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| 悪性黒色腫 | |
|---|---|
| その他の名前 | 悪性黒色腫 |
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| 約2.5cm（1インチ）×1.5cm（0.6インチ）の黒色腫 | |
| 発音 |
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| 専門 | 腫瘍学と皮膚科学 |
| 症状 | 大きさが増し、縁が不規則になり、色が変わり、かゆみや皮膚の損傷があるほくろ。[1] |
| 原因 | 紫外線（太陽、日焼けマシン）[2] |
| リスク要因 | 家族歴、ほくろが多い、免疫機能が低い[1] |
| 診断方法 | 組織生検[1] |
| 鑑別診断 | 脂漏性角化症、黒子、青色母斑、皮膚線維腫[3] |
| 防止 | 日焼け止め、紫外線を避ける[2] |
| 処理 | 手術[1] |
| 予後 | 米国における5年生存率は99%（局所性）、25%（全身性）[4] |
| 頻度 | 310万人（2015年）[5] |
| 死亡者（数 | 59,800（2015年）[6] |
黒色腫は最も危険なタイプの皮膚がんであり、メラニンを生成するメラノサイトと呼ばれる細胞から発生します 。[1]通常は皮膚に発生しますが、まれに口、腸、目（ブドウ膜黒色腫）に発生することもあります。 [1] [2]
女性の場合、黒色腫は脚に最もよく発生しますが、男性の場合は背中に発生します。[2]黒色腫は悪性黒色腫と呼ばれることがよくあります。しかし、医学界では「良性黒色腫」というものは存在しないことを強調しており、「悪性黒色腫」という用語は冗長であるため使用を避けることを推奨しています。[7] [8] [9]
悪性黒色腫の約25％はほくろから発生します。[2]悪性黒色腫を示唆するほくろの変化には、大きさの増加（特に急激な増加）、縁の不規則化、色の変化、かゆみ、皮膚の破壊などがあります。[1]
黒色腫の主な原因は、皮膚のメラニン色素レベルが低い人が紫外線（UV）にさらされることです。[2] [10] UV光は、太陽または日焼けマシンなどの他の光源から来ます。[2]多くのほくろがある人、家族に罹患歴がある人、免疫機能が低い人は、リスクが高くなります。[1]色素性乾皮症などのいくつかのまれな遺伝性疾患もリスクを高めます。[11]診断は、癌の兆候がある可能性のある皮膚病変の生検と分析によって行われます。 [1]
紫外線を避け、紫外線が強い日には日焼け止めを使用すると、悪性黒色腫を予防できる可能性があります。 [2]治療は通常、手術によって悪性黒色腫と、悪性黒色腫に隣接する影響を受ける可能性のある隣接組織を切除します。[1] がんがやや大きい場合は、近くのリンパ節の転移検査を行うことがあります。[ 1 ]転移が起こっていなければ、ほとんどの人が治癒します。 [1]悪性黒色腫が転移した人では、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、または化学療法によって生存率が向上する可能性があります。[1] [12]治療を受けた場合、米国での5年生存率は、局所性疾患の患者で99%、リンパ節に転移している場合は65%、遠隔転移している患者では25%です。 [4]悪性黒色腫が再発または転移する可能性は、その厚さ、細胞分裂の速さ、および上皮の破壊の有無によって異なります。[2]
メラノーマは最も危険なタイプの皮膚がんである。[2]世界では、2012年に232,000人が新たにメラノーマに罹患した。[2] 2015年には310万人が活動性疾患を患い、59,800人が死亡した。[5] [6]オーストラリアとニュージーランドは、世界で最もメラノーマの発生率が高い。[2]北欧や北米でも発生率が高いが、アジア、アフリカ、ラテンアメリカではそれほど一般的ではない。[2]米国では、メラノーマは男性に女性の約1.6倍多く発生する。[13]メラノーマは、1960年代以降、ヨーロッパ系の人々が主に居住する地域でより一般的になっている。[2] [11]
兆候と症状
悪性黒色腫の初期症状は、既存のほくろの形や色の変化、または結節性悪性黒色腫の場合は皮膚のどこかに新しいしこりが現れることです。後期になると、ほくろが痒くなったり、潰瘍ができたり、出血したりすることがあります。悪性黒色腫の初期症状は「ABCDEEFG」という記憶法でまとめられます。[14] [15]
この分類は結節性黒色腫には適用されず、結節性黒色腫には独自の分類がある。[16]
- 皮膚表面より上に隆起している
- 触るとしっかりしている
- Gボート
転移性黒色腫は、食欲不振、吐き気、嘔吐、疲労感などの非特異的な腫瘍随伴症状を引き起こす可能性があります。早期黒色腫の転移（拡散）は起こり得ますが、比較的まれです。早期に診断された黒色腫の5分の1未満が転移します。転移性黒色腫の患者では、脳転移が特によく見られます。[17]また、肝臓、骨、腹部、または遠隔リンパ節に転移することもあります。[要出典]
原因
黒色腫は通常、太陽からの紫外線への曝露によるDNA損傷によって引き起こされます。遺伝も役割を果たします。[18] [19]黒色腫は、日光にほとんど曝露しない皮膚領域（口、足の裏、手のひら、生殖器領域など）にも発生する可能性があります。[20]家族性非典型多発母斑黒色腫としても知られる異形成母斑症候群の患者は、黒色腫を発症するリスクが高くなります。[21]
ほくろが50個以上あると、悪性黒色腫のリスクが高まります。免疫力が弱まると、がん細胞と戦う体の力が弱まり、がんが発生しやすくなります。[18]
紫外線
日焼けベッドからの紫外線曝露は、黒色腫のリスクを高めます。[22]国際がん研究機関は、日焼けベッドは「人間に対して発がん性がある」としており、30歳未満で日焼け装置を使い始めた人は黒色腫を発症する可能性が75％高いとしています。[23]
飛行機内で働く人々もリスクが高まっているようで、これは紫外線への曝露量が多いためだと考えられている。[24]
太陽から放射される 315～280 nm の波長のUVB光は、皮膚細胞の DNA に直接吸収されます。その結果、シクロブタンピリミジン二量体と呼ばれる直接的な DNA 損傷が発生します。チミン、シトシン、またはシトシン-チミン二量体は、DNA 鎖内の2 つの隣接するピリミジン塩基の結合によって形成されます。UVA 光はUVBよりも長い波長 (400～315 nm) で存在し、皮膚細胞の DNA に直接吸収されますが、効率は UVB の約 1/100～1/1000 と低くなります。[25]
放射線（UVAおよびUVB）への曝露は、悪性黒色腫の発症に大きく寄与している。[26]人体の一部に「日焼け」 を引き起こすような、時折の強い日光曝露は、悪性黒色腫と因果関係がある。 [27]そして、断続的にしか曝露されないそのような部位は、悪性黒色腫が男性の背中や女性の脚に多く見られる理由を明らかに説明している。リスクは、屋内と屋外の職業ではなく、社会経済的条件に強く影響されているようであり、非熟練労働者よりも専門職および管理職に多く見られる。[28] [29]その他の要因は、腫瘍抑制遺伝子の変異（または完全な喪失）である。深く浸透するUVA光線を照射する日焼けベッドの使用は、悪性黒色腫を含む皮膚がんの発症と関連している。[30]
