン内のアストロサイトはグルタミン酸-グルタミン回路を提供し、シナプスからシナプス前細胞へのグルタミン酸の再取り込みとリサイクルをもたらし、シナプス内でグルタミン酸が致死レベルまで蓄積するのを防ぎます。高濃度では、キノリン酸はグルタミン酸-グルタミン回路の重要な酵素であるグルタミン合成酵素を阻害します。さらに、グルタミン酸の放出を促進し、アストロサイトによる再取り込みを阻害することもできます。これら3つの作用はすべて、神経毒性のあるグルタミン酸活性レベルの上昇をもたらします。^[10]

その結果、サイクルの機能が失われ、グルタミン酸が蓄積します。このグルタミン酸はNMDA受容体をさらに刺激し、キノリン酸と相乗的に作用してグルタミン酸レベルを上昇させ、その取り込みを阻害することで神経毒性効果を高めます。このようにして、キノリン酸は自身の毒性を自ら増強します。^[10]さらに、キノリン酸はアストロサイト自体の生化学と構造の変化をもたらし、アポトーシス反応を引き起こします。アストロサイトの損失は炎症誘発効果をもたらし、キノリン酸生成を開始する最初の炎症反応をさらに増加させます。^[10]

キノリン酸は、その酸化促進特性の結果として、脂質過酸化を介して神経毒性を発揮することもあります。キノリン酸は、Fe(II)と相互作用して、活性酸素種および活性窒素種（ ROS / RNS）、特にヒドロキシルラジカル•OHを誘導する複合体を形成します。このフリーラジカルは、グルタミン酸の放出をさらに増加させ、その再取り込みを阻害することで酸化ストレスを引き起こし、脂質過酸化に加えてDNAの分解をもたらします。 ^{[14]キノリン酸は、細胞構造に関与するタンパク質のリン酸化を増加させ、}細胞骨格 の不安定化につながることも知られています。^[10]

大うつ病および双極性うつ病の患者の死後脳の前頭前野には、うつ病を経験したことのない患者の脳と比較して、キノリン酸の免疫反応性が増加している。 ^[15] NMDA受容体拮抗薬が抗うつ作用を持つという事実は、うつ病患者のキノリン酸レベルの上昇がNMDA受容体を過剰活性化する可能性があることを示唆している。 ^{[11]研究者らは、}インターフェロンαで脳脊髄液中のキノリン酸レベルの上昇を誘導することにより、キノリン酸レベルの上昇がうつ病症状の増加と相関していることを実証した。^[16]

キノリン酸レベルの上昇は、アストロサイトや特定のニューロンのアポトーシスに寄与し、神経栄養因子の合成を減少させる可能性がある。神経栄養因子が減少すると、アストロサイト-ミクログリア-神経ネットワークが弱くなり、ストレスなどの環境要因の影響を受けやすくなる。さらに、キノリン酸レベルの上昇は、うつ病の再発性および慢性的な性質と関連している可能性があるグリア-神経ネットワークの障害に関与している可能性がある。^[15]

さらに、研究では、予測不可能な慢性軽度ストレス（UCMS）が扁桃体と線条体におけるキノリン酸の代謝と帯状皮質におけるキノリン酸経路の減少につながる可能性があることが示されています。マウスを使った実験では、キノリン酸が行動に影響を与え、内因性不安因子として作用する仕組みが実証されています。たとえば、キノリン酸のレベルが上昇すると、マウスは社交や毛づくろいをする時間が短くなります。^{[16]また、キノリン酸の濃度上昇が}思春期のうつ病に影響を与える可能性があるという証拠もあります。^[15]

キノリン酸は統合失調症に関係している可能性があるが、統合失調症におけるキノリン酸の特定の効果を調査する研究は行われていない。キヌレン酸（KYNA）が統合失調症の陽性症状に役割を果たしていることを示す研究は多数あり、 3-ヒドロキシキヌレニン（OHK）もこの疾患に役割を果たしていると示唆する研究もある。キノリン酸はKYNAおよびOHKと強く関連しているため、統合失調症にも役割を果たしている可能性がある。^{[11] [15]}

