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エンドカンナビノイドシステム（ECS）は、カンナビノイド受容体に結合する神経伝達物質であるエンドカンナビノイドと、中枢神経系（脳を含む）および末梢神経系全体に発現するカンナビノイド受容体タンパク質から構成される生物学的システムである。[1] [2]エンドカンナビノイドシステムはまだ完全には解明されていないが、生殖能力、[3]妊娠、[4]出生前および出生後の発育、[5] [6] [7]免疫系のさまざまな活動、[8]食欲、痛覚、気分、記憶などの生理学的および認知的プロセスの調節、および大麻の薬理学的効果の媒介に関与している可能性がある。[9] [10] ECSは、運動および運動協調、学習および記憶、感情および動機、中毒のような行動および疼痛調節の制御など、神経機能のさまざまな側面で重要な役割を果たしている。 [11]
2つの主要なカンナビノイド受容体が特定されています。1つは1990年に初めてクローン化（または単離）されたCB1 、もう1つは1993年にクローン化されたCB2です。CB1受容体は主に脳と神経系、および末梢臓器と組織に存在し、アナンダミドと呼ばれる脂肪酸神経伝達物質の主な分子標的であり、また最もよく知られている大麻の有効成分であるテトラヒドロカンナビノール（THC）の主な分子標的でもあります。また、両方のCB受容体に作用する2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）として知られる別のエンドカンナビノイドもあります。2-AGは哺乳類の脳内でアナンダミドよりも2桁から3桁多く存在することが判明しています。[12]
エンドカンナビノイドシステムは、エンドカンナビノイドームまたは拡張エンドカンナビノイドシステムと呼ばれることもあります。[13] [14] [15] [16]
基本的な概要
エンドカンナビノイド系には、大まかに言えば、次のものが含まれます。
- エンドカンナビノイドは、カンナビノイド受容体の生理学的リガンド、または結合物質です。主なエンドカンナビノイドはアナンダミド（N-アラキドノイルエタノールアミド）と2-AG （2-アラキドノイルグリセロール）で、これらはN-アシルエタノールアミン（NAE）と呼ばれる同じクラスの化合物です。エンドカンナビノイドはすべてエイコサノイドであり、別のクラスの化合物です。[17]
- 脂肪酸アミドヒドロラーゼやモノアシルグリセロールリパーゼなど、エンドカンナビノイドを合成（生成）および分解（分解）する酵素。
- カンナビノイド受容体 CB 1とCB 2 は、中枢神経系と末梢神経系に存在する2 つのG タンパク質共役受容体です。
これらの分子、酵素、および 1 つまたは両方のカンナビノイド受容体タイプがすべて一緒に局在するニューロン、神経経路、およびその他の細胞が集合的にエンドカンナビノイド システムを構成します。
エンドカンナビノイドシステムは、遺伝学的および薬理学的手法を用いて研究されてきました。これらの研究により、カンナビノイドが、運動学習[21]、食欲[22]、痛覚[23]などの認知プロセスや身体プロセスを含むさまざまなプロセスにおいて、神経調節因子[18] [19] [20]、または多くのニューロンや神経信号の調節因子として作用することが明らかになっています。エンドカンナビノイドシステムにおけるCB1受容体の局在は、オレキシン投射システムと非常に大きな重複があります。オレキシン投射システムは、視床下部からの投射システムであり、身体機能と認知機能の両方で多くの同じ機能を媒介します。[24]さらに、CB1は側方視床下部 のオレキシン投射ニューロンやオレキシン系の多くの出力構造に共局在しており、[24] [25] CB1とオレキシン受容体1（OX1）受容体は物理的にも機能的にも結合してCB1-OX1受容体ヘテロ二量体を形成します。[24] [26] [27]
受容体の発現
