インスリン抵抗性

インスリン抵抗性（IR）は、体内のインスリン感受性組織の細胞がホルモンであるインスリンに正常に反応しなくなるか、高インスリン血症に反応してインスリン受容体をダウンレギュレーションする病理学的状態です。

インスリンは、血液から細胞へのグルコースの輸送を促進し、それによって血糖値（血糖）を下げるホルモンです。インスリンは、食事で摂取した炭水化物に反応して膵臓から分泌されます。インスリン抵抗性の状態では、同じ量のインスリンでもグルコース輸送と血糖値に同じ効果はありません。インスリン抵抗性には多くの原因があり、根本的なプロセスはまだ完全には解明されていません。インスリン抵抗性のリスク要因には、肥満、運動不足の生活、糖尿病の家族歴、さまざまな健康状態、特定の薬剤などがあります。インスリン抵抗性は、メタボリックシンドロームの要素であると考えられています。空腹時インスリンレベルやブドウ糖負荷試験など、インスリン抵抗性を測定する方法は複数ありますが、これらは臨床現場ではあまり使用されていません。インスリン抵抗性は、減量、運動、食生活の変更などのライフスタイルのアプローチによって改善または逆転させることができます。

インスリン抵抗性には、太りすぎや肥満、座りがちな生活習慣など、さまざまな危険因子があります。^{[1]糖尿病の家族歴など、さまざまな遺伝的要因がリスクを高める可能性があり、}多嚢胞性卵巣症候群など、インスリン抵抗性と関連する特定の病状もあります。^[1]

米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所は、インスリン抵抗性を引き起こす可能性のある具体的なリスクとして以下を挙げています。

• 45歳以上であること
• アフリカ系アメリカ人、アラスカ先住民、アメリカインディアン、アジア系アメリカ人、ヒスパニック/ラテン系、ハワイ先住民、または太平洋諸島系アメリカ人の民族である
• 高血圧やコレステロール値の異常などの健康状態がある
• 妊娠糖尿病の病歴がある
• 心臓病または脳卒中の既往歴がある。^[1]

さらに、一部の薬剤やその他の健康状態によってもリスクが高まる可能性があります。^[1]

食事要因はインスリン抵抗性に寄与する可能性が高い。しかし、栄養研究の限界を考えると、原因となる食品を特定することは困難である。インスリン抵抗性と独立して関連付けられている食品には、糖分が多く血糖指数が高いもの、オメガ3脂肪酸や食物繊維が少ないもの、過食のリスクを高める過食性のものなどがある。^{[2]脂肪や糖分を多く含む食事や飲料の過剰摂取は、}メタボリックシンドロームの蔓延の根本的な要因として提案されている。

食事は細胞膜中の多価不飽和リン脂質と飽和リン脂質の比率を変える可能性もある。多価不飽和脂肪酸（PUFA）の割合はインスリン抵抗性と逆相関している。^[3] PUFA濃度の増加による細胞膜流動性の増加はインスリン受容体の数の増加、インスリンの受容体への親和性の増加、インスリン抵抗性の低下をもたらす可能性があると仮説されている。^[4]

ビタミンD欠乏症もインスリン抵抗性と関連している。^[5]

座りがちな生活習慣はインスリン抵抗性を発症する可能性を高めます。^[6]疫学研究では、身体活動レベルが高い（1日90分以上）と糖尿病のリスクが28％減少します。^[7]

研究では一貫してインスリン抵抗性と概日リズムの間に関連があり、インスリン感受性は朝に高く、夜に低くなることが示されています。概日リズム障害などの概日リズムと食事スケジュールの不一致は、インスリン抵抗性を高める可能性があります。^{[8] [9] [10]}