毒性セクションで詳しく説明されているキノリン酸の細胞毒性効果は、神経変性疾患における細胞死を増幅します。

キノリン酸は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因に関与している可能性がある。研究者らは、ALS患者の脳脊髄液（CSF）、運動皮質、脊髄でキノリン酸の濃度が上昇していることを発見した。キノリン酸の濃度上昇は神経毒性を引き起こす可能性がある。さらに、キノリン酸は運動ニューロンのNMDA受容体を過剰刺激する。研究では、キノリン酸がラットの脊髄運動ニューロンのNMDA受容体と相互作用して脱分極を引き起こすことが実証されている。また、キノリン酸はニューロンのミトコンドリア機能不全にも関与している。これらの影響はすべてALS症状に関与している可能性がある。^[17]

研究者らは、キノリン酸とアルツハイマー病の間に相関関係があることを発見した。例えば、研究ではアルツハイマー病患者の死後脳で神経細胞中のキノリン酸レベルが高く、キノリン酸がタウタンパク質と関連する可能性があることがわかった。^{[11] [18]}さらに、研究者らは、キノリン酸がヒト胎児ニューロンにおいて試験管内試験でタウのリン酸化を増加させること ^{[11] [18]}と、アルツハイマー病と相関することが知られているものを含む10の神経遺伝子を誘導することを実証した。 ^[18]免疫反応性研究では、研究者らは、キノリン酸の免疫反応性がアミロイドプラークの近くにあるグリア細胞で最も強く、神経原線維変化と免疫反応性があることを発見した。^[11]

脳虚血は、脳への血流不足を特徴とする。虚血性スナネズミを用いた研究では、しばらくしてからキノリン酸のレベルが著しく上昇し、これが神経細胞損傷の増加と相関していることが示されている。 ^{[15] [19]}さらに、研究者らは、一過性全脳虚血後、脳内にキノリン酸を含むミク​​ログリアが存在することを発見した。脳虚血後、キノリン酸を保有し分泌する中枢ミクログリアとマクロファージが原因で、遅延性神経細胞死が発生する可能性がある。この遅延性神経変性は、脳卒中後の慢性脳損傷に関連している可能性がある。^[19]

研究により、脳脊髄液（CSF）中のキノリン酸濃度とHIV関連神経認知障害（HAND）の重症度には相関関係があることがわかっています。HIV患者の約20％がこの障害を患っています。CSF中のキノリン酸濃度は、HANDのさまざまな段階に関連しています。たとえば、感染後のキノリン酸レベルの上昇は、患者の知覚運動の遅延と相関しています。その後、HIVの後期段階では、HAND患者のCSF中のキノリン酸濃度の上昇は、HIV脳炎および脳萎縮と相関しています。^[20]

キノリン酸はHAND患者の脳でも発見されています。実際、HAND患者の脳で発見されたキノリン酸の量は、脳脊髄液で発見された量の300倍にもなります。^[21]長期間キノリン酸にさらされたニューロンは、細胞骨格異常、空胞化、細胞死を起こす可能性があります。HAND患者の脳には、これらの欠陥が数多く見られます。さらに、ラットの研究では、キノリン酸が、線条体、海馬、黒質、非辺縁系皮質など、HANDの影響を受ける脳構造のニューロン死を引き起こす可能性があることが実証されています。^[20]

エイズ認知症を患うエイズ患者の脳脊髄液中のキノリン酸濃度は、正常値の20倍にも達することがあります。HIV患者と同様に、このキノリン酸濃度の上昇は認知機能および運動機能障害と相関しています。キノリン酸濃度を低下させるためにジドブジンで患者を治療したところ、神経学的改善の程度はキノリン酸の減少量と相関していました。^[21]

ハンチントン病の初期段階では、特に新線条体と皮質で、患者のキノリン酸レベルが大幅に上昇しています。これらの脳領域は、この段階で最も損傷を受けていました。^{[17] [19]キノリン酸の増加は、}ミクログリア細胞の早期活性化および脳内 3-ヒドロキシキヌレニン（3-HK）レベルの上昇と相関しています。さらに、これらのキノリン酸レベルの上昇は、興奮毒性の神経細胞損傷を引き起こすのに十分です。^{[11]研究では、キノリン酸による}NMDA受容体の活性化が神経機能障害を引き起こし、線条体 GABA作動性 中型有棘ニューロン（MSN）の死につながることが実証されています。^[17]