リスクを決定する重要な要素としては、日光への曝露の強さと期間、日光への曝露が起こる年齢、皮膚の色素沈着の程度などが挙げられる。メラノーマの発生率は、北ヨーロッパからの移民が定住した国で最も高くなる傾向があり、これらの国では移住者の皮膚が適応していない直射日光が大量に降り注ぐ。特にオーストラリアで顕著である。幼少期の曝露は、成人期の曝露よりも重要なリスク要因である。これはオーストラリアの移民研究で確認されている。[31]
重度の日焼けを何度も経験すると、蓄積されたダメージにより将来の日焼けが悪性黒色腫を発症する可能性が高くなります。 [ 18]紫外線を多く含む日光と日焼けベッドは、悪性黒色腫のリスクを高める紫外線の主な発生源であり、 [32]赤道近くに住んでいると紫外線への曝露が増加します。[18]
遺伝学
家族内でよく見られるいくつかのまれな突然変異は、メラノーマの感受性を大幅に高めます。[33]いくつかの遺伝子はリスクを高めます。まれな遺伝子の中にはメラノーマを引き起こすリスクが比較的高いものもありますが、赤毛を引き起こすMC1Rと呼ばれる遺伝子など、より一般的な遺伝子は比較的リスクの上昇が低いものもあります。遺伝子検査は、突然変異の検索に使用できます。[要出典]
突然変異の 1 つのクラスは、遺伝子CDKN2Aに影響します。この遺伝子の代替リーディング フレーム突然変異は、アポトーシスに関与し、ヒトの癌の 50% に関与する転写因子であるp53の不安定化につながります。同じ遺伝子の別の突然変異は、細胞分裂を促進するサイクリン依存性キナーゼであるCDK4の機能しない阻害剤になります。皮膚疾患である色素性乾皮症 (XP) を引き起こす突然変異は、黒色腫の感受性も高めます。ゲノム全体に散在するこれらの突然変異は、細胞の DNA 修復能力を低下させます。CDKN2A および XP の突然変異はどちらも浸透性が高い(キャリアが表現型を発現する確率が高い) です。[引用が必要]
家族性黒色腫は遺伝的に異質であり、[19]家族性黒色腫の遺伝子座は染色体腕1p、9p、12qに出現します。複数の遺伝的イベントが黒色腫の発症（病気の進行）に関連しています。[34]多発性腫瘍抑制因子1（CDKN2A / MTS1）遺伝子は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（CDK）の低分子量タンパク質阻害剤であるp16INK4aをコードし、ヒト染色体9のp21領域に局在しています。[35] FAMMMは通常、黒色腫の家族歴に加えて、50個以上の結合したほくろを持つことを特徴とする。[20]常染色体優性遺伝し、ほとんどがCDKN2A変異に関連しています。[20] CDKN2A変異に関連するFAMMMを持つ人は、膵臓がんのリスクが38倍高くなります。[36]
他の変異はリスクが低いが、人口の中ではより一般的である。MC1R遺伝子に変異を持つ人は、野生型（典型的な影響を受けていない型）のコピーを2つ持つ人よりも、黒色腫を発症する可能性が2～4倍高い。MC1R変異は非常に一般的であり、赤毛の人は全員変異したコピーを持っている。[引用が必要] MDM2 SNP309遺伝子の変異は、若い女性のリスク増加と関連している。[37]
色白や赤毛の人、多発性非典型母斑や異形成母斑を持つ人、巨大先天性メラノサイト母斑を持って生まれた人はリスクが高くなります。[38]
メラノーマの家族歴があると、メラノーマになりやすい家族ではいくつかの遺伝子の変異が見つかっているため、リスクが大幅に高まります。[39] [18]メラノーマの病歴を持つ人は、2つ目の原発腫瘍を発症するリスクが高くなります。[40]
色白の肌は皮膚のメラニンが少ないため、紫外線からの保護が少ないことを意味します。[18]
病態生理学
メラノーマの最も初期の段階は、メラノサイトが制御不能に増殖し始めたときに始まります。メラノサイトは、皮膚の外側の層 (表皮)と次の層 (真皮) の間にあります。この病気の初期段階は放射状成長期と呼ばれ、腫瘍の厚さが 1 mm 未満で、基底表皮のレベルで広がります。[41]癌細胞が皮膚の深部の血管にまだ到達していないため、この初期段階のメラノーマが体の他の部分に広がる可能性は非常に低いです。この段階でメラノーマが検出された場合、通常は手術で完全に除去できます。[引用が必要]
腫瘍細胞が垂直に表皮から真皮乳頭層へと異なる方向に移動し始めると、細胞の挙動は劇的に変化します。[42]
進化の次のステップは、個々の細胞が浸潤能を獲得し始める浸潤性放射状成長段階です。この段階から、悪性黒色腫は拡散する可能性があります。[要出典]ブレスローの病変の深さは通常 1 mm (0.04インチ)未満です が、クラーク レベルは通常 2 です。
これに続く垂直成長期 (VGP) は浸潤性黒色腫です。腫瘍は周囲の組織に成長できるようになり、血管やリンパ管を通じて体中に広がる可能性があります。腫瘍の厚さは通常 1 mm (0.04インチ)以上で 、腫瘍は真皮の深部まで広がります。
宿主はVGP中に腫瘍に対する免疫反応を引き起こし、[43]これは腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の存在と活性によって判断されます。これらの細胞は原発腫瘍を完全に破壊することがあります。これは退縮と呼ばれ、発達の最終段階です。場合によっては、原発腫瘍が完全に破壊され、転移腫瘍のみが発見されます。ヒトの黒色腫の約40％には、B-Rafタンパク質の構造に影響を与える活性化変異が含まれており、その結果、RafからMAPキナーゼへの経路を介した構成的シグナル伝達が生じます。[44]
ほとんどのがんに共通する原因はDNAの損傷です。[45] UVA光は主にチミン二量体を引き起こします。[46] UVAは活性酸素種も生成し、これらは他のDNA損傷を引き起こします。主に一本鎖切断、酸化ピリミジン、酸化プリン 8-オキソグアニン（変異原性DNA変化）であり、それぞれUVA誘発性チミン二量体の1/10、1/10、1/3の頻度で発生します。
シクロブタンピリミジン二量体（CPD）光産物は、修復されない場合、DNA複製または修復中の不正確なトランス損傷合成によって突然変異を引き起こす可能性があります。CPDを過ぎた不正確な合成による最も一般的な突然変異は、シトシンからチミン（C>T）またはCC>TT遷移突然変異です。これらは、紫外線によって引き起こされる最も特異的な突然変異であり、日光にさらされた皮膚で頻繁に見られますが、内臓ではほとんど見られないことから、一般にUVフィンガープリント突然変異と呼ばれています。[47] UV光産物のDNA修復エラー、またはこれらの光産物を過ぎた不正確な合成は、欠失、挿入、および染色体転座を引き起こす可能性もあります。
25の黒色腫の全ゲノムの配列が決定された。[48]平均して、黒色腫ゲノムあたり約80,000の変異塩基（ほとんどがC>T遷移）と約100の構造再編成が見つかった。これは、世代間（親から子）での約70の変異よりもはるかに高い。[49] [50] 25の黒色腫のうち、約6,000のタンパク質コード遺伝子にミスセンス、ナンセンス、またはスプライス部位の変異があった。100を超える黒色腫のトランスクリプトームも配列決定され、分析されている。ヒトのタンパク質コード遺伝子のほぼ70％が黒色腫で発現している。これらの遺伝子のほとんどは他の正常組織や癌組織でも発現しており、約200の遺伝子は他の癌と比較して黒色腫でより特異的な発現パターンを示している。メラノーマ特異的遺伝子の例としては、チロシナーゼ、MLANA、PMELなどがある。[51] [52]