睡眠不足はインスリン抵抗性を引き起こし、2型糖尿病や肥満などの代謝性疾患を発症するリスクも高めることが示されています。^{[11] [12] [13]}

インスリン抵抗性と関連する薬剤としては、コルチコステロイド、プロテアーゼ阻害剤（HIV治療薬の一種）^[14]、非定型抗精神病薬^[15]などがあります。

睡眠中に光にさらされるとインスリン抵抗性を引き起こし、心拍数が上昇することが示されています。^[16]

コルチゾール、^[17]、 成長ホルモン、ヒト胎盤ラクトゲン^[18]など多くのホルモンがインスリン抵抗性を誘発する可能性があります。

コルチゾールはインスリンに拮抗し、肝臓での糖新生の増加、末梢でのグルコース利用の減少、インスリン抵抗性の増加につながる可能性があります。^{[19]これは、}グルコーストランスポーター（特にGLUT4）の細胞膜への移行を減少させることによって起こります。 ^{[20] [21]}

肥満手術を受けたヒトや十二指腸を外科的に切除したラットのインスリン感受性が大幅に改善したことから、^{[22] [23]小腸の最初の部分の}粘膜で何らかの物質が生成され、体細胞にインスリン抵抗性になるよう信号を送るのではないかという説が提唱されている。生成組織が除去されると信号は止まり、体細胞は正常なインスリン感受性に戻る。そのような物質はまだ発見されておらず、そのような物質の存在は推測の域を出ない。^[要出典]

レプチンは、ob遺伝子と脂肪細胞から生成されるホルモンです。^[24]その生理学的役割は、満腹時に体に警告を発することで空腹を調節することです。^[25]研究によると、レプチンの不足は重度の肥満を引き起こし、インスリン抵抗性と強く関連しています。^[26]

多嚢胞性卵巣症候群^[27]と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はインスリン抵抗性と関連している。C型肝炎は、2型糖尿病とインスリン抵抗性を発症する可能性を3～4倍高める。^[28]

さまざまな方法論を用いた複数の研究は、ミトコンドリアの機能障害がインスリン抵抗性の発症に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。^{[29] [30]ミトコンドリアの機能不全は、}活性酸素種の形成、遺伝的要因、老化、ミトコンドリアの生合成の低下によって引き起こされる可能性がある。^[31]しかし、重要な疑問は現在まで未解決のままである。^[32]厳密な研究によって確認されれば、ミトコンドリア障害とインスリン感受性の低下との関連は、新しい治療法への道を開くかもしれない。^[33]

感染症などの急性または慢性の炎症はインスリン抵抗性を引き起こす可能性があります。TNF -αは、脂肪分解を促進し、インスリンシグナル伝達を阻害し、GLUT4の発現を低下させることでインスリン抵抗性を促進する可能性があるサイトカインです。^[34]

インスリン不応症に関連する遺伝子座がいくつか特定されています。これらには、インスリン抵抗性と関連するNAT2、GCKR、IGFI遺伝子付近の遺伝子座の変異が含まれます。さらなる研究により、これらの遺伝子付近の遺伝子座はインスリン抵抗性と相関していることが示されています。しかし、これらの遺伝子座はインスリン抵抗性の遺伝的要素の25～44%を占めるに過ぎないと推定されています。^[35]

通常の代謝では、血糖値の上昇により、膵臓にあるランゲルハンス島のベータ（β）細胞がインスリンを血液中に放出するよう指示します。インスリンは、体内のインスリン感受性組織（主に骨格筋細胞、脂肪組織、肝臓）にブドウ糖を吸収させ、エネルギーを供給するとともに血糖値を下げる働きをします。^[36]血糖値が下がると、ベータ細胞はインスリンの分泌を減らし、血糖値が約5 mmol/L（90 mg/dL）の一定値に落ち着くようにします。インスリン抵抗性のある人では、正常レベルのインスリンでは血糖値を制御するのに同じ効果がありません。