研究者は、多くのモデル生物でハンチントン病を研究するためにキノリン酸を利用している。齧歯類の線条体にキノリン酸を注入すると、ハンチントン病で見られるものと同様の電気生理学的、神経病理学的、行動学的変化が誘発されるため、これは研究者がハンチントン病の表現型を作り出すために使用する最も一般的な方法である。^{[15] [19]キノリン酸の注入によって生じる神経学的変化には、}グルタミン酸、GABA、およびその他のアミノ酸のレベルの変化が含まれる。線条体にキノリン酸を注入されたサルでは、淡蒼球の病変がキノリン酸の効果を抑制することができる。ヒトでは、そのような病変はハンチントン病やパーキンソン病の影響の一部を軽減することもできる。^[21]

キノリン酸の神経毒性はパーキンソン病に関与していると考えられている。^{[17] [22]研究では、キノリン酸がパーキンソン病患者の}黒質（SN）のドーパミン作動性ニューロンの変性に関与していることが示されている。SNの変性はパーキンソン病の重要な特徴の1つである。科学者がマカクザルにパーキンソン病の症状を誘発すると、SNのドーパミン作動性細胞に関連するミクログリアがこの部位でキノリン酸を生成する。これらの部位のキノリン酸レベルはKYNAで制御するには高すぎるため、神経毒性が発生する。^[17]

キノリン酸のレベルは、中枢神経系（CNS）のさまざまな細菌感染症に感染した子供、^{[19] [21] 、}ポリオウイルス患者、^[21]、およびCNSが関与するライム病患者^[15]の脳で増加しています。^{[21]さらに、外傷性CNS損傷患者、加齢による認知機能低下患者、高}アンモニア血症患者、低血糖患者、および全身性エリテマトーデス患者でキノリン酸レベルの上昇が見られました。 また、マラリア患者とオリーブ橋小脳萎縮症患者ではキノリン酸代謝が上昇していることもわかっています。^[21]

キノリン酸の興奮毒性効果の軽減は、現在も研究が進められているテーマである。NMDA受容体拮抗薬は、キノリン酸の生成に起因する興奮毒性から運動ニューロンを保護することが示されている。 ^[10]キヌレニン経路の別の産物であるキヌレン酸は、NMDA受容体拮抗薬として作用する。^[23]

キヌレン酸は、NMDA受容体の危険な過剰活性化を軽減することで、神経保護剤として作用する。したがって、キヌレニン経路をキノリン酸からキヌレン酸へと誘導することが、治療における主要な焦点となっている。ニコチニルアラニンはキヌレニン水酸化酵素の阻害剤であることが示されており、その結果、キノリン酸の生成が減少し、キヌレン酸の生成が促進される。^[23]このバランスの変化は、過剰興奮を軽減し、キノリン酸レベルの上昇によって生じる興奮毒性損傷を軽減する可能性がある。^[23] 治療努力は、キノリン酸の酸化促進特性に対する保護を提供することが示されている抗酸化物質にも焦点を当てている。^[10]

ノルハルマンはキノリン酸、 3-ヒドロキシキヌレニン、一酸化窒素合成酵素の生成を抑制し、神経保護剤として作用する。^[24] カテキン水和物、クルクミン、エピガロカテキンガレートなどの天然フェノールは、抗酸化作用とおそらくカルシウム流入機構を介して、キノリン酸の神経毒性を軽減する。^[25]リコフェロンなどのCOX-2阻害剤も、キノリン酸の神経毒性作用に対する保護特性を示している。COX-2は多くの神​​経毒性疾患で上方制御されており、ROS産生の増加と関連している。阻害剤は、大うつ病性障害、統合失調症、ハンチントン病などの精神疾患に有効であるという証拠を示している。^[23]

• ホモキノリン酸