顆粒層下層

顆粒下帯（SGZ ）は、成人の神経新生が起こる海馬の脳領域です。成人の神経新生が起こるもう一つの主要な場所は、脳の脳室下帯（SVZ）です。 ^[1]

顆粒層下層は、歯状回の顆粒細胞層と門の間に位置する狭い細胞層である。この層は数種類の細胞によって特徴付けられ、最も顕著な種類はさまざまな発達段階にある神経幹細胞（NSC）である。しかし、NSCに加えて、アストロサイト、内皮細胞、血管、およびその他の成分もあり、NSCをサポートし、その増殖、移動、分化を制御する微小環境を形成している。この複雑な微小環境の発見とNSCの発達における重要な役割から、これを神経「ニッチ」と呼ぶ人もいる。^{[2] [3] [4]}また、SGZの血管の重要性と普及性から、血管または血管新生ニッチと呼ばれることも多い。^[5]

脳は多くの異なるタイプのニューロンで構成されていますが、SGZは1種類のみを生成します。それは、歯状回（DG）の主要な興奮性ニューロンである顆粒細胞であり、記憶や学習などの認知機能に寄与すると考えられています。SGZにおける神経幹細胞から顆粒細胞への進化は、次の細胞タイプの系統をたどることで説明できます。^{[6] [7]}

1. 放射状グリア細胞。放射状グリア細胞は、非神経支持細胞として一般的に考えられているアストロサイトのサブセットです。SGZ の放射状グリア細胞は、SGZ に存在する細胞体と、DG の分子層に伸びる垂直 (または放射状) 突起を持っています。これらの突起は、新しく形成されたニューロンが SGZ から顆粒細胞層までの短い距離を移動するための足場として機能します。放射状グリアは、その形態、 GFAPなどのグリアマーカーの発現、および NSC 微小環境の調節機能においてアストロサイト様です。ただし、ほとんどのアストロサイトとは異なり、神経前駆細胞としても機能します。実際、放射状グリア細胞は、その後の神経前駆細胞を生み出す神経幹細胞であると広く考えられています。研究によると、SGZの放射状グリアは神経幹細胞に関連するバイオマーカーであるネスチンとSox2を発現し、単離された放射状グリアは試験管内で新しいニューロンを生成できることが示されています。 ^{[8]放射状グリア細胞は}非対称に分裂することが多く、分裂ごとに1つの新しい幹細胞と1つの神経前駆細胞を生成します。したがって、放射状グリア細胞は自己複製能力を持ち、幹細胞集団を維持しながら、一過性増幅細胞として知られる後続の神経前駆細胞を同時に生成することができます。 ^[9]
2. 一過性増幅前駆細胞。一過性増幅（またはトランジット増幅）前駆細胞は、有糸分裂によって頻繁に分裂および増殖し、利用可能な前駆細胞のプールを「増幅」する、非常に増殖性の高い細胞です。これらは、NSC がグリア特性を失い、よりニューロン特性を帯び始める NSC 発達の過渡期の始まりを表します。たとえば、このカテゴリの細胞は、最初は GFAP などのグリアマーカーや、ネスチンや Sox2 などの幹細胞マーカーを発現しますが、最終的にはこれらの特性を失い、NeuroDやProx1などの顆粒細胞に固有のマーカーを発現し始めます。これらの細胞の形成は、神経幹細胞発達における運命の選択を表していると考えられています。
3. 神経芽細胞。神経芽細胞は、細胞が細胞周期を終えてニューロンとしてのアイデンティティを獲得する前の前駆細胞発達の最終段階を表します。これらの細胞の増殖はより制限されていますが、脳虚血はこの段階で増殖を誘発する可能性があります。
4. 有糸分裂後ニューロン。細胞周期を終えたこの時点では、細胞は未熟なニューロンとみなされます。有糸分裂後ニューロンの大部分はアポトーシス、つまり細胞死を起こします。生き残った少数のニューロンは、海馬顆粒細胞の形態を発達させ始めます。これは、樹状突起が DG の分子層に伸び、軸索が CA3 領域に伸び、その後シナプス結合が形成されることによって特徴付けられます。有糸分裂後ニューロンは、シナプス可塑性の増加と長期増強の閾値の低下を特徴とする後期成熟段階も通過します。最終的に、ニューロンは完全に成熟した顆粒細胞として海馬回路に統合されます。