カンナビノイド結合部位は、中枢神経系と末梢神経系全体に存在します。カンナビノイドの最も重要な2つの受容体は、CB 1受容体とCB 2受容体で、それぞれ主に脳と免疫系で発現しています。[28]発現密度は種によって異なり、発現部位に関連する行動の特定の側面を調整するカンナビノイドの有効性と相関しています。たとえば、げっ歯類では、カンナビノイド結合部位が最も集中しているのは、運動の開始と調整に関与する脳の領域である基底核と小脳です。 [29]ヒトでは、これらの領域にカンナビノイド受容体がはるかに低い濃度で存在しており、これが、げっ歯類の運動動作を変えるのにカンナビノイドがヒトよりも高い有効性を持つ理由を説明しています。
CB 1およびCB 2受容体ノックアウトマウスにおけるカンナビノイド結合の最近の分析では、これらの受容体が発現していない場合でもカンナビノイド反応が見られ、脳内に追加の結合受容体が存在する可能性があることが示唆されました。[29] TRPV1受容体への2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の結合が実証されており、この受容体が確立された反応の候補である可能性があることを示唆しています。[30]
CB1とCB2に加えて、GPR18、GPR55 （神経免疫機能の調節因子）、GPR119など、特定のオーファン受容体もエンドカンナビノイドと結合することが知られています。CB1は、 OX1 （CB1-OX1受容体）とともにオレキシンニューロンで機能的なヒト受容体ヘテロ二量体を形成することも知られています。これは、摂食行動や、前頭延髄腹外側部でのシグナル伝達を介して起こることが知られているカンナビノイド誘発性昇圧反応などの特定の物理的プロセスを媒介します。[31] [32]
エンドカンナビノイドの合成、放出、分解
神経伝達の際、シナプス前ニューロンはシナプス間隙に神経伝達物質を放出し、シナプス後ニューロンに発現する同族受容体に結合します。伝達物質と受容体の相互作用に基づいて、神経伝達物質はシナプス後細胞で興奮、抑制、またはセカンドメッセンジャーカスケードの開始など、さまざまな効果を引き起こします。細胞によっては、これらの効果により、完全には明らかではないプロセスによって内因性カンナビノイドのアナンダミドまたは2-AGが細胞内で合成される可能性がありますが、細胞内カルシウムの上昇によって生じます。[28]発現は排他的であると思われるため、両方のタイプのエンドカンナビノイドが共合成されることはありません。この排除は合成特異的チャネル活性化に基づいています。最近の研究では、分界条床核において、電位感受性カルシウムチャネルを介したカルシウム流入がL型電流を生成し、2-AG産生をもたらし、mGluR1/5受容体の活性化がアナンダミドの合成を誘発することが明らかになりました。[30]
証拠によると、脱分極によってシナプス後ニューロンに流入するカルシウムが、トランスアシラーゼと呼ばれる酵素の活性化を引き起こすことが示唆されている。この酵素は、膜常在リン脂質であるホスファチジルエタノールアミンをN-アシルホスファチジルエタノールアミン（NAPE）に変換することにより、エンドカンナビノイド生合成の第一段階を触媒すると考えられている。実験では、ホスホリパーゼDがNAPEを切断してアナンダミドを生成することが示されている。[33] [34]このプロセスは胆汁酸によって媒介される。[35] [36] NAPE-ホスホリパーゼD（NAPEPLD）ノックアウトマウスでは、低カルシウム濃度でNAPEの切断が減少するが、消失することはなく、アナンダミド合成には複数の異なる経路が関与していることを示唆している。[37] 2-AGの合成はあまり確立されておらず、さらなる研究が必要である。
推定されるエンドカンナビノイドトランスポーターによって細胞外空間に放出されると、メッセンジャーはグリア細胞による不活性化の影響を受けやすくなります。エンドカンナビノイドはグリア細胞上のトランスポーターによって取り込まれ、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）によって分解されます。FAAHはアナンダミドをアラキドン酸とエタノールアミンまたはモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）に、2-AGをアラキドン酸とグリセロールに分解します。