求電子芳香族置換反応

求電子芳香族置換反応（S _E Ar）は、芳香族系に結合した原子（通常は水素）が求電子剤に置き換えられる有機反応です。最も重要な求電子芳香族置換反応には、芳香族ニトロ化、芳香族ハロゲン化、芳香族スルホン化、アルキル化フリーデルクラフツ反応、アシル化フリーデルクラフツ反応などがあります。^[1]

この反応の最も広く行われている例はベンゼンのエチル化です。

1999年には約24,700,000トンが生産されました。^[2]（脱水素および重合の後、汎用プラスチックであるポリスチレンが製造されます。）このプロセスでは、酸が触媒として使用され、初期のカルボカチオンが生成されます。ベンゼンの求電子反応は、はるかに小規模ではありますが、他にも多数行われており、重要な中間体への貴重なルートとなっています。ベンゼンのニトロ化は、求電子剤としてのニトロニウムイオンの作用によって達成されます。発煙硫酸によるスルホン化により、ベンゼンスルホン酸が得られます。臭素、塩素、またはヨウ素による芳香族ハロゲン化により、対応するアリールハロゲン化物が得られます。この反応は、通常、対応する鉄またはアルミニウム三ハロゲン化物によって触媒されます。

フリーデル・クラフツ反応は、アシル化またはアルキル化として実行できます。多くの場合、三塩化アルミニウムが使用されますが、ほぼすべての強いルイス酸を使用できます。アシル化反応には、化学量論量の三塩化アルミニウムが必要です。

ヒューズ・インゴールド機構記号 S _E Ar ^[3]で表される全体的な反応機構は、芳香族環が求電子剤 E ^{+ (2a) を攻撃することから始まります。このステップにより、正に帯電し非}局在化したシクロヘキサジエニルカチオンが形成されます。これは、アレーンイオン、ウェランド中間体、またはアレーン σ 錯体 (2b)としても知られています。このカルボカチオンの例は多数が特徴付けられていますが、通常の操作条件下では、これらの強酸性種は、sp ³炭素に結合したプロトンを溶媒 (またはその他の弱塩基) に供与して芳香族性を回復します。最終的な結果は、アリール環 (3) の H が E に置き換わることです。

場合によっては、 H ^{+以外の電気脱離基（}電子対を持たずに離脱できる基）が離脱して芳香族性を回復することもあります。これらの種には、シルイル基（SiR ₃ ⁺）、カルボキシ基（CO ₂ + H ⁺）、ヨード基（I ⁺）、およびt-ブチル（R ⁺）などの第三級アルキル基が含まれます。これらのタイプの置換基の離脱能力は、特にシルイルを別の官能基で置き換える場合（イプソ攻撃）に、合成的に利用されることがあります。ただし、ヨード基やアルキルなどの基の喪失は、多くの場合、望ましくない副反応です。

位置選択性（多様なアレーン置換パターン）と求電子芳香族置換の速度は、どちらもベンゼン環にすでに結合している置換基の影響を受けます。位置選択性に関しては、一部の基はオルトまたはパラ位での置換を促進しますが、他の基はメタ位での置換を促進します。これらの基はそれぞれオルト-パラ配向性、メタ配向性と呼ばれます。さらに、一部の基は反応速度を上げ（活性化）、他の基は速度を下げます（不活性化）。位置選択性のパターンは共鳴構造で説明できますが、反応速度への影響は共鳴構造と誘導効果の両方で説明できます。

置換基は一般に、求電子置換反応に関して、芳香環に対する活性化と不活性化の 2 つのクラスに分けられます。 活性化置換基または活性化基は、誘導効果または共鳴効果のいずれかによって環系に電子を供与することにより、置換反応中に形成されるカチオン中間体を安定化します。活性化芳香環の例としては、トルエン、アニリン、フェノールなどがあります。

