タイムレス（遺伝子）

時代を超えたN末端
時代を超えたN末端
識別子
シンボル	時代を超えた
パム	PF04821
インタープロ	著作権
パム
利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要
ＰＤＢ	5MQI

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

時代を超えた
時代を超えた
識別子
生物	キイロショウジョウバエ
シンボル	ティム
エントレズ	33571
RefSeq (mRNA)	NM_164542
RefSeq (プロテイン)	NP_722914
ユニプロット	P49021
その他のデータ
染色体	2L: 3.49 - 3.51 メガバイト
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

Timeless ( tim ) は複数の種に存在する遺伝子ですが、ショウジョウバエでは概日リズムを制御する必須タンパク質である TIM をコードする遺伝子として 最もよく知られています。Timeless mRNAとタンパク質は、 period ( per ) 遺伝子とそのタンパク質が関与する転写翻訳の負のフィードバックループの一部として、時間とともにリズミカルに振動します。

発見

1994年、マイケル・W・ヤングの研究室で働いていたジェフリー・L・プライスが行ったフォワード遺伝子スクリーニングにより、タイムレスが発見されました。^[1] この遺伝子は、P因子スクリーニングによって不整脈のtim ⁰¹変異体に気づいたときに発見されました。^[2]^[3] tim ⁰¹変異は、適切な概日リズムを確立する能力の欠如によって定義される不整脈行動を引き起こしました。^[1] 1995年、マイケル・W・ヤングの研究室でアミタ・セガルとパートナーがタイムレス遺伝子をクローン化しました。 ^[4]ショウジョウバエのタイムレス遺伝子とは異なり、概日リズムに必須ではない他の種でも相同遺伝子が発見されています。^[5]タイムレスの発見は、 1971年に順方向遺伝子スクリーニングによるperiod変異体の発見、1984年のperのクローニング、そして1990年にperが概日リズムであることを決定する実験に続いて起こった。これは、1990年代に時間生物学の分野が急速に拡大した時期に起こった。

構造

ショウジョウバエのタイムレス遺伝子のコード領域の長さは4029塩基対で、1398アミノ酸のタンパク質が転写される。^{[6]この遺伝子は、}メチオニンコドンの上流のコンセンサスキャップ部位から始まる。11のエクソンと10のイントロンを含む。様々なショウジョウバエの種において、タイムレスタンパク質TIMは、その対応するPER（ perによってコードされるタンパク質）よりも高度に保存された機能ドメインとアミノ酸配列を含む。CLDは、 D. virilisとD. melanogasterの間でこれらの領域の中で最も保存されていない。^[6]これらの保存された部分には、PER相互作用ドメイン、核局在シグナル（NLS）、細胞質局在ドメイン（CLD）、N末端（非機能的）、およびC末端が含まれる。^{[6] TIMには、PERタンパク質の}PASドメインと相互作用する塩基性領域と、中央の酸性領域があることも知られている。 TIMタンパク質のN末端近くには機能不明の領域もあり、32アミノ酸配列が含まれており、これを削除するとハエに不整脈を引き起こす。ショウジョウバエのさまざまな種、例えばD. virilisやD. melanogasterでは、 timeless遺伝子からTIMへの翻訳を開始するメチオニンの位置が異なり、D. virilisの開始部位はD. melanogasterの開始部位の下流にある。^[6]

時代を超えた相同遺伝子

タイムアウト

識別子

生物

キイロショウジョウバエ

シンボル

ティム2

ユニプロット

翻訳:

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

タイムアウト、C 末端 (PAB)

ヒューマンタイムレスPAB

識別子

シンボル

タイムレス

パム

PF05029

インタープロ

著作権

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要
ＰＤＢ	4XHT

ショウジョウバエホモログ

timeless遺伝子はショウジョウバエの分子概日時計の必須構成要素である。^[3] Michael W. YoungとAmita Sehgalの研究室が行った共同研究で指摘されているように、timeless遺伝子はperiod (per)遺伝子産物と連動して自己調節フィードバックループの一部として機能している。 ^[7] Young、Sehgal、Charles Weitz、Michael Rosbashの研究室によるさらなる研究では、 timelessタンパク質 (TIM) とperiodタンパク質 (PER) が野生型ショウジョウバエで概日リズムを示すヘテロ二量体を形成することが示された。^[8]^[9] Rosbash研究室の研究者らは、tim mRNAレベルとTIMタンパク質レベルがperiod ( per ) mRNAとその産物の概日リズムに類似していることも示した。 ^[8]^[10]^[11] Weitz、Young、Sehgalの研究室が共同で酵母2ハイブリッドを用いて行った実験では、TIMがPERと直接結合することが証明された。^[12]夕方早い時間帯に、PERとTIMは二量体化して蓄積します。夜遅くになると、二量体は核内に移動し、perとtimの転写を阻害します。1996年、Sehgal、Edery、Youngのチームは、光にさらされるとTIMが分解され、続いてPERが分解されることを発見しました。^[1]^[11]^[13]

