ネフローゼ症候群

ネフローゼ症候群は、個人の健康と生活の質に影響を与える一連の合併症と関連している可能性があります。^{[ 15 ]}

• 血栓塞栓症：特に血液中のアンチトロンビンIIIレベルの低下（漏出による）によって引き起こされるもの。アンチトロンビンIIIはトロンビンの作用を打ち消す。血栓症は通常、腎静脈で発生するが、動脈でも発生することがある。治療は経口抗凝固薬（ヘパリンは、タンパク尿で失われるアンチトロンビンIIIを介して作用するため効果がない）を用いる。血管からの体液漏出（浮腫）による凝固亢進も、静脈血栓症のリスクとなる。
• 感染症：ネフローゼ症候群患者が感染症にかかりやすくなるのは、血液からの免疫グロブリンの漏出、タンパク質全般の喪失、および浮腫液の存在（感染症の温床となる）が原因である可能性があります。最も一般的な感染症は腹膜炎で、次いで肺、皮膚、尿路の感染症、髄膜脳炎、そして最も重篤な症例では敗血症がみられます。原因菌として最もよく知られているのは、肺炎球菌とインフルエンザ菌です。
• 腹水が存在する場合、自然発生性細菌性腹膜炎を発症することがあります。これは小児ではよく見られますが、成人では非常にまれです。 ^{[ 16 ]}
• 低血量症による急性腎不全：血管から組織へ体液が漏れ出す（浮腫）ことで腎臓への血流が減少し、腎機能が低下します。そのため、循環血液量を正常に保ちながら体内の余分な体液を除去することは容易ではありません。
• 肺水腫：血漿からのタンパク質の喪失とそれに伴う膠質浸透圧の低下により、肺に異常な液体が蓄積し、低酸素症と呼吸困難を引き起こします。
• 甲状腺機能低下症：甲状腺結合グロブリンの減少により、甲状腺グロブリン輸送タンパク質であるチロキシン（ヨウ素を豊富に含む糖タンパク質で、甲状腺に存在する）が欠乏する状態。
• ビタミンD欠乏症が起こる可能性があります。ビタミンD結合タンパク質が失われます。
• 低カルシウム血症： 25-ヒドロキシコレカルシフェロール（ビタミンDが体内に貯蔵される方法）の欠乏。ビタミンDは血液中のカルシウム量を調節するため、その濃度が低下すると血中カルシウム濃度が低下します。場合によっては、テタニーを引き起こすほど重篤な状態になることもあります。低カルシウム血症は相対的なものであり、カルシウム濃度はアルブミン濃度に基づいて調整し、イオン化カルシウム濃度も確認する必要があります。
• 小球性低色素性貧血：フェリチン（体内で鉄を貯蔵する化合物）の喪失によって引き起こされる鉄欠乏症。鉄剤治療に抵抗性を示す。
• タンパク質栄養失調：これは、尿中に失われるタンパク質の量が摂取量よりも多い場合に発生し、負の窒素バランスにつながります。^{[ 17 ] [ 18 ]}
• 成長遅延：これは、再発や治療抵抗性の場合に起こり得ます。成長遅延の原因としては、尿中へのタンパク質喪失によるタンパク質欠乏、食欲不振（タンパク質摂取量の減少）、ステロイド療法（異化作用）などが挙げられます。
• クッシング症候群^{[ 19 ]}