紫外線は細胞の DNA に損傷、典型的にはチミン二量体化を引き起こし、これが修復されないと細胞の遺伝子に変異が生じる可能性がある。この強力な変異誘発因子により、皮膚黒色腫は最も多くの変異を伴う腫瘍タイプとなっている。 [53]細胞が分裂すると、これらの変異は新しい世代の細胞に伝播する。変異がプロトオンコゲンまたは腫瘍抑制遺伝子に発生すると、変異を持つ細胞の有糸分裂速度が制御不能になり、腫瘍の形成につながる可能性がある。患者のデータによると、黒色腫細胞の核内の活性化転写因子の異常なレベルは、黒色腫細胞の転移活性の増加と関連していることが示唆されている。 [54] [55] [56]マウスの皮膚がん研究では、活性化転写因子 2 ががんの進行に関与していることが確認される傾向がある。[57] [58]
がん幹細胞も関与している可能性がある。[59]
遺伝子変異
がんゲノムアトラスなどの大規模研究では、皮膚悪性黒色腫の発生と発達を促進する可能性のある反復性体細胞変化が特徴付けられています。がんゲノムアトラス研究では、 BRAF変異体、RAS変異体、NF1変異体、およびトリプル野生型の4つのサブタイプが確立されています。 [60]
最も頻繁な変異はBRAFの600番目のコドンで発生します（症例の50％）。BRAFは通常、細胞の成長に関与しており、この特定の変異によりタンパク質が恒常的に活性化され、通常の生理学的調節から独立して、腫瘍の成長が促進されます。[61] RAS遺伝子（NRAS、HRAS、KRAS）も反復的に変異しており（TCGA症例の30％）、61番目または12番目のコドンの変異は発癌活性を引き起こします。 機能喪失変異は、NF1、TP53、CDKN2Aなどの腫瘍抑制遺伝子に影響を与えることがよくあります。その他の発癌性変異には、BRAF、[62] RAF1、[63] ALK、RET、ROS1、NTRK1、[64] NTRK3 [65]およびMET [66]などのさまざまなキナーゼが関与する融合が含まれます。BRAF 、RAS、およびNF1の変異とキナーゼ融合は、異なる患者サブセットで発生するため、著しく相互に排他的です。したがって、変異状態の評価は、患者の層別化を改善し、特定の阻害剤による標的治療に情報を提供します。[要出典]
場合によっては（3～7％）、BRAFとNRASの変異型がコピー数増幅を起こす。[60]
転移
サルナのチームが行った研究では、色素が濃い黒色腫細胞のヤング率は約4.93であるのに対し、色素が薄い黒色腫細胞では0.98に過ぎないことが証明された。[67]別の実験では、黒色腫細胞の弾力性が転移と成長に重要であることがわかった。色素が薄い腫瘍は色素が濃い腫瘍よりも大きく、転移しやすいことがわかった。彼らは、黒色腫腫瘍には色素細胞と色素が薄い細胞の両方が存在し、薬剤耐性と転移性の両方を持つことを示した。[67]
診断
問題のある部位を観察または視覚的に検査することが、黒色腫を疑う最も一般的な方法です。[68]色や形が不規則なほくろは、通常、黒色腫の候補として扱われます。黒色腫を発見し（生存率を高めるために）、ほくろの見分け方を学び（「ABCDE」の記憶法を参照）、ほくろの変化（形、大きさ、色、かゆみ、出血）を定期的に検査し、候補が現れたときには資格のある医師に相談することが推奨されます。[69] [70]疑わしい皮膚病変を直接検査する方が、疑わしい皮膚病変の画像の視覚検査よりも正確です。[71]
訓練を受けた専門家が使用した場合、ダーモスコピーは肉眼のみを使用するよりも悪性病変を特定するのに有用である。 [72]反射共焦点顕微鏡は皮膚悪性黒色腫の診断においてダーモスコピーよりも感度と特異度が優れている可能性があるが、この結果を確認するにはさらなる研究が必要である。[73]
しかし、多くの黒色腫は直径 6 mm 未満の病変として現れ、すべての黒色腫は最初に小さな点として現れたときには悪性です。医師は通常、直径 6 mm 未満のものも含め、すべてのほくろを検査します。脂漏性角化症はABCD 基準の一部またはすべてを満たす場合があり、誤報につながる可能性があります。医師は通常、診察または皮膚鏡検査で脂漏性角化症と黒色腫を区別できます。[引用が必要]
「拡大」を「進化」に置き換えることを主張する人もいます。変化し進化するほくろは懸念事項です。一方、一部の医師は「隆起」を好みます。隆起は黒色腫の特定に役立ちますが、隆起がないからといって病変が黒色腫ではないということではありません。米国では、ほとんどの黒色腫は隆起する前に検出されます。隆起が目に見えるようになる頃には、より危険な浸潤段階に進行している可能性があります。[引用が必要]
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H&E 染色による皮膚生検における黒色腫- この症例は表層拡散型黒色腫である可能性があります。 -
転移性黒色腫によってほぼ完全に置き換えられたリンパ節。茶色の色素はメラニンの局所的な沈着です。 -
皮膚鏡 -
悪性黒色腫、右大腿後部 -
原位黒色腫、頭頂部の頭皮に生検のマーク -
進行性悪性黒色腫、右鎖骨に生検のマークあり -
メラノーマ、頭頂部の頭皮に生検のマーク -
悪性黒色腫、右大腿内側に生検のマーク -
悪性黒色腫、右肩後部を丸で囲み生検を行う -
メラノーマ、左前腕に生検のマーク -
左前腕部の黒色腫切除後、巾着閉鎖術 -
悪性黒色腫、右額に生検のマーク -
悪性黒色腫、皮膚鏡画像、右額に生検の印 -
進行性悪性黒色腫、内側右こめかみ、隣接する脂腺増殖、外側 -
原位黒色腫、左前肩に生検のマーク -
悪性黒色腫、右前肩に生検のマーク -
左上腕内側の悪性黒色腫 -
生検のためにマークされた原位黒色腫、左前腕 -
上皮内黒色腫、右上背部内側、生検対象 -
メラノーマ、前頭部中央部 -
メラノーマ、左背中中央に生検のマーク -
メラノーマ、皮膚鏡による生検のためにマークされた左背中の中央 -
メラノーマ転移の肉眼的病理学では、ほとんどの場合色素形成が起こり、暗い外観となる。 -
リンパ節への転移性黒色腫の組織病理学、H&E染色、低分化細胞を示す -
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転移性黒色腫の免疫組織化学におけるSOX10染色、不確かな症例で役立つもう一つの染色法
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醜いアヒルの子
一つの方法は「醜いアヒルの子徴候」である。[74]共通の病変特性の相関関係が作られる。共通の特性から外れた病変は「醜いアヒルの子」と分類され、さらに専門的検査が必要となる。「赤ずきん」徴候[74]は、色白で髪の色が薄い人は診断が難しい無色素性黒色腫に罹患している可能性があることを示唆している。このような人は複数の黒色腫や重度の異形成母斑に罹患している可能性があるため、検査には細心の注意が必要である。これらの人の黒色腫の多くは非黒色腫に似ているか、「羊の皮をかぶった狼」であると考えられるため、「醜いアヒルの子」を検出するには皮膚鏡を使用しなければならない。[75]
これらの色白の人は、色素が薄い、または無色素性の黒色腫を患っていることが多く、色の変化や変化は簡単には観察できません。境界が不明瞭な場合が多く、皮膚鏡なしでは視覚的に特定することが困難です。
無色素性黒色腫および色白の人に発生する黒色腫は、ABCD ルールの特徴の多くを示さず、「醜いアヒルの子」の兆候を示さず、ニキビの傷跡、虫刺され、皮膚線維腫、または黒子との区別が難しいため、検出が非常に困難です。
生検