PER/TIMヘテロダイマーは、 period（per）遺伝子とtimeless（tim）遺伝子の転写を負に制御します。この負のフィードバックループ内では、まずPER/TIMヘテロダイマーが細胞質内に形成され、蓄積し、次に核に移行します。^{[14]次に、複合体は正の転写因子}clock（CLK）とcycle （CYC）をブロックし、それによってperの転写を抑制します。

概日時計の一部として、timelessは明暗（LD）サイクルへの同調に不可欠です。自由行動中のショウジョウバエの典型的な周期は23.9時間であり、24時間の環境サイクルへの適応が必要です。^[15]適応はまず光への曝露から始まります。このプロセスによりTIMタンパク質が急速に分解され、生物は夜明けに環境サイクルに同調できるようになります。^[16]

明暗サイクルでは、TIM タンパク質レベルは深夜/早朝に急速に減少し、その後 PER タンパク質レベルも同様だが緩やかに変化します。TIM の分解はperおよびそのタンパク質とは独立しており、PER/TIM 複合体から PER を放出します。^[8] 一部の細胞タイプでは、光受容体タンパク質クリプトクロム(CRY) が TIM と物理的に結合し、光依存性分解の調節に役立ちます。CRY は青色光によって活性化され、TIM に結合して分解のタグを付けます。^{[17]これにより、PER/TIM による CLK/CYC を介した}perおよびtim遺伝子の転写の抑制が終了し、perおよびtim mRNA が生成されてサイクルが再開されます。^[8]

このメカニズムにより、ハエは環境光の手がかりに同調することができます。ショウジョウバエが主観的夜の早い時期に光入力を受けると、光誘導性のTIM分解によりTIM蓄積が遅れ、位相遅れが生じます。^[17] 主観的夜の遅い時期に光入力を受けると、光パルスによりTIM分解が通常の状態よりも早く起こり、位相進みが生じます。^[17]

ショウジョウバエでは、PER/TIM複合体の負の調節因子PERは、最終的にカゼインキナーゼを介したリン酸化サイクルによって分解され、環境の合図に応じて遺伝子発現の変動を可能にします。これらのタンパク質は、行動のリズム、 perおよびtimの発現、およびPDF （色素分散因子）の蓄積に必要な転写因子VRILLE （VRI）の振動発現を媒介します。^[16]

ニホンオオカミ(ナミハダニ) 相同遺伝子

Timeless は、すべての昆虫の概日時計の振動に必須ではないようです。野生型Gryllus bimaculatusでは、 tim mRNA はperと同様に LD と DD (暗-暗サイクル) の両方でリズミカルな発現を示し、主観的な夜にピークを迎えます。tim二本鎖 RNA ( dstim ) を注入すると、tim mRNA レベルは大幅に低下し、その概日時計の発現リズムは消失しました。しかし、 dstim処理後、成虫のコオロギは一定の暗闇の中で明確な運動リズムを示し、自由走行周期は Discosoma sp. Red2 (DsRed2) dsRNA を注入した対照コオロギよりも大幅に短くなりました。これらの結果は、コオロギではtim が自由走行周期の微調整に何らかの役割を果たしているが、概日時計の振動には必須ではない可能性があることを示唆しています。^[5]

哺乳類ホモログ

1998年、研究者らはショウジョウバエの タイムレス遺伝子のマウス相同遺伝子とヒト相同遺伝子を特定した。 ^[18]哺乳類におけるTIMの正確な役割はまだ不明である。マウスにおける哺乳類タイムレス（mTim ）に関する最近の研究では、この遺伝子は概日時計の必須機能としてショウジョウバエと同じ重要な役割を哺乳類では果たさない可能性があることが示唆されている。 ^[19]Timはヒトの主要な振動子であると考えられている視交叉上核（SCN）で発現しているが、その転写は一定の条件下ではリズミカルに振動せず、TIMタンパク質は核内に留まる。^[19]^[20]