インスリン抵抗性の状態で体がインスリンを生成すると、細胞はそれを効果的に吸収または使用することができず、血流中に留まります。脂肪細胞や筋肉細胞などの特定の細胞タイプは、グルコースを吸収するためにインスリンを必要とし、これらの細胞が循環するインスリンに適切に反応しない場合、血糖値が上昇します。肝臓は通常、インスリンの存在下でグルコースの分泌を減らすことでグルコース値の調節を助けます。しかし、インスリン抵抗性では、肝臓のグルコース生成のこの正常な減少が起こらず、血糖値の上昇にさらに寄与する可能性があります。^[37]

脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、循環脂質の取り込み減少と貯蔵トリグリセリドの加水分解増加をもたらす。これにより血漿中の遊離脂肪酸が増加し、インスリン抵抗性がさらに悪化する可能性がある。^{[38] [39] [40]インスリンは}脂肪細胞へのエネルギー貯蔵のための主要なホルモンシグナルであり、脂肪細胞は肝臓や骨格筋の抵抗にも関わらず感受性を維持する傾向があるため、インスリン抵抗性は新たな脂肪組織の形成を刺激し、体重増加を加速させる。^[2]

インスリン抵抗性の状態では、膵臓のβ細胞がインスリンの産生を増加させます。これにより、高血糖を補うために高血中インスリン（高インスリン血症）が発生します。インスリン抵抗性のこの代償段階では、β細胞機能が上方制御され、インスリンレベルは高くなりますが、血糖値は維持されます。代償的なインスリン分泌が失敗すると、空腹時（空腹時血糖値異常）または食後（耐糖能異常）のブドウ糖濃度が上昇します。最終的には、抵抗性が高まり代償的なインスリン分泌が失敗するにつれてブドウ糖値が高くなり、2型糖尿病が発生します。^{[41] [42]}高血糖の状態でβ細胞が十分なインスリンを産生できないことが、インスリン抵抗性から2型糖尿病への移行の特徴です。

インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性患者および2型糖尿病患者における腸由来アポB-48産生率と強く関連している。 ^[43]インスリン抵抗性は、内臓脂肪、高血圧、高血糖、およびトリグリセリドの上昇、小型高密度低密度リポタンパク質（sdLDL）粒子、および高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール値の低下を伴う脂質異常症の人によく見られる。内臓脂肪に関しては、インスリン抵抗性と2つの強い関連があることを示唆する多くの証拠がある。まず、皮下脂肪組織とは異なり、内臓脂肪細胞は、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターロイキン-1、インターロイキン-6などの炎症性サイトカインを大量に産生します。多数の実験モデルでは、これらの炎症性サイトカインが脂肪細胞と筋肉細胞における正常なインスリン作用を阻害し、内臓脂肪過多の患者に見られる全身のインスリン抵抗性を引き起こす主な要因である可能性があります。炎症性サイトカインの産生に関する注目の多くは、インスリン抵抗性を引き起こす可能性のある炎症マーカーとメディエーターの転写を促進するタンパク質ネットワークであるIKK-β/ NF-κB経路に集中しています。次に、内臓脂肪過多は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）として知られる肝臓への脂肪蓄積に関連しています。 NAFLD の結果、遊離脂肪酸が血流に過剰に放出され (脂肪分解の増加による)、肝臓でのグリコーゲン貯蔵のグルコースへの分解 (グリコーゲン分解) が増加します。これらはいずれも末梢インスリン抵抗性を悪化させ、 2 型糖尿病の可能性を高める効果があります。^{[出典が必要]}

持続的な正のエネルギーバランス（過食など）下で起こりがちな脂肪組織の過剰な拡大は、インスリン抵抗性やそれに伴う病状を引き起こす可能性がある脂肪毒性および炎症効果を誘発するとヴィダル・プイグは仮説を立てている。^[44]

また、インスリン抵抗性は、凝固亢進状態（線溶障害）や炎症性サイトカインレベルの上昇と関連することが多い。^[45]