[38]アラキドン酸はロイコトリエンとプロスタグランジンの合成の基質ですが、この分解副産物が中枢神経系で独自の機能を持っているかどうかは不明です。[39] [40]この分野の新たなデータは、FAAHが、カンナビノイド受容体を発現するシナプス前ニューロンを補完するシナプス後ニューロンで発現していることも示しており、エンドカンナビノイドの再取り込み後のアナンダミドと2-AGの除去と不活性化に大きく寄与しているという結論を支持している。[29]神経薬理学的研究では、FAAHの阻害剤（URB597）がげっ歯類と霊長類の脳内でアナンダミドのレベルを選択的に増加させることが実証された。このようなアプローチは、乱用傾向の明白な兆候を伴わない、鎮痛、抗不安薬様、抗うつ薬様の効果を持つ新薬の開発につながる可能性がある。[41]
結合と細胞内効果
カンナビノイド受容体は、シナプス前膜に位置するGタンパク質共役受容体である。ドーパミンとCB 1受容体の同時刺激が環状アデノシン一リン酸（cAMP）産生の急激な上昇に関係しているとする論文もいくつかあるが、カンナビノイドによるCB 1活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害によってcAMP濃度を低下させ、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ）の濃度を上昇させることが一般に認められている[42] 。 [17] [29]アデニル酸シクラーゼ阻害におけるさまざまなカンナビノイドの相対的な効力は、行動試験におけるさまざまな有効性と相関している。このcAMPの阻害に続いて、一連のMAPキナーゼ（p38 / p42 / p44）だけでなく、PI3 / PKBおよびMEK / ERK経路もリン酸化され、その後活性化される。[43] [44]テトラヒドロカンナビノール（THC）の急性投与後のラット海馬遺伝子チップデータの結果は、ミエリン塩基性タンパク質、小胞体タンパク質、シトクロム酸化酵素、および2つの細胞接着分子（NCAM 、SC1）をコードする転写産物の発現の増加を示し、カルモジュリンとリボソームRNAの両方で発現の減少が見られました。[45]さらに、CB1活性化はc-FosやKrox-24などの転写因子の活性を高めることが実証されています。[44]
結合と神経興奮性
エンドカンナビノイドシステムの分子メカニズムは、主に、カンナビノイドによって直接影響を受ける可能性のある特定の電位依存性チャネルとリガンド依存性チャネルに関係しています。より具体的には、カンナビノイドは、電位依存性N型、P / Q型、およびL型 カルシウムチャネルと呼ばれる特定のカルシウムチャネルの活動を阻害することによって、カルシウムの流入を減らします。[46] [47]この活動の低下は、影響を受けた細胞の脱分極が起こりにくくなり、神経シグナル伝達が減少することを意味します。[46] [47]カルシウムチャネルに作用することに加えて、カンナビノイド受容体に最も一般的に結合している2つのGタンパク質であるGi/oおよびGsの活性化は、カリウムチャネルの活動を調節することが示されている。最近の研究では、 CB1の活性化が、カリウムチャネルのファミリーであるGIRKを介したカリウムイオンの流入を特異的に促進することが明らかになっています。 [ 47] 免疫組織化学実験では、CB1がGIRKおよびKv1.4カリウムチャネルと共局在することが実証されており、これら2つが生理学的に相互作用する可能性があることを示唆している。[48]
中枢神経系では、CB 1受容体がニューロンの興奮性に影響を及ぼし、入ってくるシナプス入力を減少させます。[49]シナプス前抑制 として知られるこのメカニズムは、シナプス後ニューロンが逆行性伝達でエンドカンナビノイドを放出し、それがシナプス前終末のカンナビノイド受容体に結合するときに発生します。次に、CB 1受容体は放出される神経伝達物質の量を減らすため、シナプス前ニューロンのその後の興奮によりシナプス後ニューロンへの影響が減少します。シナプス前抑制は、上記に挙げたのと同じイオンチャネルメカニズムの多くを使用すると考えられますが、最近の証拠によると、CB 1受容体は、イオンチャネル以外のメカニズム、すなわち、Gi/o を介したアデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼ Aの阻害によっても神経伝達物質の放出を制御できることが示されています。