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マーカー分解は、 1938年から1940年にかけてアメリカの化学者ラッセル・アール・マーカーによって開発されたステロイド化学における3段階の合成経路である。この経路は、植物ステロイドからコルチゾンや哺乳類の性ホルモン（プロゲステロン、エストラジオールなど）を生産するために使用され、第二次世界大戦直後の数年間、メキシコをステロイド生産の世界的中心地として確立した。[1]マーカー分解の発見により、初めて大量のステロイドホルモンを生産できるようになり、避妊薬やコルチコステロイド抗炎症薬の開発の基礎となった。1999年、アメリカ化学会とメキシコ化学協会は、この経路を国際歴史的化学ランドマークに指定した。[1]
この方法が初めて大規模に応用されたのは1943年で、ラッセル・アール・マーカーが10トンのヤムイモの 塊茎を集めて3キログラム（6.6ポンド）のプロゲステロンを合成しました。これは当時、プロゲステロンの単一生産量としては最大でした。[1]合成された当時、この単一バッチの価値は24万ドル（2009年時点で約300万ドル[2] ）でした。 [ 1 ]
マーカー分解の発見により、メキシコでは精密化学産業が発展し、ゼロからスタートして 10 年も経たないうちに、米国で販売されるヒト性ホルモンの半分以上を供給するようになりました。この産業の急成長により、メキシコの化学教育は大きく発展しました。
初期の開発
ペンシルバニア州立大学（現ペンシルバニア州立大学）でのマーカーの研究は、「比較的安価な出発物質」からステロイドホルモンを合成する方法を見つけることに向けられていた。[3]サポゲニンと呼ばれる一連の植物ステロイドの研究中に、彼は化合物の1つであるサルササポゲニンの側鎖の構造[注 1]が文献で誤って説明されていることに気付いた。それは、反応しない「ダブルテトラヒドロフラン」側鎖ではなく、実際にははるかに反応性の高い「ケトンスピロアセタール」側鎖を持っていたということである。[3]ケトンスピロアセタールは塩基性または中性条件下では反応しないが、酸性条件下では分解する可能性があり、実際、マーカーはそれを「異常に反応性が高い」と表現した。[3]サルササポゲニン側鎖の真の性質を示すことで、マーカーはマーカー分解として知られるようになる段階の最初の段階を発見した。
サルササポゲニンは他のステロイドの商業的前駆物質としては高価すぎたため、マーカーはプロゲステロンにもっと近いサポゲニンのより豊富な供給源を探し始めた。彼は候補の1つを、トコロヤム（Dioscorea tokoro ）で以前に発見されたジオスゲニンと呼ばれるサポゲニンであるトリリウム・エレクタム（「ベス根」または「ウェイクロビン」）の中に特定した。[1] [4]マーカーは、サルササポゲニンとジオスゲニンの両方がプロゲステロン[5]と他のステロイドホルモン[6]の両方に変換できることを示した。 [注 2] T. erectumから抽出できるジオスゲニンの量はまだ不十分だったため、マーカーはより豊富な供給源を探した。彼は最終的に、別の種類のディオスコレア、地元ではカベサ・デ・ネグロとして知られるメキシコのヤムイモを発見した。[注 3]その塊茎は最大100kg（220ポンド）の重さまで成長すると報告されている。[1]
ジオスゲニンからの経路
多くのステロイド化学と同様に、マーカーの分解は、サポゲニン側鎖を分解する 速度論的制御に大きく依存しており、ステロイド核の同様の官能基は（比較的）影響を受けません。
最初のステップは、マーカーがサポゲニンの側鎖にケトンスピロアセタール構造を持っていることを発見した反応です。[7]アセタールは塩基性条件では不活性ですが、酸性条件では加水分解されます。マーカーは無水酢酸を使用して、6員ピラン環を開くことで形成されたヒドロキシル基をブロックします。[8]
次に、5員フラン環をクロム酸で酸化的に開環します。これにより、プロゲステロンのアセチル側鎖とステロイド核のエステル化されたヒドロキシル基が形成されます。
次に、エステルを強塩基条件下で加水分解します。エタノール性 水酸化ナトリウムを使用すると、水が除去されて二重結合が形成されます。
1939年版のマーカー分解の結果は、16-デヒドロプレグネノロン（3-ヒドロキシプレグナ-5,16-ジエン-20-オン、16-DP）です。[5] 1940年に、最終加水分解ステップが酢酸を使用するように変更され、より一般的な16-デヒドロプレグネノロンアセテート（16-DPA）が生成されました。[9]
下流製品
16-DPは2段階でプロゲステロンに変換できる。まず、環Dの二重結合が水素化され、続いてヒドロキシル基がオッペナウアー酸化され、同時に残りのオレフィンが環Bから環Aに移動して、 3位のケトンカルボニル基と共役する。 [5]あるいは、Br 2、CrO 3、Zn / HOAcを含む3段階の手順が使用される。[1]
16-DPはテストステロンやその下流産物であるエストロンやエストラジオールにも変換される。[1] [6]
メキシコのステロイド産業