視診と皮膚鏡検査、[75]または共焦点顕微鏡などの生体診断ツールに続いて、医師は疑わしいほくろの生検を行うことがあります。診断を下したり確定したり、重症度を定義したりするために、局所麻酔下で行われる皮膚生検が必要になることがよくあります。楕円形の切除生検で腫瘍を切除し、組織学的分析とブレスロースコアリングを行うことがあります。パンチ生検などの切開生検は、標本誤差[76]や局所移植による腫瘍の厚さの誤評価の可能性があるため、メラノーマが疑われる場合には通常禁忌です。[77] [78]しかし、このような生検によって転移性疾患のリスクが高まるという懸念は根拠がないようです。[79] [80]
全身写真撮影は、体表面の可能な限り広い範囲を写真に記録するもので、高リスク患者の経過観察中によく使用されます。この技術は早期発見を可能にし、費用対効果の高いアプローチ（どのデジタルカメラでも使用可能）を提供すると報告されていますが、肉眼的変化を検出できないため、その有効性には疑問が投げかけられています。[68]この診断方法は、皮膚鏡画像診断と併用する必要があり（皮膚鏡画像診断の代替としてではなく）、両方の方法を組み合わせると、非常に高い検出率が得られるようです。
組織病理学的タイプ
悪性黒色腫は神経外胚葉性腫瘍の一種である。[81]悪性黒色腫には主に4つの種類がある。[82]
その他の組織病理学的タイプは次のとおりです。
- 粘膜黒色腫；黒色腫が粘膜上に発生する場合。
- 線維形成性黒色腫
- 小さな母斑様細胞を伴う悪性黒色腫
- スピッツ母斑の特徴を持つ黒色腫
- ぶどう膜黒色腫
- 膣黒色腫
- ポリープ状黒色腫は結節性黒色腫のサブクラスです。
原位置または侵襲的
上皮内黒色腫は基底膜を越えて浸潤していませんが、浸潤性黒色腫は基底膜を越えて広がっています。
悪性黒色腫の組織病理学的タイプの中には、本質的に浸潤性のものがあり、これには結節性黒色腫や悪性黒子黒色腫などがあり、悪性黒子黒色腫の原位置対応物は悪性黒子である。[85]悪性黒子は、非常に初期の黒色腫として分類される場合があり、[86]悪性黒色腫の前駆病変である場合もある。[87]
表在性拡大型黒色腫と末端黒子型黒色腫は原位型と浸潤型のいずれかであるが[88]、末端黒子型黒色腫はほとんどの場合浸潤型である。[89]
ステージング
がんの病期分類に関する詳しい情報はTNMでご覧いただけます。
転移性黒色腫は、X線、CTスキャン、MRI、PETおよびPET/CT、超音波、LDH検査、光音響検出によって検出できます。[90]しかし、さまざまな画像診断法による黒色腫患者のステージ分類の正確さについては証拠が不足しています。[91]
AJCC第8版による黒色腫のステージ：[92]
- TX: 原発腫瘍の厚さを評価できない（掻爬による診断など）
- T0: 原発性腫瘍の証拠なし（原発不明または完全に退縮した黒色腫など）
ステージ 1 および 2 では、N (リンパ節) クラスが次の条件を満たしている必要があります。
- N0 – 局所転移なし。[92]
ステージ 1、2、3 では、M (転移状態) が次の値である必要があります。
- M0 :遠隔転移の証拠なし
古いシステムには、腫瘍浸潤の顕微鏡的深さを定量化する「クラークレベル」と「ブレスローの深度」が含まれます。
研究室
乳酸脱水素酵素（LDH）検査は転移のスクリーニングによく使用されますが、転移のある患者（末期であっても）の多くは LDH 値が正常であり、異常に高い LDH は病気が肝臓に転移していることを示すことが多いです。
悪性黒色腫と診断された患者は、胸部 X 線検査と LDH 検査を受けるのが一般的で、場合によってはCT、MRI、および/またはPETスキャンも行われます。議論の余地はありますが、リンパ節への転移を評価するために、センチネルリンパ節生検とリンパ節の検査も患者に対して行われます。悪性黒色腫の診断は、S-100 タンパク質マーカーの存在によって裏付けられます。
HMB-45は、黒色腫などのメラノサイト腫瘍に存在する抗原に反応するモノクローナル抗体です。解剖病理学では、このような腫瘍のマーカーとして使用されます。この抗体は、黒色腫の抽出物に対して生成されました。メラノサイト腫瘍には陽性反応を示しますが、他の腫瘍には反応しないため、特異性と感度が実証されています。また、この抗体は、接合部母斑細胞には陽性反応を示しますが、真皮内母斑には反応しません。また、胎児メラノサイトには陽性反応を示しますが、正常な成人のメラノサイトには反応しません。
HMB-45 は、メラニン形成の証拠を示すまれな腫瘍 (色素性神経鞘腫、明細胞肉腫など) または結節性硬化症複合体に関連する腫瘍 (血管筋脂肪腫およびリンパ管筋腫) を除き、ほぼすべての非黒色腫ヒト悪性腫瘍と反応しません。
防止
成人人口に対する黒色腫のスクリーニングを支持または反証する証拠はない。[93]
紫外線
紫外線源（太陽やサンベッド）への曝露を最小限に抑え、[94]日焼け防止対策を講じ、日焼け防止衣類（長袖シャツ、長ズボン、つばの広い帽子）を着用することで、保護効果が得られます。
日焼けのために人工光を使用すると皮膚がんの予防に役立つとかつては信じられていましたが、実際には黒色腫の発生率の増加につながる可能性があります。[95]
ネイルサロンでマニキュアを乾かすために使用されるUVネイルランプは、避けるべきもう一つの一般的で広範囲にわたる紫外線放射源です。[96] [97] UVネイルランプの使用による皮膚がん発症リスクは低いですが、UVネイルランプを使用する前に指なし手袋を着用するか、SPF30以上の日焼け止めを手に塗ることが推奨されます。[96] [97]
体は紫外線を利用してビタミンDを生成するため、健康的なビタミンDレベルを維持するために十分な日光を浴びることと、黒色腫のリスクを減らすことのバランスを取る必要がある。体が1日に必要なビタミンDを生成するには約30分の日光が必要で、これは色白の人が日焼けするのにかかる時間とほぼ同じである。日光への曝露は、一度にすべて浴びるのではなく、断続的に浴びてもよい。[98]
日焼け止め
日焼け止めは黒色腫の予防に効果があるようです。[2] [10]過去には、露出部分に日焼け止め指数（SPF）50以上の日焼け止めの使用が推奨されていました。これは、古い日焼け止めはSPFが高いほどUVAをより効果的にブロックしたためです。[99]現在、新しい日焼け止め成分（アボベンゾン、酸化亜鉛、二酸化チタン）は、SPFが低くてもUVAとUVBの両方を効果的にブロックします。日焼け止めは、別の皮膚がんである扁平上皮がんの予防にも役立ちます。 [100]
日焼け止めを塗ると、日焼けによるダメージに対して誤った安心感を与える可能性があるという懸念が提起されている。[101]
医薬品
2005年のレビューでは、スタチンとフィブラートの薬剤が黒色腫のリスクを低下させる可能性があるという暫定的な証拠が見つかりました。[102]しかし、2006年のレビューでは、いかなる利点も支持されませんでした。[103]
処理
臨床診断の確認は皮膚生検で行われます。通常は、これに続いて瘢痕または腫瘍のより広範囲の切除が行われます。ステージによっては、センチネルリンパ節生検が行われる場合があります。センチネルリンパ節生検に関する治験の証拠については論争があり、 [104] 2015年時点では利点の証拠は不明です。[105]進行性黒色腫の治療は、多分野にわたるアプローチで行われます。
手術