[50] CB1受容体 の膜興奮性に対する直接的な影響が報告されており、皮質ニューロンの発火に強い影響を与えます。[51] 一連の行動実験により、イオンチャネル型グルタミン酸受容体であるNMDARと代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）がCB1と協調してマウスの鎮痛を誘導することが実証されましたが、この効果の根底にあるメカニズムは不明です。[要出典]
潜在的な機能
メモリ
テトラヒドロカンナビノール（THC）を投与されたマウスは、長期記憶の形成と保存に不可欠なプロセスである海馬の長期増強が抑制されることが示されています。[52]これらの結果は、大麻の喫煙が短期記憶を損なうこと を示唆する逸話的な証拠と一致する可能性があります。 [53] この発見と一致して、CB1受容体を持たないマウスは、エンドカンナビノイド系が古い記憶の消去に極めて重要な役割を果たしている可能性があることを示す、記憶と長期増強の強化を示します。ある研究では、ラットに合成カンナビノイドHU-210の高用量を数週間にわたって投与したところ、ラットの海馬領域の神経成長が刺激されました。海馬は大脳辺縁系の一部であり、宣言的記憶と空間記憶の形成に役割を果たしていますが、短期記憶や長期記憶への影響は調査されていません。[54]これらの研究結果を総合すると、学習と記憶に関わる様々な脳ネットワークに対するエンドカンナビノイドの効果は異なる可能性があることが示唆される。
海馬神経新生における役割
成人の脳では、エンドカンナビノイドシステムが海馬顆粒細胞の神経新生を促進します。[54] [55]歯状回の顆粒下層では、多能性神経前駆細胞（NP）が娘細胞を生み出し、数週間かけて顆粒細胞に成熟し、その軸索がCA3領域の樹状突起に投射してシナプスを形成します。[56] 海馬のNPは脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）を持ち、CB 1を発現し、2-AGを利用することが示されている。[55] 興味深いことに、内因性または外因性カンナビノイドによるCB 1の活性化はNPの増殖と分化を促進します。この活性化はCB 1ノックアウトでは見られず、拮抗薬の存在下では消失します。[54] [55]
シナプス抑制の誘導
エンドカンナビノイドはシナプス可塑性に影響を与えることが知られており、特に長期抑うつ（LTD、これは神経発火を指すもので、心理的抑うつではない）を媒介すると考えられている。短期抑うつ（STD）についても説明されている（次の段落を参照）。線条体で最初に報告された[57]このシステムは、側坐核、扁桃体、海馬、大脳皮質、小脳、腹側被蓋野（VTA）、脳幹、上丘など、他のいくつかの脳構造でも機能することが知られている。[58]通常、これらの逆行性伝達物質はシナプス後ニューロンによって放出され、シナプス前CB1受容体を活性化することでシナプス抑うつを誘発する。[58]
さらに、異なるエンドカンナビノイド、すなわち 2-AG とアナンダミドが、異なるメカニズムを介して異なる形態のシナプス抑制を媒介する可能性が示唆されている。[30]分界条床核を用いて実施された研究では、抑制効果の持続は、活性化された受容体の種類に基づいて 2 つの異なるシグナル伝達経路によって媒介されることが明らかになった。2-AG はシナプス前 CB 1受容体に作用して、L 型カルシウムチャネルの活性化後に逆行性 STD を媒介するのに対し、アナンダミドはmGluR5活性化後に合成され、LTD を誘発するシナプス後TRPV1受容体へのオートクリンシグナル伝達を誘発することが判明した。 [30]これらの知見は、脳に、さまざまな時間スケールで神経興奮性を選択的に抑制する直接的なメカニズムを提供する。異なる受容体を選択的に内部化することにより、脳は特定のエンドカンナビノイドの生成を制限し、必要に応じて時間スケールを優先することができる。
食欲