マーカーの初期の開発研究は、現在ファイザーの一部門であるアメリカの大手製薬会社、パーク・デイビスによって支援された。[1]しかし、マーカーは、塊茎をアメリカに輸送するよりも、原材料（メキシコ産のヤマノイモ属、後にD. compositaが好まれる種となる[1]）に近いメキシコでステロイドを生産する方が商業的に合理的であることを認識した。パーク・デイビスは、メキシコでファインケミカル製造施設を運営することが科学的に実現可能であるとは考えず、共同研究は頓挫した。[1]代わりに、マーカーは自分でメキシコのパートナーを探すことを決め、1943年12月1日に学長を辞任した。[1]この分裂の結果、マーカーの分解は特許を取得できなかった。[1]
マーカーは1944年初頭、メキシコの投資家エメリック・ソムロとフェデリコ・レーマンと共同でメキシコの会社シンテックス[注 4]を設立した。マーカーはシンテックスの株式40%の代金の一部をプロゲステロン[1]で支払ったと言われている。プロゲステロンは当時1グラムあたり約80ドルだった。[1]その年のうちに、シンテックスはプロゲステロンを1グラムあたり50ドルで販売していた。[1]しかし、1945年5月に利益をめぐる争いでマーカーはパートナーと袂を分かち、ボタニカ・メックスという新しい会社を設立した。この会社は後にゲデオン・リヒター社に売却され、ホルモノシンス（後にダイオシンス）に改名された。[1]
メキシコにおけるファインケミカル製造の困難さは実に深刻だった。訓練を受けた化学者が深刻に不足しており、メキシコの大学には化学の博士課程がまったくなかった。マーカーがシンテックスを去ったとき、彼の仲間は製造工程の指示書がなく、試薬瓶にはコードが貼ってあるのを見つけた。[1]彼らはマーカーの後任として、スイス連邦工科大学チューリッヒ校で訓練を受けたハンガリーの有機化学者で、第二次世界大戦への米国の参戦によりキューバに取り残されていたジョージ・ローゼンクランツを雇った。 [1]ローゼンクランツはジオスゲニンからプロゲステロンを製造する工程を事実上やり直さなければならなかった。彼はまた、メキシコ国立自治大学に化学研究所を設立し、[1]その最初の研究生の一人が、後にシンテックスの極めて重要な研究者となるルイス・E・ミラモンテスであった。
ローゼンクランツはまた、シンテックスのためにオーストリアの ユダヤ人難民（そして帰化したアメリカ）のカール・ジェラッシやウルグアイ人のアレハンドロ ・ザファローニなど外国人の才能も雇った。1951年、ジェラッシ、ミラモンテス、ローゼンクランツはシンテックスでノルエチステロンを合成した。これは初の経口活性プロゲステロン類似体であり、初の経口避妊薬の重要な成分であった。[10]この時までに、シンテックスとそのメキシコの競合他社（米国科学アカデミーに入会した初のアフリカ系アメリカ人化学者パーシー・ラヴォン・ジュリアンを含む）は、米国で販売されるヒト性ホルモンの半分以上を供給しており、[注 5]プロゲステロンの価格は1グラム2ドルに下がっていた。[1]フォーチュン誌は、同じ年（1951年）に「シンテックスが国境の南側で最大の技術ブームを起こす」という見出しの記事を掲載した。1999年、後から考えれば、これはアメリカ化学会によって控えめな表現であるとみなされたが、それはシンテックスの製造と研究が本当に世界的な影響を与えたためでもある。[1]シンテックスの研究の影響は、ルイスとメアリー・フィーザーによる権威ある1959年のモノグラフ「ステロイド」から見ることができる。[11]シンテックスは、産業研究所から引用されたすべての論文の30％を占めた。[1] 1959年、シンテックスはパナマ企業として再国内化し、本社を米国カリフォルニア州パロアルトに移転した。 [12]
注釈と参考文献
注記
- ^ステロイドは、炭素原子の 4 つの 縮合環(6 員環 3 つと 5 員環 1 つ)を特徴とします。多くのステロイドには、通常 5 員環に結合した炭素原子の「側鎖」もあります。
- ^ 当時は知られていなかったが、プロゲステロンを他のステロイドホルモンの前駆体として使用することは、生合成経路を非常によく模倣している。ヒトの男性はテストステロンの前駆体としてプロゲステロンを合成し、ヒトの女性はさまざまなエストロゲンの前駆体としてテストステロンを合成する。マーカー分解の発見後に開発された工業プロセスのように、コルチゾンもヒトの体内でプロゲステロンから合成される。
- ^ カベサ・デ・ネグロ( Annona purpurea )として知られる果物と混同しないでください。
- ^現在は ホフマン・ラ・ロッシュの傘下。
- ^ （比較的）安価なプロゲステロンが（比較的）大量に入手できるようになったことで市場が生まれ、他の製造業者がステロイドホルモンの製造工程を改善するよう促す効果があった。これはコルチゾンの場合に最もよく表れており、メルク社が牛の 胆汁から36段階の合成法で製造していた当初の方法は、メキシコ産ヤムイモから製造したコルチゾンとの競争力を維持するために改良された。
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw 「ラッセル・マーカーとメキシコのステロイドホルモン産業」アメリカ化学会。 2012年6月5日閲覧。
- ^ 「インフレ計算機」。2011年7月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3月6日閲覧。
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