ネフローゼ症候群の主な原因は通常、組織学的特徴によって説明される：^{[ 21 ]}

• 微小変化型ネフローゼ症候群（MCD）：小児におけるネフローゼ症候群の最も一般的な原因です。この病名は、光学顕微鏡で観察するとネフロンが正常に見え、病変は電子顕微鏡でしか確認できないことに由来します。もう一つの症状は、顕著なタンパク尿です。
• 巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）：成人におけるネフローゼ症候群の最も一般的な原因です。^{[ 22 ]}糸球体に組織の瘢痕が現れるのが特徴です。巣状という用語は、糸球体の一部に瘢痕があり、他の糸球体は無傷に見えるため使用され、分節という用語は、糸球体の一部のみが損傷しているという事実を指します。
• 膜性糸球体腎炎（MGN）：糸球体膜の炎症により腎臓からの漏出が増加します。ほとんどの人にこの病態が発生する理由は明らかではありませんが、自己免疫メカニズムが疑われています。^{[ 22 ]}
• 膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）：糸球体の炎症と、糸球体膜への抗体の沈着を特徴とする疾患で、濾過機能が阻害される。
• 急速進行性糸球体腎炎（RPGN）：（通常はネフローゼ症候群として発症する）糸球体が三日月形をしている。臨床的には、糸球体濾過率（GFR）が短期間（通常は数日から3ヶ月）で少なくとも50％急速低下することを特徴とする。^{[ 23 ]}

これらは「除外診断」とみなされており、つまり、二次的な原因が除外された後にのみ診断される。

ネフローゼ症候群の二次的原因は、一次的原因と同じ組織学的パターンを示すが、封入体などの二次的原因を示唆するいくつかの違いを示す場合がある。^{[ 24 ]}これらは通常、次のような根本原因によって説明される。

• 糖尿病性腎症：糖尿病患者の一部にみられる合併症です。過剰な血糖が腎臓に蓄積し、炎症を起こして正常な機能を果たせなくなります。その結果、尿中にタンパク質が漏れ出すようになります。
• 全身性エリテマトーデス：この自己免疫疾患は、この疾患に特有の免疫複合体の沈着により、腎臓を含む複数の臓器に影響を与える可能性があります。また、ループス腎炎を引き起こすこともあります。
• サルコイドーシス：この病気は通常、腎臓には影響を及ぼしませんが、まれに糸球体に炎症性肉芽腫（免疫細胞の集まり）が蓄積することで、ネフローゼ症候群を引き起こすことがあります。
• 梅毒：この病気の二次段階（発症から2～8週間後）には腎臓障害が発生する可能性がある。
• B型肝炎：肝炎の際に存在する特定の抗原は腎臓に蓄積し、腎臓を損傷する可能性がある。
• シェーグレン症候群：この自己免疫疾患は、糸球体に免疫複合体が沈着し、炎症を引き起こす。これは全身性エリテマトーデスで起こるのと同じメカニズムである。
• HIV：ウイルスの抗原が糸球体毛細血管の内腔に閉塞を引き起こし、正常な腎機能を変化させる。
• アミロイドーシス：糸球体にアミロイド物質（異常な構造を持つタンパク質）が沈着し、糸球体の形状と機能が変化する疾患。
• 多発性骨髄腫：腎機能障害は、軽鎖の蓄積と沈着によって引き起こされ、遠位尿細管に円柱を形成し、腎閉塞を引き起こします。さらに、骨髄腫軽鎖は近位尿細管にも直接毒性があり、腎機能障害をさらに悪化させます。
• 血管炎：糸球体レベルでの血管の炎症により、正常な血流が阻害され、腎臓が損傷を受ける。
• がん：骨髄腫の場合と同様に、がん細胞が糸球体に侵入することで、糸球体の正常な機能が阻害されます。
• 遺伝性疾患：先天性ネフローゼ症候群は、糸球体濾過バリアの構成要素 であるタンパク質ネフリンが変化するまれな遺伝性疾患です。
• 薬物（例：金塩、ペニシリン、カプトプリル）：^{[ 25 ]}金塩は、金属蓄積の結果として、尿中のタンパク質を多かれ少なかれ大きく失う可能性があります。ペニシリンは腎不全の人に腎毒性があり、カプトプリルはタンパク尿を悪化させる可能性があります。