切除生検で腫瘍を切除できる場合もありますが、再発のリスクを減らすために再度の手術が必要になる場合がよくあります。十分な外科的マージンをとった完全な外科的切除と、検出可能な転移性疾患の存在の評価、ならびに短期および長期の経過観察が標準です。これは多くの場合、 1～2 cm (0.4～0.8 インチ) のマージンで広範囲局所切除(WLE) によって行われます。黒色腫 in situ および悪性黒子は、通常 0.2～0.5 cm (0.1～0.2 インチ) のより狭い外科的マージンで治療されます。多くの外科医は、0.5 cm (0.2 インチ) を黒色腫 in situ の標準切除の標準治療と考えていますが、[106]マージンを 0.2 cm (0.1 インチ) に抑えてもマージン制御手術 (モーズ手術、またはマージン制御を伴う二刀流手術)では許容される可能性があります。広範囲切除の目的は、元の病変の部位での腫瘍再発率を減らすことです。これは悪性黒色腫の治療失敗の一般的なパターンである。過去数十年間、一般的にはより侵襲性の低い治療へと向かう傾向にあることから、切除の適切なマージンを明らかにすることを目的とした研究が盛んに行われてきた。 [107] 2009年のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、原発性皮膚悪性黒色腫の広範囲切除が生存率にわずかな差をもたらすことがわかったが、これらの結果は統計的に有意ではなかった。[108]
モーズ手術の治癒率は、悪性黒色腫原発巣の場合、最低77% [109]、最高98.0% [110]と報告されています。CCPDMAと「ダブルメス」による周辺マージン制御手術 は、この「上皮内」タイプの悪性黒色腫に対する有効性において、モーズ手術と同等です。
転移した黒色腫は、通常、腫瘍のある部位のリンパ節に転移してから、他の部位に転移します。リンパ節を外科的に切除して生存率を改善しようとする試み（リンパ節郭清）は、多くの合併症を伴い、全体的な生存率の向上は得られませんでした。最近、センチネルリンパ節生検の技術が開発され、リンパ節手術の合併症を減らしながら、腫瘍のあるリンパ節の関与を評価できるようになりました。[111]
センチネルリンパ節生検は皮膚悪性黒色腫の治療に広く用いられている手法である。[112] [113]
センチネルリンパ節生検も他の診断検査も、悪性黒色腫（原発性黒色腫、T1a 悪性黒色腫、または 0.5mm 以下の T1b 悪性黒色腫を含む）の早期の薄い悪性黒色腫を評価するために実施すべきではない。 [114]これらの病態を持つ人は、がんがリンパ節または他の場所に転移する可能性は低く、5 年生存率は 97% である。[114]これらの考慮事項により、センチネルリンパ節生検はこれらの人にとって不必要な医療であると考えられる。[114]さらに、ベースラインの血液検査と放射線学的検査は、この種の悪性黒色腫を特定することだけに基づいて実施すべきではない。がんを検出するためのより正確な検査があり、これらの検査は偽陽性率が高いためである。[114]偽陽性を潜在的に修正するために、遺伝子発現プロファイリングは、あいまいで小さな病変の補助検査として使用される可能性がある。[115] [116]
センチネルリンパ節生検は、特にT1b/T2+腫瘍、粘膜腫瘍、眼の悪性黒色腫、四肢の腫瘍に対して頻繁に実施される。[要出典]リンパシンチグラフィーと呼ばれる手順が実行され、放射性トレーサーが腫瘍部位に注入され、センチネルリンパ節の位置が特定される。青色トレーサー染料を使用してさらに精度を高め、手術を行ってリンパ節を生検する。リンパ節の関与を除外するには、通常のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E) 染色と免疫ペルオキシダーゼ染色で十分である。通常は臨床試験への参加を検査するために行われるリンパ節のポリメラーゼ連鎖反応(PCR) 検査により、センチネルリンパ節が陰性の患者の多くが、実際にはリンパ節に少数の陽性細胞を持っていたことが現在では明らかになっている。あるいは、穿刺吸引細胞診が行われることがあり、これは腫瘤の検査によく使用される。
リンパ節転移が陽性の場合、リンパ節転移の程度に応じて、根治的リンパ節郭清が行われることが多い。病気が完全に切除された場合、患者は補助療法が検討される。切除皮膚生検が治療の選択肢である。ここでは、疑わしい病変を周囲の皮膚と組織から適切な（ただし最小限、通常は1または2 mm）楕円形に完全に切除する。[117]局所リンパドレナージの阻害を避けるため、最初の生検の好ましい外科的マージンは狭く（1 mm）あるべきである。生検には皮膚の表皮、真皮、および皮下層を含める必要がある。これにより、組織病理学者は顕微鏡検査で黒色腫の厚さを判定することができる。これはブレスローの厚さ（ミリメートル単位で測定）によって表される。しかし、悪性黒子の疑いなどの大きな病変や、外科手術が困難な部位（顔、足指、指、まぶた）の病変の場合は、代表的な部位で小さなパンチ生検を行うだけで十分な情報が得られ、最終的な病期分類や深度の判定に影響しません。誤診により手術による瘢痕が過度に残り、合併症が発生する可能性があるため、最初の生検には最終的な手術マージン（0.5 cm、1.0 cm、または 2 cm）を含めないでください。最初の切除範囲が広いと、局所リンパドレナージが妨げられ、リンパ管造影によるリンパ節郭清の継続に影響する可能性があります。小さなパンチ生検は、ロジスティック上および個人的な理由で患者がより侵襲的な切除生検を拒否した場合にいつでも使用できます。小さなパンチ生検は侵襲性が最小限で、通常は瘢痕が目立たず、治癒が早いです。
追加治療
術後の補助療法は、特に高リスクの黒色腫において、術後の再発リスクを軽減する可能性があります。国によって治療法は異なりますが、現在（2024年）最も一般的な補助療法は、術後1年までの免疫チェックポイント阻害剤による治療です。[118]
2000年代初頭、再発リスクの高い患者を最大1年間の高用量インターフェロン治療で治療するという比較的一般的な戦略がありました。この治療には重篤な副作用がありますが、患者の予後をわずかに改善する可能性があります。[119] 2013年のメタ分析では、インターフェロンアルファの追加により、AJCC TNMステージII-IIIの皮膚黒色腫の患者の無病生存率と全生存率が上昇することが示唆されました。[120] 2011年のメタ分析では、インターフェロンにより黒色腫が再発するまでの期間が長くなる可能性があるが、5年時点での生存率はわずか3％しか増加しないことが示されました。不快な副作用により、生活の質も大幅に低下します。[121]欧州連合では、インターフェロンは通常、臨床試験の範囲外で使用されません。[122] [123]
化学療法
ダカルバジンなどの化学療法薬は、1975年にFDAの承認を受けて以来、転移性黒色腫の治療の中心となってきましたが、生存率の点での有効性はRCTで証明されたことはありません。[124]免疫チェックポイント阻害剤の承認以来、ダカルバジンとその経口薬であるテモゾロミドは、その後の治療ラインにおける潜在的な治療選択肢となっています。[125]
腫瘍の大きさを小さくするために、患者は複数の薬剤を使用できる。腫瘍の大きさを小さくすることで、いくつかの症状は緩和されるが、必ずしも寛解につながるわけではない。これらの薬剤には、ダカルバジン、テモゾロミド、フォテムスチンなどがある。薬剤の併用も使用され、場合によっては寛解率が高くなる。これらの薬剤の併用は有害な副作用をもたらす可能性がある。生活の質を維持するために、患者は補助的な治療と観察を必要とする。薬剤の併用は寛解率を高めるが、生存率は上昇しない。[126]