SGZには、放射状アストロサイトと水平アストロサイトの2つの主なタイプのアストロサイトが存在します。放射状アストロサイトは前述の放射状グリア細胞と同義であり、グリア細胞と神経幹細胞の両方の役割を果たします。 ^[10]個々の放射状アストロサイトが両方の役割を果たせるのか、特定の放射状アストロサイトだけがNSCを生成できるのかは明らかではありません。水平アストロサイトには放射状の突起がなく、むしろ、門とSGZの境界に平行に水平に突起を伸ばします。さらに、神経前駆細胞を生成するようには見えません。アストロサイトはSGZ内の他の多くの細胞と密接に接触しているため、神経発生における感覚および調節チャネルとして機能するのに適しています。

SGZ の血管の内側を覆う内皮細胞は、幹細胞の自己複製と神経新生の調節において重要な要素です。増殖する神経細胞のクラスターに近接して存在するこれらの細胞は、神経細胞の付着点を提供し、血管新生と神経新生の両方を誘導するのに役立つ血管内皮増殖因子(VEGF) などの拡散性シグナルを放出します。実際、研究では、神経新生と血管新生はいくつかの共通のシグナル伝達経路を共有していることが示されており、SGZ の神経細胞と内皮細胞は相互に影響を及ぼしていることを示唆しています。血管は、SGZ の細胞に作用して神経新生と血管新生を調節するホルモンやその他の分子を運びます。 ^[3]

SGZ の主な機能は、海馬神経新生、つまり新しいニューロンが繁殖し、歯状回の顆粒細胞層に機能的に統合されるプロセスを実行することです。長年信じられてきたこととは反対に、SGZ での神経新生は、出生前の発達中だけでなく、人間を含むほとんどの哺乳類の成人期を通じて起こります。

SGZにおける神経幹細胞の自己複製、運命選択、増殖、移動、分化は、いくつかの神経伝達物質を含むSGZ内の多くのシグナル伝達分子によって制御されています。たとえば、Notchは運命選択を制御するシグナル伝達タンパク質であり、一般的に幹細胞を自己複製状態に維持します。脳由来神経栄養因子（BDNF ）や神経成長因子（NGF）などの神経栄養因子もSGZに存在し、神経新生に影響を与えると推定されていますが、正確なメカニズムは不明です。Wntおよび骨形成タンパク質（BMP）シグナル伝達も、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、セロトニンなどの古典的な神経伝達物質と同様に、神経新生の調節因子です。^{[11] SGZにおける神経新生は、年齢や}ストレス などのさまざまな環境要因の影響も受けます。加齢に伴う神経新生速度の低下は、研究室でも臨床でも一貫して観察されていますが、SGZ における神経新生の最も強力な環境的阻害因子はストレスです。睡眠不足や心理社会的ストレスなどのストレス因子は、副腎皮質からグルココルチコイドの循環への放出を誘発し、神経細胞の増殖、生存、分化を阻害します。ストレス誘発性の神経新生低下は抗うつ薬で打ち消すことができるという実験的証拠があります。身体運動や継続的な学習などの他の環境因子も神経新生にプラスの効果をもたらし、循環中のグルココルチコイド レベルが上昇しても細胞増殖を刺激します。

SGZにおける神経新生と学習および記憶、特に空間記憶との間には相互関係がある。^[12]一方で、神経新生率の高さは記憶能力を高める可能性がある。例えば、若い動物における神経新生率と神経細胞ターンオーバー率の高さは、新しい記憶を素早く獲得し、新しいタスクを学習する能力の理由である可能性がある。新しいニューロンが絶えず形成されることが、新たに獲得した記憶が時間的側面を持つ理由であるという仮説がある。他方、学習、特に海馬に依存する空間学習は、シナプス活動の増加と神経伝達物質の放出を通じて細胞生存にプラスの効果をもたらし、細胞増殖を誘導する。海馬神経新生と記憶の関係を固めるにはさらなる研究が必要であるが、海馬変性の症例から、脳が外部環境の変化に対処し、時間的に正しい方法で新しい記憶を生み出すためには神経新生が必要であることは明らかである。

SGZ における神経新生の変化を示す神経疾患や障害は数多くある。しかし、これらの変化のメカニズムと意義はまだ十分に解明されていない。例えば、パーキンソン病やアルツハイマー病の患者は、一般的に細胞増殖の減少を示すが、これは予想通りである。しかし、てんかん、脳卒中、炎症を患う患者は神経新生の増加を示し、これは脳が自己修復しようとしている証拠である可能性がある。これらの変化のメカニズムと結果をさらに明確にすることで、これらの神経疾患の新しい治療法が生まれるかもしれない。SGZ における神経新生に関する知見は、がん細胞が SGZ 内の未分化で増殖する前駆細胞と同じ特徴を多く示すことから、がんの根底にあるメカニズムを理解する手がかりにもなるかもしれない。SGZ の調節性微小環境からの前駆細胞の分離は、がん性腫瘍の形成の要因である可能性がある。^{[13] [14] [15]}

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