しかし、mTimはマウスの胚発生に必要であることが示されており、ショウジョウバエとは異なる遺伝子機能を示しています。これは、哺乳類の時計とショウジョウバエの時計の間に相違があることを示唆しています。^[19]さらに、哺乳類のtimは、ショウジョウバエのTimeless遺伝子のTim-2（Timeout）パラログと実際の遺伝子自体よりも相同性があります。 ^[21]tim-2と同様に、哺乳類の相同遺伝子にはC末端PARP1結合（PAB）ドメインがあります。それらから形成される複合体は、相同組換えDNA修復を促進します。^[22]

哺乳類では、タイムレスタンパク質が細胞周期と概日リズムを直接結び付けていると考えられています。このモデルでは、「直接カップリング」と呼ばれ、^[23] 2 つの周期は、概日リズムのパターンを示す重要なタンパク質を共有しています。ショウジョウバエのTimが概日リズムを作り出す上で重要な役割は、哺乳類ではCryによって果たされます。哺乳類では、 CryとPerの転写はCLOCK / BMAL1複合体によって活性化され、PER/CRY 複合体によって抑制されます。^[24]

人間

永遠の相同遺伝子（ヒト）

識別子

シンボル

時代を超えた

代替記号

hTIM

8914

11813

603887

NM_003920

翻訳:

その他のデータ

軌跡

第12章 q12-q13

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ヒトタイムレスタンパク質（hTIM）は、体のすべての組織特異的な概日リズムを制御する主要な時計である視交叉上核（SCN）によって出力される電気振動の生成に必要であることが示されています。 ^{[25]このタンパク質は、主要な時計遺伝子}CLOCK、BMAL、PER1、PER2 、およびPER3の産物とも相互作用します。

Sancarらは、hTIM が、細胞周期で重要な役割を果たすことが知られているC. elegansおよび酵母の種類の相同遺伝子と同様の役割を果たすかどうかを調査しました。^[23]彼らの実験は、hTIM がG2/Mおよび S 期内細胞周期チェックポイントで不可欠な役割を果たすことを示唆しました。^[23] G2/M チェックポイントに関しては、hTIM はDNA 損傷に敏感なタンパク質キナーゼであるATR上の ATRIP サブユニットに結合します。hTIM と ATR のこの結合は、 Chk1のリン酸化につながり、細胞周期停止またはアポトーシスを引き起こします。^{[23]このプロセスは、}有糸分裂前に DNA 損傷のある細胞の増殖を止めるための重要な制御として機能します。S 期内チェックポイントにおける hTIM の役割は分子レベルでは明らかではありませんが、hTIM のダウンレギュレーションは、DNA 損傷やその他の制御応答が存在する場合でも、複製フォークの生成率の増加につながります。^[23]

現在の研究

タイムレス遺伝子は、ヒトの疾患の発症にも影響を及ぼすことがわかっています。ヒト癌細胞におけるタイムレス遺伝子のダウンレギュレーションはテロメアの短縮につながり、テロメア長の維持に役割を果たしていることが示唆されています。テロメア関連DNA損傷も、テロメア複製の遅延とともに、タイムレス枯渇細胞で増加します。Swi1は、テロメア領域でのDNA複製に必要なタイムレス関連タンパク質です。 ^[26]このタイムレスとテロメアの関連は、遺伝子が癌と関連している可能性を示しています。^[27]

ヒトのタイムレス遺伝子のアミノ酸配列中のグルタミンがアルギニンに変化する一塩基多型置換は、ヒトの朝型または夜型傾向との関連を示さない。^[28] これは他の研究と一致しており、htimはヒトの概日リズムにおいて重要ではないことを示唆している。

Timeless は現在、多くの異なる腫瘍タイプで過剰発現していることが頻繁に発見されています。Timeless を標的とするsiRNAオリゴを使用した研究で、その後、全ゲノム発現マイクロアレイとネットワーク解析が行われました。子宮頸がん細胞株と乳がん細胞株の細胞増殖率に対する Timeless ダウンレギュレーションのさらなる試験では、Timeless の発現上昇は、腫瘍の進行段階と乳がんの予後不良に有意に関連していることがわかりました。^{[29]遺伝子発現シグネチャの類似性により、TIMELESS は}Ras -1キナーゼ抑制因子 (KSR1) 様であり、がん細胞の生存に必要な潜在的なターゲットであることが特定されました。TIMELESS の過剰発現は、Ras 駆動型腫瘍の脆弱性を表しており、Ras 駆動型がんに見られる新しい選択的ターゲットへの潜在的な洞察を提供し、選択的かつより効果的な治療法の開発に活用できます。^[30]

参照

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さらに読む

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外部リンク

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サイエンスマガジン神経生物学

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