局所進行性皮膚悪性腫瘍および肉腫の患者では、四肢孤立性輸液（ILI）が局所化学療法を行うための低侵襲かつ忍容性の高い治療法であることがわかっています。[127] [128]
標的療法
黒色腫細胞には、体内で無期限に生存し増殖することを可能にする変異がある。[124]低分子標的療法は、腫瘍の増殖と生存の経路に関与する遺伝子を阻害することによって作用する。[124]主な治療法は、BRAF、C-Kit、NRAS阻害剤である。[129]これらの阻害剤は、特定の遺伝子変異による細胞増殖と腫瘍発達に関与する下流経路を阻害するように作用する。[130]特定の変異が陽性であれば、低分子標的阻害剤で治療できる。[124] ベムラフェニブやダブラフェニブなどのBRAF阻害剤とMEK阻害剤トラメチニブは、BRAF陽性黒色腫に対する最も効果的で承認された治療法である。 [ 131] [124]メラノーマ腫瘍は治療中に耐性を発現し、治療が効かなくなる可能性がありますが、BRAF阻害剤とMEK阻害剤を併用することで、メラノーマ治療に対する迅速かつ持続的な反応が得られる可能性があります。[132]
従来の化学療法よりも生存率を改善する治療法は数多くあります。[124]生物化学療法（サイトカインIL-2およびIFN-αを用いた化学療法）とBRAF阻害剤を併用すると、BRAF陽性黒色腫患者の生存率が改善されました。[ 124]生物化学療法単独では全生存率は改善されず、化学療法よりも毒性が高かったです。 [124]複数の化学療法剤を併用しても（多剤化学療法）、単剤化学療法よりも生存率は改善されませんでした。[124]標的療法では、無増悪生存期間（PFS）が比較的短くなります。ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法では、3年PFSが23％、5年PFSが13％です。[133]
リフィレウセル（アムタグビ）は、腫瘍由来自己T細胞免疫療法であり、2024年2月に米国で医療用として承認されました。[134] [135]
免疫療法
免疫療法は、がん細胞を認識して殺す身体自身の能力を高めることによって、腫瘍に対する人の免疫システムを刺激することを目的としています。[136]免疫療法によるメラノーマの治療に対する現在のアプローチには、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、および養子細胞移植を含む3つの広範な治療カテゴリが含まれます。[136]これらの治療オプションは、転移性メラノーマの患者に最もよく使用され、全体的な生存率を大幅に改善します。[124]ただし、これらの治療は多くの場合高価です。たとえば、免疫チェックポイント阻害剤治療の1つであるペンブロリズマブは、3週間ごとに1回投与するのに10,000〜12,000ドルかかります。[137]
悪性黒色腫に使用されるサイトカイン療法には、IFN-αとIL-2がある。[138] IL-2（プロロイキン）は、転移性悪性黒色腫の治療薬として20年ぶりに承認された新しい治療法（1990年EU、1992年米国）である。[139] IL-2は、悪性黒色腫患者のごく一部に、この疾患の完全かつ長期的な寛解の可能性をもたらす可能性がある。[140]転移巣内IL-2の完全奏効率は40～100％と高い。[131]同様に、IFN-αは生存率の向上がわずかで毒性も強いため、単独療法としての使用は限られている。[124] [138]
免疫チェックポイント阻害剤には、抗CTLA-4モノクローナル抗体（イピリムマブおよびトレメリムマブ）、Toll様受容体（TLR）作動薬、CD40作動薬、抗PD-1（ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ニボルマブ）およびPD-L1抗体が含まれる。[136] [138]抗PD-1抗体は抗CTLA4抗体よりも全身毒性が少なく、より効果的であることが証拠から示唆されている。[124]ペンブロリズマブによる免疫療法の5年無増悪生存率は21％である。[133]異なる治療法の組み合わせを含む治療アプローチは、個別の免疫療法薬のみによる治療と比較して、全生存率と無増悪生存率を改善する。[124]
現在行われている研究では、養子細胞移植による治療が検討されている。[141]養子細胞移植とは、事前に刺激された改変T細胞または樹状細胞の応用を指し、現在は移植片対宿主病の合併症を最小限に抑えるために使用されている。[138] [142]
ニボルマブ/レラトリマブの併用療法（オプデュラグ）は、2022年3月に米国で医療用として承認されました。[143]
悪性黒子
標準的な切除は、今でもほとんどの外科医によって行われている。残念ながら、再発率は極めて高い（最大 50%）。これは、目に見える手術マージンが不明瞭であることと、病変が顔面にあること（外科医が狭い手術マージンを使用せざるを得ないことが多い）による。使用される手術マージンが狭いことと、固定組織組織学の標準的な「ブレッド ローフィング」技術の限界が相まって、「偽陰性」エラー率が高くなり、再発が頻繁に起こる。偽陰性エラーを排除するには、マージン コントロール（周辺マージン）が必要である。ブレッド ローフィングを使用する場合、この方法が完全なマージン コントロールに近づくように、切片からの距離は 0.1 mm に近づける必要がある。2014 年の文献のメタ分析では、手術が最も広く使用されている治療法であるにもかかわらず、悪性黒子または原位メラノーマの治療に対する手術介入のランダム化比較試験は行われていないことがわかった。[144]
モーズ手術は、治癒率が最低77％と報告されているが[109]、別の著者によると治癒率は95％にまで達する。[110]「ダブルメス」による周辺マージン制御切除法は、マージン制御の点でモーズ法に近いが、薄い周辺切片の垂直マージンの管理と染色法の複雑さに精通した病理学者が必要である。[145]
一部のメラノサイトー母斑および悪性黒子は、免疫増強剤であるイミキモド（アルダラ）外用クリームという実験的治療で治癒した。一部の皮膚外科医は、この2つの方法を組み合わせている。すなわち、外科的に癌を切除し、術後3か月間アルダラクリームでその部位を治療する。一部の研究では、タザロテン外用補助療法が提案されているが、現時点では推奨するには証拠が不十分であり、局所炎症を増加させ、患者のコンプライアンスを低下させることが示唆されている。[144]
放射線
放射線療法は、局所的または局所的に進行した黒色腫の患者、または切除不能な遠隔転移のある患者に対して、外科的切除後によく使用されます。キロボルトのX線ビームは、これらの治療によく使用され、皮膚表面近くで最大の放射線量が発生するという特性があります。[146]局所再発率を低下させる可能性がありますが、生存期間を延長することはありません。[147]転移性黒色腫の 放射免疫療法は現在研究中です。放射線療法は転移性黒色腫の緩和に役立ちます。[148]
予後
予後に影響を与える要因には以下のものがあります。
- 腫瘍の厚さ（ブレスローの深さ）（ミリメートル）
- 皮膚構造に関連する深さ（クラークレベル）、
- 悪性黒色腫の種類、
- 潰瘍の存在、
- リンパ管侵襲/神経周囲侵襲の存在、
- 腫瘍浸潤リンパ球の存在（存在する場合、予後は良好）
- 病変の位置、
- 衛星病変の存在、および
- 局所転移または遠隔転移の存在。[149]