エンドカンナビノイド系が食物探索行動に果たす役割の証拠は、さまざまなカンナビノイド研究から得られています。新たなデータは、THC が視床下部核のCB 1受容体を介して作用し、食欲を直接増進させることを示唆しています。 [59]視床下部ニューロンは、空腹感を厳密に制御するエンドカンナビノイドを持続的に生成すると考えられています。生成されるエンドカンナビノイドの量は、血中レプチンの量と逆相関しています。 [60] たとえば、レプチンのないマウスは、極度の肥満になるだけでなく、代償メカニズムとして視床下部のエンドカンナビノイドが異常に高レベルに発現します。[22]同様に、これらのマウスをリモナバント などのエンドカンナビノイド逆作動薬で治療すると、食物摂取量が減少しました。[22]マウスで CB 1受容体がノックアウトされると、これらの動物は野生型マウスよりも痩せて空腹感が少なくなる傾向があります。関連研究では、THCが食品の快楽価値（喜び）に及ぼす影響について調査し、蔗糖溶液を投与すると側坐核でのドーパミン放出が促進され、喜びに関連する行動が増加することがわかりました。 [61] 関連研究では、エンドカンナビノイドが味覚細胞の味覚知覚に影響を与えることがわかりました。[62] 味覚細胞では、エンドカンナビノイドが甘味に対する神経シグナル伝達の強度を選択的に高めるのに対し、レプチンはこの同じ反応の強度を低下させることが示されました。さらなる研究が必要ですが、これらの結果は、視床下部と側坐核でのカンナビノイドの活動が食欲や食物探索行動に関連していることを示唆しています。[59]
エネルギーバランスと代謝
エンドカンナビノイドシステムは、エネルギー貯蔵や栄養素輸送などのいくつかの代謝機能を制御することで恒常性維持の役割を果たすことが示されています。これは、脂肪細胞、肝細胞、消化管、骨格筋、内分泌膵臓などの末梢組織に作用します。また、インスリン感受性の調節にも関与していることが示唆されています。これらすべてを通じて、エンドカンナビノイドシステムは、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの臨床状態に役割を果たしている可能性があり、心血管系の役割も果たしている可能性があります。[63]
ストレス反応
ストレス刺激に対するグルココルチコイドの分泌は、生物がストレス因子に適切に反応するために必要な適応反応であるが、持続的な分泌は有害となる可能性がある。エンドカンナビノイド系は、拘束ストレスへの反復曝露に対する視床下部‐下垂体‐副腎系（HPA系）の慣れに関係していると考えられている。研究では、緊張性ストレス時のアナンダミドと2-AGの差次的合成が実証されている。コルチコステロンの基礎過剰分泌に寄与する系に沿ってアナンダミドの減少が認められた。対照的に、反復ストレス後の扁桃体では2-AGの増加が認められ、これはコルチコステロン反応の大きさと負の相関関係にあった。すべての効果はCB 1拮抗薬AM251によって消失し、これらの効果はカンナビノイド受容体依存性であるという結論を裏付けている。[64] これらの結果は、アナンダミドと2-AGがストレスに対するHPA軸の反応を相反して制御することを示している。2-AGを介したストレス誘発性HPA軸の慣れは、非脅威的な刺激に対するグルココルチコイドの過剰分泌を防ぐが、アナンダミドの減少に起因する基礎コルチコステロン分泌の増加は、新しい刺激に対するHPA軸の促進された反応を可能にする。
探索、社会的行動、不安
これらの対照的な効果は、不安依存行動の調節におけるエンドカンナビノイド系の重要性を明らかにしている。結果は、グルタミン酸作動性カンナビノイド受容体が攻撃性を媒介するだけでなく、過度の覚醒を抑制することで抗不安薬のような機能を生み出すことを示唆している。過度の興奮は不安を生じさせ、マウスが生物と無生物の両方を探索することを制限した。対照的に、GABA作動性ニューロンは抑制性伝達物質の放出を制限することで不安誘発性のような機能を制御すると思われる。総合すると、これら2組のニューロンは、新しい状況での生物の全体的な覚醒感覚を調節するのに役立つと思われる。[65]
免疫系
実験室実験では、カンナビノイド受容体の活性化は、マクロファージ、好中球、骨髄細胞のGTPaseの活性化に影響を及ぼした。これらの受容体は、 B細胞の辺縁帯への移動やIgMレベルの調節にも関与していることが示唆されている。[66]