分子レベルでは、細胞はインスリン受容体を介してインスリンを感知し、シグナルはPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路として総称されるシグナル伝達カスケードを介して伝播する。^[46]最近の研究では、この経路は特定の種類の細胞に対して生理学的条件下で双安定スイッチとして機能する可能性があり、インスリン応答は閾値現象である可能性があることが示唆されている。^{[47] [46] [48]}この経路のインスリンに対する感受性は、遊離脂肪酸の脂肪分解などの多くの要因によって鈍くなり、^[49]インスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。しかし、より広い視点から見ると、感受性の調整（感受性の低下を含む）は、生物が変化する環境や代謝状態に適応するための一般的な手法である。^[50]たとえば、妊娠は大幅な代謝変化を伴い、その間、母親は母親と胎児の脳の両方のためにより多くのブドウ糖を節約するために、筋肉のインスリン感受性を低下させる必要がある。この適応は、応答閾値を上昇させることによって起こり、それによって感受性の発現を遅らせることができる。これは胎盤成長因子の分泌を通じて達成され、インスリン受容体基質（IRS）とPI3Kの相互作用を妨害する。この概念はインスリン抵抗性の調節可能な閾値仮説の基礎を形成している。^[47]

インスリン抵抗性は、抗酸化防御機構として機能する細胞ミトコンドリア内のスーパーオキシドディスムターゼによる過剰栄養への反応であると提案されている。この関連性は、インスリン抵抗性のさまざまな原因で存在すると思われる。また、細胞をミトコンドリア分離剤、電子伝達系阻害剤、またはミトコンドリアスーパーオキシドディスムターゼ模倣物にさらすことで、インスリン抵抗性が急速に逆転する可能性があるという発見にも基づいている。[ ^51]

空腹時血清インスリン値が29μIU/mLまたは174pmol/Lを超えるとインスリン抵抗性を示します。^{[52] [検証失敗]}最後の食事から3時間後も同じ値が適用されます。

糖尿病の診断に使用されるブドウ糖負荷試験(GTT)では、空腹の患者が 75 グラムのブドウ糖を経口摂取します。その後 2 時間にわたって血糖値が測定されます。

解釈はWHOガイドラインに基づいています。2 時間後、血糖値が 7.8 mmol/L (140 mg/dL) 未満であれば正常とみなされ、7.8 ～ 11.0 mmol/L (140 ～ 197 mg/dL) であれば耐糖能異常(IGT) とみなされ、11.1 mmol/L (200 mg/dL) 以上であれば糖尿病とみなされます。

経口ブドウ糖負荷試験( OGTT) は、単純なインスリン抵抗性では正常または軽度の異常を示すことがあります。多くの場合、初期の測定では血糖値が上昇しており、これは食後 (食事後) のインスリン産生ピークの消失を反映しています。試験を延長 (さらに数時間) すると、低血糖の「低下」が明らかになることがあります。これは、食後の生理的インスリン反応が失敗した後のインスリン産生の過剰の結果です。^{[引用が必要]}

インスリン抵抗性を調べて定量化する際のゴールドスタンダードは「高インスリン正常血糖クランプ法」であり、これは低血糖を起こさずにインスリンレベルの増加を補うために必要なグルコースの量を測定することからこう呼ばれている。^{[53]これは}グルコースクランプ法の一種である。この検査は臨床診療ではほとんど行われないが、医学研究では、例えばさまざまな薬剤の効果を評価するために使用されている。グルコース注入速度は、糖尿病の文献では一般に GINF 値と呼ばれている。^[54]

処置には約2時間かかります。末梢静脈からインスリンが10～120 mU/m ² /分で注入されます。インスリン注入を補うために、血糖値を5～5.5 mmol/Lに維持するために20%のブドウ糖が注入されます。ブドウ糖注入の速度は、 5～10分ごとに血糖値をチェックして決定されます。^[54]