特定の種類の黒色腫は予後が悪いですが、これは腫瘍の厚さによるものです。低侵襲性の黒色腫は、リンパ節転移があっても、ステージングの時点で局所転移のない深部黒色腫よりも予後が良好です。局所再発は、広範囲局所切除（段階的切除やパンチ/シェーブ切除とは対照的）の部位でない限り、原発性再発と同様に機能する傾向があります。これは、これらの再発がリンパ侵襲を示す傾向があるためです。
悪性黒色腫がリンパ節に転移した場合、最も重要な要因の 1 つは悪性腫瘍のあるリンパ節の数です。リンパ節内の悪性腫瘍の程度も重要です。悪性腫瘍が顕微鏡的であるだけの微小転移は、マクロ転移よりも予後が良好です。場合によっては、微小転移は特殊染色によってのみ検出される場合があり、悪性腫瘍がポリメラーゼ連鎖反応(PCR) と呼ばれるめったに使用されない検査によってのみ検出される場合、予後は良好です。悪性腫瘍が臨床的に明らかなマクロ転移 (場合によっては癌がリンパ節を完全に置換する) は予後がはるかに悪く、リンパ節が絡み合ったり、被膜外に広がったりすると、予後はさらに悪くなります。これらの変数に加えて、いくつかの関連遺伝子の発現レベルとコピー数変異が、悪性黒色腫の予後評価をサポートするために使用される場合があります。[115] [116]
転移したステージIVの悪性黒色腫は、最も致命的な皮膚悪性腫瘍で、5年生存率は22.5％です。[133]遠隔転移がある場合、癌は一般的に不治とみなされます。5年生存率は10％未満です。[150]生存期間の中央値は6〜12か月です。治療は緩和療法で、延命と生活の質に重点が置かれます。場合によっては、患者は転移性黒色腫を患いながら何ヶ月、あるいは何年も生きることがあります（治療の積極性によって異なります）。皮膚と肺への転移は予後が良好です。脳、骨、肝臓への転移は予後が悪いと関連しています。原発腫瘍の位置が不明な転移では生存率が高くなります。[151]
眼の黒色腫や軟部黒色腫、粘膜黒色腫（直腸黒色腫など）は転移しやすい傾向があるものの、適切なステージ分類と予後判定を行うための決定的な証拠が十分ではありません。黒色腫が退縮すると生存率は上がるかもしれませんが、退縮すると黒色腫の元の大きさを知ることは不可能であり、そのため元の腫瘍は病理学的報告が示すよりも悪い場合がよくあります。
悪性黒色腫では約200の遺伝子が予後因子であり、高発現が生存率の低下と相関する不利な遺伝子と、高発現が生存期間の延長と関連する有利な遺伝子の両方がある。不利な遺伝子の例としてはMCM6やTIMELESSがあり、有利な遺伝子の例としてはWIPI1がある。[51] [52]
好中球対リンパ球比の増加は転帰の悪化と関連している。[152] [153] [154]
疫学
データなし
1.75未満
1.76～3.50
3.51～5.25
5.26～7.00
7.01～8.75
8.76～10.50
10.51～12.25
12.26～14.00
14.01–15.75
15.76～17.50
17.76–19.25
19.25以上
0～2
3～5
6-6
7～8
9-9
10～13歳
14～18歳
19～37
38～51
52～114
2012年、世界中で232,000人が悪性黒色腫に罹患し、55,000人が死亡しました。[2]オーストラリアとニュージーランドは世界で最も悪性黒色腫の発生率が高い国です。[2]過去20年間で、主に白人が住む地域で悪性黒色腫がより一般的になっています。[2]
近年、悪性黒色腫の発生率は増加しているが、行動、環境、早期発見の変化がどの程度関与しているかは明らかではない。[156]
オーストラリア
オーストラリアでは、悪性黒色腫の発生率が非常に高く、増加傾向にあります。2012年には、悪性黒色腫による死亡者は人口10万人あたり7.3～9.8人でした。オーストラリアでは、悪性黒色腫は男女ともに3番目に多い癌です。実際、悪性黒色腫の発生率は肺癌よりも高くなっていますが、死亡者数では肺癌のほうが多くなっています。2012年には、1万2000人以上のオーストラリア人が悪性黒色腫と診断されたと推定されています。オーストラリアの人口が少ないことを考慮すると、年間10万人あたり59.6人の新規症例と表現した方が適切です。すべての新規癌症例の10件中1件以上が悪性黒色腫でした。[157]オーストラリアにおける悪性黒色腫の発生率は、以下の理由から重要です。
- オーストラリアにおける悪性黒色腫の発生率は、1991年から2009年の間に30パーセント以上増加しました。
- 2008 年現在、オーストラリアの悪性黒色腫の年齢標準化発症率は、世界平均の少なくとも 12 倍高かった。
- オーストラリアの黒色腫の発生率は、明らかに世界で最も高い。
- オーストラリアの年齢標準化癌発生率は世界で最も高く、これは悪性黒色腫のみに起因しています。年齢標準化癌発生率はニュージーランドと同程度ですが、オーストラリアと北米、西ヨーロッパ、地中海を含む他のすべての先進国との間には統計的に有意な差があります。
アメリカ合衆国
米国では、年間約9,000人が悪性黒色腫で亡くなっています。[159] 2011年には、10万人中19.7人が悪性黒色腫に罹患し、10万人中2.7人が死亡しました。[159]
2013年:
- 米国では71,943人が皮膚の黒色腫と診断され、そのうち42,430人が男性、29,513人が女性だった。
- アメリカでは9,394人が皮膚の黒色腫で亡くなり、そのうち6,239人が男性、3,155人が女性でした。[160]
アメリカ癌協会による2017年の米国における黒色腫の発生率の推定は次のとおりです。
- 約 87,110 件の新たな悪性黒色腫が診断されることになります (男性約 52,170 件、女性約 34,940 件)。
- 約9,730人が悪性黒色腫で死亡すると予想されています（男性約6,380人、女性約3,350人）。
メラノーマは、アフリカ系アメリカ人よりも白人に 20 倍以上多く見られます。全体的に、メラノーマを発症する生涯リスクは、白人で約 2.5% (40 人に 1 人)、アフリカ系アメリカ人で 0.1% (1,000 人に 1 人)、メキシコ人で 0.5% (200 人に 1 人) です。
メラノーマのリスクは加齢とともに増加します。この病気が診断されるときの平均年齢は63歳です。[161]
歴史
悪性黒色腫は新しい病気ではないが、古代にその存在を裏付ける証拠は極めて少ない。しかし、1960年代に行われたペルーのミイラ9体の検査では、放射性炭素年代測定により約2400年前のものと判明し、皮膚の黒色腫塊と骨への拡散性転移という悪性黒色腫の明らかな兆候が見られた。[162]
ジョン・ハンターは1787年に転移性黒色腫の手術を行った最初の人物と伝えられている。それが正確に何であるかは知らなかったが、彼はそれを「癌性の真菌性腫瘤」と表現した。切除された腫瘍は英国王立外科医師会のハンター博物館に保存された。標本の顕微鏡検査によって転移性黒色腫の例であることが明らかになったのは1968年になってからであった。[163]
フランスの医師ルネ・ラエンネックは、メラノーマを病気として初めて記述した。彼の報告は1804年にパリ医学部の講義で最初に発表され、その後1806年に紀要として出版された。[164]
英語で初めて黒色腫に関する報告がなされたのは、1820年、スタウアブリッジ出身のイギリス人開業医ウィリアム・ノリスによるものだった。 [165] 1857年の後期の著作で、彼は黒色腫の発症には家族性の素因があると述べている（『黒色症の8つの症例とその病理および治療上の所見』）。ノリスはまた、患者のほとんどが青白い顔色をしていることに着目し、母斑と黒色腫の関連、および黒色腫と環境曝露の関係の可能性を示唆した先駆者でもあった。[166]彼はまた、黒色腫が無色素性であることも述べ、後に黒色腫が他の内臓に転移する可能性があることを観察することで、黒色腫の転移性を示した。