女性の生殖
発達中の胚は、子宮で分泌されるアナンダミドに反応するカンナビノイド受容体を発達初期に発現する。このシグナル伝達は、胚の着床のタイミングと子宮受容性の調節に重要である。マウスでは、アナンダミドが子宮壁への着床の確率を調節することが示されている。例えば、ヒトでは、子宮のアナンダミド濃度が高すぎるか低すぎると流産の可能性が増加する。[67]これらの結果は、外因性カンナビノイド（大麻など）の摂取は、アナンダミド濃度が高い女性の妊娠の可能性を低下させる可能性があり、逆にアナンダミド濃度が低すぎる女性の妊娠の可能性を高める可能性があることを示唆している。[68] [69]
自律神経系
カンナビノイド受容体の末梢での発現をきっかけに、研究者は自律神経系におけるカンナビノイドの役割を調査するようになりました。研究により、CB1受容体は内臓を支配する運動ニューロンによってシナプス前で発現していることがわかりました。カンナビノイドを介した電位の抑制は、交感神経系神経からのノルアドレナリン放出の減少をもたらします。他の研究では、消化器系、泌尿器系、生殖器系に関連する平滑筋の神経支配を含む腸運動のエンドカンナビノイド調節において同様の効果が見つかっています。[29]
鎮痛剤
脊髄では、カンナビノイドは脳幹からの下行性ノルアドレナリン入力を調節することによって、脊髄後角のニューロンの有害刺激誘発反応を抑制する。[29]これらの線維の多くは主にGABA作動性であるため、脊柱におけるカンナビノイド刺激は脱抑制をもたらし、末梢および脊髄後根神経節におけるノルアドレナリン放出と有害刺激処理の減衰を増加させるはずである。
痛みに関して最も研究されているエンドカンナビノイドはパルミトイルエタノールアミドです。パルミトイルエタノールアミドはアナンダミドに関連する脂肪アミンですが、飽和しており、当初はパルミトイルエタノールアミドはCB1受容体とCB2受容体に結合すると考えられていましたが、後に最も重要な受容体はPPAR-α受容体、TRPV受容体、GPR55受容体であることがわかりました。パルミトイルエタノールアミドは、さまざまな痛みの適応症に対する鎮痛作用について評価されており[70]、安全で効果的であることがわかりました。
内因性カンナビノイド神経伝達物質であるN-アラキジノイルフェノールアミン（AM404）への代謝によるエンドカンナビノイドシステムの調節は、アセトアミノフェン（パラセタモール）による鎮痛のメカニズムの1つであることが発見されました[71]。
エンドカンナビノイドはプラセボ誘発鎮痛反応に関与している。 [72]
体温調節
アナンダミドとN-アラキドノイルドーパミン（NADA）は、体温調節に関与する温度感知TRPV1チャネルに作用することが示されている。 [73] TRPV1は、内因性カンナビノイドと構造的に類似した唐辛子の有効成分である外因性リガンドカプサイシンによって活性化される。NADAは、約50 nMのEC 50 でTRPV1チャネルを活性化する。[明確化]高い効力により、NADAは推定上の内因性TRPV1アゴニストとなっている。[74]アナンダミドは、感覚ニューロン末端のTRPV1を活性化し、その後血管拡張を引き起こすこともわかっている。[29] TRPV1は、メタナンダミドおよびアラキドニル-2'-クロロエチルアミド（ACEA）によっても活性化される可能性がある。 [17]
寝る
中枢神経系内でのエンドカンナビノイドシグナル伝達の増加は、睡眠誘発効果を促進する。ラットにおけるアナンダミドの脳室内投与は、覚醒を減少させ、徐波睡眠およびレム睡眠を増加させることが示されている。[75]ラットの基底前脳へのアナンダミドの投与はまた、睡眠を促進し、覚醒を抑制する役割を果たすアデノシンのレベルを上昇させることが示されている。 [76]ラットにおけるレム睡眠の剥奪は、中枢神経系におけるCB1受容体の発現を増加させることが実証されている。[77]さらに、ラットにおけるアナンダミドのレベルは概日リズムを有し、ラットが通常眠っているか夜行性であるため活動性が低い日中の明るい相でレベルが高くなる。[78]
身体運動