この疾患に関連する変異は50種類以上知られている。^{[ 28 ] [ 29 ]}

非遺伝的

特発性ネフローゼ症候群の遺伝的原因は知られていません。これは、これまで知られていなかった循環透過性因子が循環によって腎臓の糸球体内のポドサイトに到達することが原因と考えられています。この循環因子はポドサイトを損傷し、その構造を変化させます。その結果、ポドサイトは尿中タンパク質の喪失を抑制する能力が低下します。循環因子の具体的な正体は不明ですが、科学者たちはその詳細を解明しつつあります。この因子はT細胞またはB細胞由来であると考えられており^{[ 30 ] [ 31 ]}、そのため一部の患者にはステロイド治療が有効である可能性があります。また、循環因子がポドサイト上のPAR-1受容体を介してシグナル伝達を行っている可能性も示唆されています^{[ 32 ] 。}

根本原因に基づくネフローゼ症候群の広範な分類：

ネフローゼ症候群は、組織学的に以下のように分類されることが多い。

ネフローゼ症候群にみられる浮腫や蛋白尿などの症状は、他の疾患でもみられる。そのため、確定診断を下すには他の病態を除外する必要がある。^{[ 39 ]}

• 浮腫：ネフローゼ症候群に加えて、浮腫を伴うことが多い他の2つの疾患は、心不全と肝不全です。^{[ 40 ]}うっ血性心不全は、心室収縮力の低下の結果として、組織に液体が貯留することがあります。液体は最初は足首に集中しますが、その後全身に広がり、全身浮腫と呼ばれます。^{[ 41 ]}うっ血性心不全の患者は、心臓の異常な腫れである心拡大も経験し、これは正確な診断に役立ちます。頸静脈圧も上昇し、心雑音が聞こえる可能性があります。これらの症状の検査方法としては、心エコー検査が推奨されます。肝硬変、肝炎、アルコール中毒、IV薬物使用、または一部の遺伝性疾患などの他の状態によって引き起こされる肝不全は、下肢と腹腔の腫れにつながる可能性があります。その他の付随症状としては、黄疸、臍部の静脈拡張（メデューサの頭）、掻き傷（広範囲のかゆみによるもので、掻痒症として知られている）、脾腫、クモ状血管腫、脳症、あざ、結節性肝腫、肝機能検査の異常などがある。^{[ 42 ]}まれに、特定の医薬品の投与に関連する症状を除外する必要がある。これらの薬剤は、 NSAID、一部の降圧剤、副腎皮質ステロイド、性ホルモンなどで起こるように、四肢への体液貯留を促進する。^{[ 42 ]}

急性の体液過剰は、腎不全患者に浮腫を引き起こす可能性があります。これらの患者は腎不全であることが知られており、水分を過剰に摂取したか、透析を受け損ねた可能性があります。さらに、転移性癌が肺や腹部に広がると、リンパ管や静脈の閉塞、漿液性滲出液によって体液貯留や体液貯留を引き起こします。

• タンパク尿：尿からタンパク質が失われるのは多くの病原体によるものであり、ネフローゼ症候群であると断定する前に、これらの病原体による感染を除外する必要があります。多発性骨髄腫は、低アルブミン血症を伴わないタンパク尿を引き起こすことがあり、これは鑑別診断を行う上で重要な手がかりとなります。^{[ 43 ]}タンパク尿の他の潜在的な原因としては、無力症、体重減少、骨痛などがあります。糖尿病では、糖化ヘモグロビン値の上昇とタンパク尿の出現との間に相関関係があります。 ^{[ 44 ]}その他の原因としては、アミロイドーシスや特定の他のアレルギー疾患や感染症などがあります。