進行した黒色腫が治療不可能であると初めて正式に認めたのは、 1840年のサミュエル・クーパーである。彼は、治癒の唯一の可能性は病気の早期除去（すなわち、悪性ほくろの早期切除）にかかっていると述べた...' [167]
1世紀半以上経った今でも、この状況はほとんど変わっていません。
用語
メラノーマという語は19世紀の新ラテン語[168]から英語に伝わり、古代ギリシャ語の語源である結合形を使用している。メラノ-（メラニンを表す）+ -oma（組織塊、特に腫瘍を表す）で、ギリシャ語のμέλας melas（暗い）[169]と-ωμα oma （プロセス）に由来する。メラノーマという語は、典型的には悪性だが必ずしも悪性ではないあらゆるメラノサイト性腫瘍を指す広い意味で使用されてきた長い歴史がある[170] [171]が、今日では悪性タイプのみを指す狭義の意味が優勢になり、良性腫瘍は通常メラノーマとは呼ばれなくなり、特に明記しない限り、メラノーマという語は現在では悪性黒色腫を意味することが多い。 「良性メラノサイトー腫瘍」などの用語は良性の種類を明確に示しており、医学で使用されている現代の組織病理学的腫瘍分類では良性腫瘍という言葉は使用されていません。
研究
切除不能または転移性黒色腫に対する薬物療法の研究が進行中である。[172]
標的療法
臨床研究では、養子細胞療法と遺伝子治療が試験されている。[173]
国立がん研究所（NCI）で開発された2種類の実験的治療法が転移性黒色腫の治療に使用され、暫定的な成功を収めている。[42]
最初の治療法は、患者自身の黒色腫腫瘍から分離されたTIL免疫細胞（腫瘍浸潤リンパ球）を使用した養子細胞療法（ACT）である。[131]これらの細胞は研究室で大量に培養され、患者の体内の正常なT細胞を一時的に減少させる治療後に患者に戻される。リンパ球除去後のTIL療法は、さまざまな設定で永続的な完全奏効をもたらす可能性がある。[174] [175]
2番目の治療法である遺伝子改変自己リンパ球の移植は、いわゆるT細胞受容体（TCR）をコードする遺伝子を患者のリンパ球に送達することに依存します。[131]その後、リンパ球は黒色腫細胞の表面にある特定の分子を認識して結合し、それらを殺します。[176]
2009年に行われた癌ワクチンの後期試験では、悪性黒色腫に対してわずかな効果が示された。[177] [178]
BRAF阻害剤
メラノーマの約60％にはB-Raf遺伝子の変異が含まれています。初期の臨床試験では、プレキシコンのベムラフェニブを含むB-Raf阻害剤は、腫瘍にB-Raf変異が含まれている場合、大多数の患者で腫瘍の大幅な退縮につながる可能性があることが示唆されました。[179] 2011年6月、大規模な臨床試験で、これらの以前の試験からの肯定的な結果が確認されました。[180] [181]
2011年8月、ベムラフェニブは進行期メラノーマの治療薬としてFDAの承認を受けた。2013年5月、米国FDAはBRAF V600E変異陽性進行期メラノーマ患者に対する単剤治療薬としてダブラフェニブを承認した。[182]
複数の経路を同時に阻害する併用療法は、腫瘍細胞が破壊される前に変異しにくくすることで、有効性が向上する可能性があると一部の研究者は考えています。2012年10月、ダブラフェニブとMEK阻害剤 トラメチニブを併用すると、さらに良い結果が得られたという研究結果が報告されました。ダブラフェニブ単独と比較して、無増悪生存率は9％から41％に増加し、無増悪生存率の中央値は5.8か月から9.4か月に増加しました。ただし、併用研究では一部の副作用が増加しました。[183] [184]
2014年1月、FDAはBRAF V600E/K変異転移性黒色腫患者の治療にダブラフェニブとトラメチニブの併用を承認した。[185] 2018年6月、FDAはBRAF V600EまたはV600K変異を伴う切除不能または転移性黒色腫の治療にBRAF阻害剤エンコラフェニブとMEK阻害剤ビニメチニブの併用を承認した。 [186]
BRAF阻害剤およびMEK阻害剤に対する最終的な耐性は、現在調査中のEphA2と呼ばれる細胞表面タンパク質によるものである可能性がある。 [187]
イピリムマブ
2010年6月の米国臨床腫瘍学会で、ブリストル・マイヤーズスクイブ製薬会社は、自社の薬剤イピリムマブの臨床的知見を報告した。この研究では、モノクローナル抗体イピリムマブで治療した進行性黒色腫患者は、実験的なワクチンと比較して、生存期間の中央値が6.4か月から10か月に延長したことが明らかになった。また、ワクチンを使用した対照群の1年生存率は25％、ワクチンとイピリムマブの併用群では44％、イピリムマブ単独治療群では46％であった。[188]しかし、この研究では薬剤をプラセボや標準治療と比較するのではなく、非伝統的な対照群を使用していることに懸念を表明する者もいる。[189] [190]批判は、イピリムマブはワクチンよりも優れた効果を発揮したが、ワクチンは以前にテストされておらず、毒性を引き起こしている可能性があるため、比較すると薬剤の方が優れているように見えるというものであった。
イピリムマブは、転移した、または手術で切除できない末期の悪性黒色腫の患者の治療薬として、2011年3月にFDAによって承認されました。[191] [192] [193]
2011 年 6 月、イピリムマブとダカルバジンの臨床試験では、この免疫システム強化剤と細胞分裂を標的とする標準的な化学療法薬が組み合わされました。この試験では、末期段階の患者の生存期間の中央値が、通常 9 か月であるところを 11 か月に延長しました。研究者らは 5 年生存率の向上にも期待していましたが、一部の患者では深刻な副作用が見られました。治療 1 コースの費用は 12 万ドルです。この薬のブランド名はイェルボイです。[180] [194]
監視方法
高解像度超音波スキャンの進歩により、センチネルリンパ節への転移負荷の監視が可能になりました。[195]メラノーマにおける超音波のスクリーニングと監視試験（SUNMEL）では、侵襲的な外科的治療法の代替として超音波を評価しています。[196]
腫瘍溶解性ウイルス療法
いくつかの国では、腫瘍溶解性ウイルス療法が研究され、悪性黒色腫の治療に使用されています。腫瘍溶解性ウイルス療法はウイルス療法の有望な分野であり、腫瘍溶解性ウイルスを使用して疾患を治療します。ウイルスは代謝を促進し、抗腫瘍免疫を低下させ、血管系を混乱させる可能性があります。[197]タリモゲン・ラヘルパレプベック（T-VEC）（単純ヘルペスウイルス1型由来の腫瘍溶解性免疫療法）は、2015年に転移性黒色腫に対して有効であることが示され、生存期間が4.4か月延長しました。[198] [12]
抗ウイルス薬
抗レトロウイルス薬は、メラノーマに対して試験管内で試験されている。その根拠は、メラノーマの発症と関連しているヒト内因性レトロウイルスを阻害する可能性があることである。[199] [200]悪性細胞に対する結果は中程度の有効性を示しており、動物モデル試験によるさらなる開発が待たれている。
注記
- ^ 発生率はすべての黒色腫と比較したものです。
- ^ T1 メラノーマの場合、病理学的 N カテゴリーは必要ありません。このような場合には、臨床 N 情報が使用される場合があります。
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