エンドカンナビノイド系は、運動誘発性多幸感への寄与、運動活動の調節、報酬に対する動機づけの重要性など、ヒトや他の動物の自発的な身体運動の生理学的および認知的効果の一部にも関与している。[79] [80]ヒトでは、特定のエンドカンナビノイド（すなわち、アナンダミド）の血漿濃度が身体活動中に上昇することがわかっている。[79] [80]エンドカンナビノイドは血液脳関門を効果的に通過できるため、アナンダミドは他の多幸感神経化学物質とともに、ヒトの運動誘発性多幸感、俗にランナーズハイと呼ばれる状態の発生に寄与していると示唆されている。[79] [80]
植物中のカンナビノイド
エンドカンナビノイドシステムは、植物界における明らかに古い脂質の分子系統学 的分布によるもので、植物におけるエンドカンナビノイド様脂質の生合成の可塑性と潜在的な生理学的役割を示唆しています。 [81]また、アラキドン酸（AA）の検出は、約5億年前（カンブリア紀）にまで遡る共通の祖先を持つ単系統群間の化学分類学的なつながりを示しています。これらの脂質の系統学的分布は、化学的植物-花粉媒介者相互作用、コミュニケーション、防御機構など、周囲の条件との相互作用/適応の結果である可能性があります。AAのオメガ3構造異性体であるエイコサテトラエン酸ジュニペロン酸から誘導された2つの新しいEC様分子、すなわち、裸子植物、リコフィト、およびいくつかの単葉植物に含まれるジュニペロイルエタノールアミドと2-ジュニペロイルグリセロール（1/2-AG）は、AAが動物系と同様にストレスに反応して植物で作用する、進化的に保存されたシグナル伝達分子であることを示している。[82]エンドカンナビノイドのドコサテトラエノイルエタノールアミドは、 Tropaeolum tuberosum（マシュア）とLeonotis leonurus（ライオンズテイル）で発見されている。 [83]マカには、「マカミド」と呼ばれる、オレアミドのN-ベンジル類似体など、エンドカンナビノイドと構造的に関連するN-ベンジルアミドがいくつか含まれている。[84]エキナセアには、エンドカンナビノイドと構造的に関連するアルキルアミドが含まれている。[85]
シアノバクテリアのカンナビノイド
セリノラミド A は、Lyngbya majusculaなどのシアノバクテリアやOscillatoria科の他の種に含まれるエンドカンナビノイドと構造的に関連するカンナビノイドです。
エンドカンナビノイドに関する記事
- アナンダミド
- 2-アラキドノイルグリセロール
- 2-アラキドニルグリセリルエーテル
- オレアミド
- オレオイルエタノールアミド
- ビロダミン
- ドコサテトラエノイルエタノールアミド
- ステアロイルエタノールアミド
- N-アラキドニルグリシン
- アラキドノイルセロトニン
- N-アラキドノイルドーパミン
- N-アシルエタノールアミン
参照
参考文献
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2003年に初めて提案されました（Hilairet et al.、2003）。実際、CB1 と HcrtR1 が共発現すると、ヒポクレチン-1 の ERK シグナル伝達活性化能が 100 倍に増加することが観察されました...この研究では、CB1-HcrtR1 ヘテロマーを制御するヒポクレチン-1 の効力が、HcrtR1-HcrtR1 ホモマーと比較して高いことが報告されました (Ward ら、2011b)。これらのデータは、機能的に大きな影響を与える CB1-HcrtR1 ヘテロマー化を明確に特定しています。...ヒポクレチン作動性システムとエンドカンナビノイド システム間のクロス トークの存在は、それらの部分的に重複する解剖学的分布と、いくつかの生理学的および病理学的プロセスにおける共通の役割によって強く裏付けられています。しかし、この相互作用の根底にあるメカニズムについてはほとんどわかっていません。
• 図 1: 脳の CB1 発現と OX1 または OX2 を発現するオレキシン作動性ニューロンの模式図
• 図 2: カンナビノイドとオレキシン システムにおけるシナプスシグナル伝達機構