インスリン感受性は、検査の最後の 30 分間のブドウ糖注入速度によって決定されます。高レベル (7.5 mg/分以上) が必要な場合、患者はインスリン感受性があると考えられます。逆に、非常に低いレベル (4.0 mg/分以下) はインスリン抵抗性を示します。4.0 から 7.5 mg/分の間のレベルは決定的ではなく、「耐糖能障害」を示唆しており、これはインスリン抵抗性の初期兆候です。^[54]

この基本的な技術は、グルコーストレーサーの利用によって大幅に強化される。グルコースは、安定原子または放射性原子のいずれかで標識することができる。一般的に使用されるトレーサーには、3-3Hグルコース（放射性）、6,6 2Hグルコース（安定）、および1-13Cグルコース（安定）がある。高インスリン血症相を開始する前に、3時間のトレーサー注入により、グルコース産生の基礎速度を決定することができる。クランプ全体を通じて、血漿トレーサー濃度は、全身のインスリン刺激グルコース代謝と、体によるグルコース産生（すなわち、内因性グルコース産生）の計算を容易にする。^[54]

インスリン抵抗性のもう一つの測定法は、スタンフォード大学のジェラルド・リーベンが開発した改良インスリン抑制テストです。このテストは正常血糖クランプとよく相関し、検査者による誤差も少なくなっています。このテストは、メタボリックシンドロームに関する膨大な研究を進めるために使用されてきました。^[54]

患者は最初に、初期ボーラスとして、5mLの生理食塩水に溶かした25μgのオクトレオチド（サンドスタチン）を静脈内注入（IV）で3～5分かけて投与され、その後、ソマトスタチン（0.27μg/m ² /分）の静脈内注入が持続的に行われ、内因性インスリンおよびグルコース分泌が抑制されます。次に、インスリンおよび20%グルコースが、それぞれ32および267mg/m ² /分の速度で注入されます。血糖値は、0、30、60、90、120分後に測定され、その後、試験の最後の30分間は10分ごとに測定されます。これらの最後の4つの値を平均して、定常血漿グルコースレベル（SSPG）が決定されます。SSPGが150mg/dLを超える被験者は、インスリン抵抗性であるとみなされます。^[54]

「クランプ」法の複雑な性質（および一部の患者における低血糖の潜在的な危険性）を考慮して、インスリン抵抗性の測定を簡素化する代替法が模索されてきた。最初の方法は恒常性モデル評価（HOMA）^[55]であり、最近の方法には定量的インスリン感受性チェック指数（QUICKI）^[56]やインスリン感受性の尺度であるSPINA-GR ^[57]がある。これらの計算マーカーはすべて、空腹時の インスリンと血糖値を使用してインスリン抵抗性を計算し、クランプ研究の結果と適切に相関している。

健康的な体重を維持し、定期的に身体活動を行うことは、インスリン抵抗性を発症するリスクを軽減するのに役立ちます。^[1]

インスリン抵抗性の主な治療法は、運動と減量です。^[58]メトホルミンとチアゾリジンジオンはどちらもインスリン感受性を改善します。メトホルミンは糖尿病前症と2型糖尿病の治療薬として承認されており、インスリン抵抗性の治療に最もよく処方される薬の1つとなっています。^[59]

糖尿病予防プログラム（DPP）では、運動と食事療法は、2型糖尿病への進行リスクを減らすのにメトホルミンのほぼ2倍の効果があることが示されました。 ^[60]しかし、DPP試験の参加者は、2.8年後に減量した体重の約40％を取り戻し、試験の生活習慣介入群と対照群の両方で同様の糖尿病発症率となりました。^[61]疫学研究では、身体活動レベルが高い（1日90分以上）と、糖尿病のリスクが28％減少します。^[62]

さらに、身体トレーニングは、肥満または太りすぎの子供や青少年（19歳未満）のインスリン抵抗性の効果的な拮抗薬であるとも一般的に考えられています。^[63] Marsonらが実施した2016年の系統的レビューとメタ分析によると、有酸素運動は空腹時インスリンの減少に関連していますが、レジスタンス運動と複合運動は関連していません。^[63]レジスタンス運動と複合運動の重要性を軽視しないように著者らは警告しています。この種のトレーニングは一般に有酸素トレーニングよりも研究が少ないためです。^[63]全体として、身体トレーニングは、青少年と成人の両方でインスリン抵抗性の進行と将来の可能性のある代謝性疾患や心血管疾患を予防するために使用できます。