置換基によって環にもたらされる余分な電子密度は環全体に均等に分布するのではなく、原子 2、4、6 に集中するため、活性化置換基はオルト/パラディレクターでもあります (以下を参照)。

一方、不活性化置換基は中間体カチオンを不安定化し、誘導効果または共鳴効果のいずれかによって反応速度を低下させます。これらは、芳香環から電子密度を引き抜くことによってこれを行います。芳香族系の不活性化は、反応を完了させるために一般的に厳しい条件が必要であることを意味します。この例としては、トリニトロトルエン(TNT)の製造中のトルエンのニトロ化があります。活性化トルエン環の最初のニトロ化は室温で希酸で行うことができますが、不活性化ニトロトルエン環の 2 番目のニトロ化では、すでに長時間の加熱とより濃縮された酸が必要であり、非常に強く不活性化されたジニトロトルエンの 3 番目のニトロ化は、沸騰した濃硫酸で行う必要があります。共鳴によって電子吸引性である基は、特に位置 2、4、および 6 で電子密度を低下させ、位置 3 と 5 を比較的高い反応性を持つ位置として残すため、これらのタイプの基はメタディレクターです (以下を参照)。ハロゲンは電気陰性であるため、誘導によって不活性化しますが、孤立電子対を持っているため共鳴供与体であり、したがってオルト/パラディレクターになります。

アニリンのアミノ基などの非共有電子対を持つ基は、強く活性化し（ハロゲン化物の場合は不活性化することもある）、共鳴によってオルト/パラ方向を指向します。このような活性化基は、それらの非共有電子をπシステムに提供し、オルト位とパラ位に負電荷を生成します。したがって、これらの位置は、電子不足の求電子剤に対して最も反応性があります。この反応性の増加は、活性化基と求電子剤の間の立体障害によって相殺される可能性がありますが、一方で、反応するオルト位は2つありますが、パラ位は1つしかありません。したがって、求電子芳香族置換の最終的な結果を予測することは難しく、通常は反応を行い、オルト置換とパラ置換の比率を観察することによってのみ確立されます。

元の環の求核性が増すことに加えて、求電子剤がアニリンのオルト位とパラ位を攻撃すると、窒素原子はπ系に電子密度を供与し（イミニウムイオンを形成）、4つの共鳴構造（基本反応では3つ）を与えることができます。これにより、カチオン中間体の安定性が大幅に向上します。

求電子剤がメタ位を攻撃すると、窒素原子はπ系に電子密度を供与することができず、共鳴寄与体は 3 つだけになります。この理由は、メタ置換生成物の収率が低いことと一致しています。

アルキル置換基やアリール 置換基などの他の置換基も、 π系に電子密度を供与する可能性がありますが、利用可能な非共有電子対がないため、これを行う能力はかなり限られています。したがって、それらは環を弱く活性化するだけで、メタ位を強く不利にすることはありません。

指向性オルトメタル化は、特殊なオルトディレクターを備えた特殊なタイプの EAS です。

カルボン酸基 (-CO ₂ H) など、炭素よりも電気陰性度の高い原子を持つ非ハロゲン基は、πシステムからかなりの電子密度を引き離します。これらの基は、強力な不活性化基です。さらに、置換された炭素は既に電子が不足しているため、電子吸引基を持つ炭素に正電荷がある共鳴寄与体を持つ構造 (つまり、オルトまたはパラ攻撃) は、他の構造よりも不安定になります。したがって、これらの電子吸引基は、不安定化がそれほど大きくない位置であるため、 メタ配向性です。

環の求核性が低いため、反応もはるかに遅くなります（ベンゼンと比較した相対反応速度は 6×10 ⁻⁸）。

ベンゼンと比較すると、窒素原子の電気陰性度が高いため、ピリジンの求電子置換反応の速度ははるかに遅くなります。さらに、ピリジンの窒素は、プロトン化（ニトロ化またはスルホン化による）または反応の触媒として使用されるルイス酸（ AlCl ₃など）によって、容易に正電荷を帯びます。これにより、炭素と窒素の形式電荷が隣接したり、局所的な原子に 2 つの形式電荷が存在することで、反応はさらに遅くなります。ピリジンで直接求電子置換反応を行うことはほぼ不可能です。