• 図 3: 食物摂取に関与する脳経路の模式図 - ^ Watkins BA、Kim J (2014)。 「エンドカンナビノイドシステム：摂食行動と主要栄養素の代謝を導く」。Frontiers in Psychology。5：1506。doi ： 10.3389 / fpsyg.2014.01506。PMC 4285050。PMID 25610411。CB1は、腸管神経系のニューロンと、胃腸管の迷走神経および脊髄ニューロンの感覚末端に存在します（Massa et al.、2005） 。CB1 の
活性化は、胃液分泌、胃内容排出、腸運動などの栄養素処理を調節することが示されています。 ... CB1 は、視床下部室傍核の摂食抑制神経ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンと共局在し、また、視床下部外側部のメラニン凝集ホルモンおよび視床下部腹内側部のプレプロオレキシンという 2 つの食欲増進ペプチドと共局在することが示されています (Inui, 1999; Horvath, 2003)。CB1
ノックアウト マウスでは
CRH mRNA レベルが上昇し、視床下部 EC 受容体がエネルギー バランスに関与し、摂食を調節できる可能性があることが示唆されています (Cota et al., 2003)。... ECS は、グレリン、レプチン、アディポネクチン、内因性オピオイド、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンが関与する多くの食欲抑制および食欲増進経路を介して機能します (Viveros et al., 2008)。
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-CB1 二量体化はオレキシン受容体シグナル伝達を強力に増強すると示唆されているが、シグナル増強の可能性のある説明は、代わりに、OX1 受容体シグナル伝達が CB1 受容体リガンドである 2-アラキドノイルグリセロールを生成し、それに続いて受容体の共シグナル伝達を行う能力によって提供される (Haj-Dahmane および Shen、2005 年; Turunen ら、2012 年; Jäntti ら、2013 年)。ただし、これは二量体化を排除するものではありません。
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体とヘテロ二量体を形成した。... 結論として、オレキシン受容体は、ホモおよびヘテロ二量体/オリゴマー複合体を形成する傾向が顕著である。しかし、これがシグナル伝達に影響を与えるかどうかは不明である。オレキシン受容体はエンドカンナビノイド生成を介して CB1 受容体に効率的にシグナルを送るため、二量体化はカンナビノイド受容体に利用可能な最適なカンナビノイド濃度を持つシグナル複合体を形成する効果的な方法である可能性があります。
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、私たちの研究では、中枢CB1Rを介した昇圧反応がRVLMにおけるニューロン性一酸化窒素合成酵素（nNOS）および細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）リン酸化に依存していることが立証された。我々は、脳幹のオレキシンA/OX1Rシグナル伝達が中枢CB1Rを介した昇圧反応において極めて重要な役割を果たしているという新しい仮説を検証した。多重標識免疫蛍光法による発見により、CB1R、OX1R、およびペプチドオレキシンAが前頭側腹外側延髄（RVLM）のC1領域内に共存していることが明らかになった。中枢CB1Rを活性化すると、RVLM神経組織におけるBPおよびオレキシンAレベルが著しく上昇した。追加の研究により、中枢CB1Rを介した昇圧反応におけるオレキシンAの因果関係が確立された。
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外部リンク
- ICRS（国際カンナビノイド研究協会）のホームページ
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