この治療の目的は、病気によって引き起こされる不均衡、すなわち浮腫、低アルブミン血症、高脂血症、凝固亢進、および感染性合併症を治療することです。^{[ 45 ]}

• 浮腫：ネフローゼ症候群の治療における最重要目標は、浮腫のない状態への回復です。これは、以下のいくつかの推奨事項を組み合わせることによって達成されます。
  • 安静：浮腫の重症度に応じて、また長期臥床による血栓症のリスクを考慮して。^{[ 46 ]}
  • 医療栄養療法：適切なエネルギー摂取量と、カロリー源としてではなく合成プロセスで使用されるタンパク質のバランスに基づいた食事。通常、1日あたり体重1kgあたり35kcalが推奨されます。 ^{[ 47 ]}この食事にはさらに2つの要件があります。1つ目は、1日あたり体重1kgあたり1gを超えるタンパク質を摂取しないことです。 ^{[ 47 ]}それ以上摂取すると、タンパク尿の程度が増し、負の窒素バランスを引き起こす可能性があります。^{[ 18 ]}通常、赤身の肉、魚、鶏肉が推奨されます。2つ目のガイドラインでは、摂取する水の量が利尿レベルを超えないようにする必要があります。これを促進するために、水分保持に寄与する塩分の摂取も管理する必要があります。ナトリウムの摂取を1日あたり1～2gに制限することが推奨されます。これは、調理に塩を使用せず、塩分の多い食品も避ける必要があることを意味します。^{[ 48 ]}ナトリウムを多く含む食品には、調味料ミックス（ガーリックソルト、アドボ、シーズニングソルトなど）、缶詰スープ、塩分を含む缶詰野菜、七面鳥、ハム、ボローニャ、サラミなどのランチョンミート、調理済み食品、ファストフード、醤油、ケチャップ、サラダドレッシングなどがあります。食品ラベルでは、1食あたりのナトリウムのミリグラムとカロリーを比較してください。ナトリウムは1食あたりのカロリー以下である必要があります。
  • 薬物療法：浮腫の薬物療法は利尿薬（特にフロセミドなどのループ利尿薬）に基づいています。重度の浮腫（または陰嚢浮腫、包皮浮腫、尿道浮腫などの生理学的影響を伴う場合）や、敗血症や胸水などの重篤な感染症のいずれかに罹患している人には、利尿薬を静脈内投与することができます。これは、静脈内投与による強力な利尿作用によって引き起こされる重度の低容量血症のリスクよりも、血漿増加^{[ 49 ]}のリスクの方が大きいと判断される場合に行われます。手順は次のとおりです。

1. ヘモグロビン値とヘマトクリット値を分析する。
2. 肺水腫を避けるため、25％アルブミン溶液を使用し、投与期間はわずか4時間とする。
3. ヘモグロビン値とヘマトクリット値を再度測定します。ヘマトクリット値が初期値より低い場合（正常な拡張の兆候）、利尿薬を少なくとも30分間投与します。ヘマトクリット値が初期値より高い場合は、利尿薬を投与するとヘマトクリット値が上昇するため、利尿薬の使用は禁忌となります。

利尿薬の副作用として低カリウム血症が生じた場合は、カリウムを投与したり、食生活の変更を促したりする必要があるかもしれない。

• 低アルブミン血症：浮腫の治療として説明されている栄養療法を用いて治療します。これには、動物性タンパク質を豊富に含む食品を適度に摂取することが含まれます。^{[ 50 ]}
• 高脂血症：症状の重症度に応じて、栄養療法のみで治療することも、薬物療法と併用して治療することもできます。コレステロールの摂取量は 1日300mg未満に抑える必要があります^{[ 47 ]。}そのためには、飽和脂肪の少ない食品に切り替える必要があります^{[ 51 ]}。バター、チーズ、揚げ物、赤身肉の脂身の多い部位、卵黄、鶏肉の皮などの飽和脂肪を避けてください。オリーブオイル、キャノーラ油、ピーナッツバター、アボカド、魚、ナッツなどの不飽和脂肪の摂取量を増やしてください。栄養療法に反応しない重度の高脂血症の場合は、脂質低下薬の使用が必要になる場合があります（スタチン、フィブラート、胆汁酸の樹脂状捕捉剤など）。^{[ 52 ]}
• 血栓性素因：低分子量ヘパリン（LMWH）は、血栓塞栓症の既往歴のない無症状の人など、特定の状況下では予防薬として使用するのに適している場合があります。 ^{[ 53 ] [ 54 ]}血栓性素因が血栓形成につながる場合、ヘパリンは経口抗凝固薬（OAC）とともに少なくとも5日間投与されます。この期間中、プロトロンビン時間が治療域（2～3）内にある場合、 ^{[ 55 ]} LMWHを中止し、OACを少なくとも6か月間継続することが可能です。^{[ 56 ]}
• 感染性合併症：感染原因に応じて、適切な抗菌薬投与を行うことができる。

