シナプス前抑制

シナプス前抑制とは、抑制性ニューロンが別のニューロンの軸索（軸索間シナプス）にシナプス入力を与え、活動電位を発火させにくくする現象である。シナプス前抑制は、GABAなどの抑制性神経伝達物質が軸索末端のGABA受容体に作用するときに起こる。または、エンドカンナビノイドがシナプス前CB1受容体に結合して逆行性メッセンジャーとして作用し、それによってGABAと他のシナプス前放出神経伝達物質を減少させることで、間接的にGABAとドーパミンニューロンの興奮性を調整する。^[1]シナプス前抑制は感覚ニューロンに広く見られる。^[2]

痛み、固有受容覚、体性感覚などの感覚刺激は、一次求心性線維によって感知されます。体性感覚ニューロンは、体の現在の状態（温度、痛み、圧力、位置など）に関する情報をエンコードします。脊椎動物の場合、これらの一次求心性線維は脊髄、具体的には背角領域で、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの両方を含むさまざまな下流ターゲットにシナプスを形成します。一次求心性線維とそのターゲット間のシナプスは、感覚情報が調整される最初の機会です。^[3]一次求心性線維には、その投射に沿って多くの受容体が含まれており、複雑な調整に適しています。一次求心性線維によって感知される環境刺激の絶え間ない流入は、刺激を増強または減少させる調整の対象となります（ゲート制御理論と生物学的ゲイン制御も参照）。本質的に刺激は無制限に存在するため、これらの信号を適切にフィルタリングすることが不可欠です。

体性感覚、特に痛みが抑制されるかどうかを試験するために、科学者らはげっ歯類の脊髄に化学物質を注入し、主要な抑制性神経伝達物質の活動を阻害しました（ビククリン、GABA受容体作動薬^[4]）。彼らは、薬理学的にGABA受容体を阻害すると、実際に痛みの知覚が強化されることを発見しました。言い換えれば、GABAは通常、痛みの知覚を減少させます。^[5]

GABA が一次求心性線維から下流の標的へのシナプス伝達を調節する方法については議論があります (以下のメカニズムのセクションを参照)。メカニズムに関係なく、GABA は一次求心性線維のシナプス放出の可能性を減らす抑制的な役割を果たします。

一次求心性線維の調節は、全般的な快適性を維持するために重要です。ある研究では、痛覚受容器に特定のタイプの GABA 受容体を持たない動物は痛みに過敏であることが示されており、^[6]これはシナプス前抑制の鎮痛剤としての機能を裏付けています。アロディニアなどの特定の病理学的状態は、調節されていない痛覚受容器の発火によって引き起こされると考えられています。痛みを和らげることに加えて、シナプス前抑制の障害は、脊髄損傷後の痙縮、 ^[7] てんかん、自閉症、脆弱X症候群など、多くの神経疾患に関係しています。^{[8] [9] [10] [11] [12]}

一次感覚求心性神経には、その末端に沿って GABA 受容体が含まれています ( ^[13]表 1 でレビューされています)。GABA 受容体は、5 つのGABA 受容体サブユニットの集合によって形成されるリガンド依存性 塩素チャネルです。感覚求心性神経軸索に沿って GABA 受容体が存在することに加えて、シナプス前末端には塩素濃度の高い独特のイオン組成もあります。これは、細胞内の塩素濃度を高く維持する陽イオン塩素共輸送体 (たとえば、NKCC1 ) によるものです。^[14]

通常、GABA受容体が活性化されると、塩化物流入が起こり、細胞が過分極します。しかし、一次求心性線維では、シナプス前末端の塩化物濃度が高く、その逆転電位が変化するため、GABA受容体の活性化は実際には塩化物流出をもたらし、結果として脱分極を引き起こします。この現象は一次求心性脱分極（PAD）と呼ばれます。^{[15] [16]}求心性軸索におけるGABA誘発性脱分極電位は、猫から昆虫まで多くの動物で実証されています。興味深いことに、脱分極電位にもかかわらず、軸索に沿ったGABA受容体の活性化は依然として神経伝達物質の放出を減少させ、したがって依然として抑制性です。

このパラドックスの背後にあるメカニズムを提案する仮説は 4 つあります。

1. 脱分極した膜は終末部の電位依存性ナトリウムチャネルの不活性化を引き起こし、その結果、活動電位の伝播が妨げられる。^{[13] [17] [18]}
2. 開いたGABA受容体チャネルはシャントとして機能し、電流は末端に伝播するのではなく消散します。^{[13] [17] [18] [19] [20] [21] [ 22] [ 23] [24]}
3. 脱分極した膜は電位依存性カルシウムチャネルの不活性化を引き起こし、シナプスへのカルシウム流入（神経伝達に不可欠）を防ぐ。^{[13] [18] [20] [21] [25]}
4. 末端での脱分極は逆行性スパイク（すなわち軸索で発生し細胞体に向かって伝わる活動電位）を生成し、それが順行性スパイク（すなわち細胞体から軸索末端に向かって伝わる活動電位）の伝播を妨げる。^[19]

1933年：グラッサーとグラハムは感覚軸索終末部に由来する脱分極を観察した^[26]

1938年：バロンとマシューズは感覚軸索終末部と腹根に由来する脱分極を観察した^[27]

1957年：フランクとフォルテスが「シナプス前抑制」という用語を作った^[28]

1961年：エクルズ、エクルズ、マグニは、後根電位（DRP）が感覚軸索終末部の脱分極から発生することを明らかにした^[29]