高アミローストウモロコシ由来の難消化性デンプンであるアミロメイズは、健康な人、インスリン抵抗性のある人、2型糖尿病の人のインスリン抵抗性を低下させることが示されています。^[64]

いくつかの種類の多価不飽和脂肪酸（オメガ3）は、インスリン抵抗性から2型糖尿病への進行を緩和する可能性がありますが、^{[65] [66] [67]}、オメガ3脂肪酸はインスリン抵抗性を逆転させる能力が限られているようで、2型糖尿病が確立すると効果がなくなります。^[68]

インスリン抵抗性が2型糖尿病の根本的な原因である可能性があるという概念は、1931年にウィーンでヴィルヘルム・ファルタ教授によって初めて提唱され、^[69] 1936年にロンドンのユニバーシティ・カレッジ病院医療センターのハロルド・パーシバル・ヒムズワース卿によって寄与因子として確認されました。 ^[70]しかし、代償的なインスリン分泌の同時不全がない限り、2型糖尿病は発生しません。^[71]

学者の中には、インスリン抵抗性も肥満も、それ自体は代謝障害ではなく、単に持続的なカロリー過剰に対する適応反応であり、脂肪毒性（血流と組織中の脂質の危険なレベル）から体の器官を保護することを意図していると主張する者もいる。「したがって、肥満は病理や病気としてではなく、持続的なカロリー過剰に対する正常な生理学的反応として見なされるべきである...骨格筋や肝臓を含むインスリン標的組織における高レベルの脂質蓄積の結果として、脂質を多く含む細胞からブドウ糖を排除することは、脂肪形成基質のさらなる蓄積に対する代償的防御であると示唆されている。」^[72]

インスリン抵抗性が進化的適応である可能性があるという他の一般的な考えには、節約遺伝子仮説が含まれます。この仮説は、インスリン抵抗性と2型糖尿病に遺伝的要素がある場合、これらの表現型は淘汰されるべきであるという点を提起します。^[73]しかし、正常血糖人口と糖尿病人口の両方で平均インスリン抵抗性が増加しています。^[74]

JVニールは、古代の人類の祖先が飢餓が深刻だった時期には、ブドウ糖の貯蔵量を増やす遺伝子が有利に働いたはずだと主張している。しかし、現代の環境では、もはやそうではない。^[73]

ピマ族インディアンの研究で得られた証拠はニールの仮説と矛盾しており、インスリン感受性が高い人は体重が重い傾向があり、インスリン抵抗性がある人はこの人口統計の中で平均して体重が軽い傾向があることを示唆している。^[75]

現代の仮説では、インスリン代謝は社会生態学的適応として機能し、インスリンはさまざまな身体部位にエネルギーを割り当てるメカニズムとして機能し、インスリン感受性はこのエネルギー割り当てを調節する適応であると提唱されている。行動スイッチ仮説は、インスリン抵抗性が生殖および行動戦略を変更する2つの方法につながることを示唆している。これらの戦略は、「r to K」および「soldier to diplomat」と呼ばれている。「r to K」戦略では、インスリンを胎盤を通して胎児に向け、胎児の体重増加をもたらすが母親の体重増加は起こらず、親の投資の増加を示している（K戦略）。「soldier to diplomat」戦略では、骨格筋のインスリンに対する無反応性により、インスリン受容体を必要としない脳にブドウ糖を向け直すことができる。これは、さまざまな研究で認知発達を促進することが示されている。^[76]

• カーリーにおけるインスリン抵抗性
• 「インスリン抵抗性」。糖尿病。米国：NIH。2015年5月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年4月25日閲覧。