これらの主要な不均衡に加えて、ビタミンDの変化が重度の低カルシウム血症を引き起こす場合に備えて、ビタミンDとカルシウムも経口摂取されます。この治療の目的は、体内のカルシウムの生理的レベルを回復することです。^{[ 57 ]}

• 糖尿病患者の場合、血糖値のコントロールを改善する。
• 血圧コントロールにはACE阻害薬が第一選択薬です。ACE阻害薬は血圧降下作用とは別に、タンパク質損失を減少させる効果も示されています。

腎臓障害の治療は、病気の進行を逆転させたり遅らせたりする可能性がある。^{[ 45 ]}腎臓障害は、以下の薬剤を処方することで治療される。

• コルチコステロイド：その結果、タンパク尿と感染リスクが減少し、浮腫も解消される。 ^{[ 58 ]}プレドニゾンは通常、初回治療で体表面積^1m² あたり60mg/日の用量で4～8週間処方されます。この期間の後、用量は40mg/m²^に減量され、さらに4週間投与されます。再発を経験した人や小児は、尿中のタンパク質が陰性になるまでプレドニゾロン2mg/kg/日で治療されます。その後、1.5mg /kg/日で4週間投与されます。頻繁な再発は、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、シクロスポリン、またはレバミソールで治療されます。プレドニゾンに対する反応は、人によって様々です。    
  • コルチコステロイド感受性または早期ステロイド反応を示す患者：治療開始後8週間以内にコルチコステロイドに反応を示す。これは、強い利尿作用と浮腫の消失、および夜間に採取した3回の尿サンプルにおける蛋白尿検査の陰性によって示される。
  • ステロイド抵抗性またはステロイド反応が遅い患者：8週間の治療後も蛋白尿が持続する。反応がないことは、糸球体損傷の重篤性を示唆しており、慢性腎不全に進行する可能性がある。
  • コルチコステロイド不耐性の人：高血圧などの合併症が現れ、体重が大幅に増加し、股関節または膝関節の無菌性または無血管性壊死^{[ 59 ]}、白内障、血栓現象および/または塞栓症を発症する可能性があります。
  • 副腎皮質ステロイド依存性蛋白尿は、副腎皮質ステロイドの投与量が減量された場合、または治療終了後最初の2週間以内に再発した場合に現れる。

被験者の末梢血単核細胞に対するグルココルチコイドに対する試験管内感受性試験は、最適な臨床反応が得られない新規症例数と関連している。試験管内で最も感受性の高い人はコルチコ依存性の症例数が多く、試験管内で最も抵抗力のある人は治療効果のない症例数が多い。^{[ 60 ]}

• 免疫抑制剤（シクロホスファミド）：コルチコステロイド依存性または不耐性の患者における再発性ネフローゼ症候群にのみ適応されます。最初の2つのケースでは、免疫抑制剤による治療を開始する前にタンパク尿が消失している必要があり、これにはプレドニゾンによる長期治療が含まれます。タンパク尿が消失した時点で、シクロホスファミドによる治療を開始できます。治療は3mg  /kg/日の用量で8週間継続され、この期間後に免疫抑制は中止されます。この治療を開始するには、さらなる合併症を引き起こす可能性のある好中球減少症や貧血がないことが条件となります。シクロホスファミドの副作用として脱毛症が考えられます。治療中は、感染症の可能性を警告するために、全血球数検査が実施されます。