反応を起こすには、間接的な 2 つの反応が考えられます。

ピリジンを置換する方法の 1 つは、求核芳香族置換です。触媒がなくても、窒素原子は電気陰性であるため、それ自体で負電荷を保持できます。別の方法は、求電子置換の前に酸化することです。これにより、ピリジンN -オキシドが生成され、負の酸素原子により、ピリジン、さらにはベンゼンよりも反応が速くなります。その後、オキシドは置換ピリジンに還元されます。

芳香族化合物中の置換基（水素以外）に、進入基が結合すること。進入基は置換基を置換することもあるが、後続の段階でそれ自体が追い出されたり、別の位置に移動したりすることもある。「ipso置換」という用語は置換と同義なので使用しない。^[4]典型的な例は、サリチル酸と硝酸および硫酸の混合物との反応でピクリン酸が形成されることである。2位のニトロ化では、脱離基としてのCO ₂が失われる。スルホニル基がプロトンに置換される脱スルホン化は一般的な例である。林転位も参照のこと。ケイ素で置換された芳香族では、ケイ素はipso置換によって反応する。

ベンゼンと比較すると、フラン、チオフェン、ピロールは求電子攻撃を受けやすい。これらの化合物はすべて、芳香環のメンバーとして非共有電子対を持つ原子（酸素、硫黄、または窒素）を含み、これがカチオン中間体を大幅に安定化させる。ピロールへの求電子置換反応の例としては、ピクテ・スペングラー反応やビシュラー・ナピエラルスキー反応がある。

プロキラルな炭素求電子剤による芳香族求電子置換反応は、特にフリーデル・クラフツ型反応において、キラルなルイス酸触媒に切り替えることで不斉合成に応用されてきた。初期の例としては、(-)-メントールで修飾した塩化アルミニウム触媒によるフェノールへのクロラールの付加反応が挙げられる。^[5]グリオキシレート化合物は、キラルなビスオキサゾリン配位子-銅(II)トリフラート触媒系を用いてN,N-ジメチルアニリンに付加され、フリーデル・クラフツヒドロキシアルキル化反応にも用いられている。^[6]

別のアルキル化では、N-メチルピロールは、キラルなイミダゾリジノンで修飾されたトリフルオロ酢酸触媒によってクロトンアルデヒドと反応する：^[7]

インドールはキラルなBINOL由来のリン酸によって触媒されたエナミドと反応する：^[8]

10～20%のキラル触媒の存在下では、80～90%のeeが達成可能です。

• 求電子芳香族置換パターンに従う他の反応には、ヴィルスマイヤー・ハック反応、ガッターマン・コッホ反応、ライマー・ティーマン反応を含む芳香族ホルミル化反応のグループがあります。
• その他の求電子剤としては、ジアゾニウムカップリングにおける芳香族ジアゾニウム塩、コルベ・シュミット反応における二酸化炭素、ペッヒマン縮合における活性カルボニル基、中間体（ヒドロキシメチル）アレーン（ベンジルアルコール）を介したブランクロロメチル化におけるヒドロキシカルベニウムイオン、求電子的過塩素化における塩素カチオン（ClO ₃ ⁺）などがある。
• 多段階のLehmstedt-Tanasescu 反応では、求電子剤の 1 つが N-ニトロソ中間体です。
• チェルニアック・アインホルン反応（ジョセフ・チェルニアックとアルフレッド・アインホルンにちなんで命名）では、求電子剤はアミドのN-メタノール誘導体である^{[9] [10]}

• 求電子ハロゲン化
• 求核芳香族置換

• 芳香族置換反応 – MSU