IL-2の構造とIL-2受容体 IL-2は15.5 ～ 16 kDaの タンパク質 [ 6 ] 4つのαヘリックス束 を持ち、このサイトカインファミリーにはIL-4 、IL-7 、IL-9 、IL-15 、IL-21 も含まれます。IL-2は、α（ CD25 ）、β（CD122 ） 、 γ （CD132 ）と呼ばれる3つの鎖からなる複合体であるIL-2受容体 を介してシグナル伝達を行います。γ鎖はすべてのファミリーメンバーに共通です。[ 5 ]
IL-2受容体（IL-2R）αサブユニットは、IL-2と低い親和性（K d ~ 10 −8 M）で結合します。IL-2とCD25の相互作用だけでは、細胞内鎖が短いためシグナル伝達にはつながりませんが、（βおよびγサブユニットに結合すると）IL-2Rの親和性を100倍に高める能力があります。[ 7 ] [ 6 ] IL-2Rのβおよびγサブユニットのヘテロ二量体化は、T細胞 でのシグナル伝達に不可欠です。[ 8 ] d ~ 10 −9 M）または高親和性を持つ三量体CD25/CD122/CD132 IL-2R（K d ~ 10 −11 M）を介してシグナル伝達することができます。[ 7 ] 二量体IL-2Rは記憶CD8 + T細胞とNK細胞 で発現されるが、制御性T細胞 と活性化T細胞は三量体IL-2Rを高レベルで発現する。[ 6 ]
IL-2シグナル伝達経路と調節 IL-2 シグナルに応答してタンパク質を発現させる指示 (IL-2 トランスダクションと呼ばれる) は、3 つの異なるシグナル伝達経路 を介して行われる可能性があります。それらは、(1) JAK-STAT 経路、(2) PI3K/Akt/mTOR経路、(3) MAPK/ERK経路です。[ 6 ] CD122 とCD132の細胞質ドメイン がヘテロ二量体化します。これにより、 ヤヌスキナーゼ JAK1 とJAK3 が活性化され、続いてCD122 のT338 が リン酸化されます 。このリン酸化により、 STAT 転写因子 、主にSTAT5 がリクルートされ、二量体化して 細胞核 に移動し、そこでDNA に結合します。[ 9 ] JAK-STAT 経路）、そして特定のサイクリン（MAPK/ERK経路）が含まれる。
IL-2の遺伝子発現制御は、複数のレベルまたは異なる方法で行われる可能性があります。チェックポイントの1つ（つまり、IL-2が発現する前に実行する必要のあることの1つ）は、T細胞受容体（TCR）とHLA-ペプチド複合体の結合を介したシグナル伝達があることです。この結合の結果、シグナル伝達経路（細胞のタンパク質合成機構にIL-2を発現または「生成」するようにシグナルを送る経路）であるホスホリパーゼC（PLC）依存性経路が確立されます。PLCは、NFAT 、NFκB 、AP-1 という3つの主要な転写因子とその経路を活性化します。さらに、CD28からの共刺激の後、IL-2の発現とこれらの経路の最適な活性化が誘導されます。要約すると、細胞がこの経路に従ってIL-2を生成する前に、2つの反応が必要です。一方ではTCR+HLAとタンパク質複合体、他方ではCD28共刺激です。実際、IL-2が受容体に結合するだけでは、この経路を有効にするには親和性が低すぎます。
同時にOct-1 も発現する。これは活性化を促進する。Oct1はTリンパ球で発現し、Oct2は 細胞活性化後に誘導される。
NFATに は複数のファミリーメンバーがあり、それらはすべて細胞質に存在し、シグナル伝達はカルシニューリンを介して行われ、NFATは脱リン酸化されて核に移行する。
AP-1 は二量体であり、c-Junタンパク質とc-Fosタンパク質から構成される。NFκBやOctなどの他の転写因子と協調して機能する。
NFκB はCD28を介した共刺激後に核へ移行する。NFκBはヘテロ二量体であり、IL-2プロモーター上に2つの結合部位が存在する。
進化 IL-2は、サメを含む顎を持つ脊椎動物のすべてのクラスで、同様のゲノム位置で発見されています。[ 13 ] [ 14 ] IL-15様 （IL-15L）と単一の受容体α鎖を共有しています。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 18 ] [ 19 ]
魚類のIL-2とIL-15は同じIL-15Rα鎖を共有しているにもかかわらず、魚類のIL-2の安定性はそれに依存しないのに対し、IL-15、特にIL-15Lは安定性と機能のためにIL-15Rαへの結合（共提示）に依存している。[ 15 ] [ 20 ] [ 21 ] 負のフィードバック ループに加えて、哺乳類のIL-2は、活性化T細胞が自身のIL-2Rα発現を増強するため、正のフィードバックループにも関与している。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 15 ] [ 24 ]
哺乳類のIL-2に関するいくつかの研究で発見されたように[ 25 ] [ 15 ] 。
IL-2の相同体は、無顎魚類（ヌタウナギやヤツメウナギ）や無脊椎動物では報告されていない。
疾患における役割 かゆみ の原因はよく分かっていませんが、IL-2がかゆみを伴う乾癬 に関与していることを示す証拠がいくつかあります。[ 26 ]
医療用途
医薬品類似体 アルデスロイキンは 、組換えインターロイキン-2の一種です。組換えDNA 技術を用いて製造され、タンパク質治療薬として販売されており、プロロイキンというブランド名で知られています。米国 食品医薬品局 （FDA）により黒枠警告 付きで承認されており、ヨーロッパのいくつかの国では、大量の間欠投与による癌（メラノーマ 、腎細胞癌 ）の治療薬として承認されていますが、継続投与でも広く使用されています。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
Interkingは、125番目の残基にセリンを 持つ組換えIL-2であり、Shenzhen Neptunus社によって販売されている。[ 30 ]
ネオロイキン2/15は、一般的な副作用を回避するように設計された、コンピューターで設計されたIL-2の模倣物質である。[ 31 ] [ 32 ]
投与量 米国 をはじめ世界中で、IL-2の投与量は様々である。異なる投与量における有効性や副作用 については、しばしば意見が分かれる。
局所IL-2療法に対する商業的な関心は非常に低い。使用されるIL-2の投与量が非常に少ないため、患者1人あたりの治療費は特許取得済みのIL-2の商業的価値で約500ドル程度となる。投資に対する商業的収益が低すぎるため、腫瘍内IL-2療法の承認に向けた追加的な臨床試験を実施する動機付けにはならない。
アメリカ合衆国 通常、米国では、癌の種類、治療への反応、患者の全身状態に応じて、より高用量のオプションが使用されます。患者は通常、1日3回、1回15分間、5日間連続で治療を受けます。その後約10日間は、治療の合間に患者が回復するのに役立ちます。IL-2は、副作用を適切に監視できるように、入院患者に対して静脈内投与されます。[ 33 ]
低用量投与法では、通常外来で皮下にIL-2を注射する。あるいは、化学 療法と同様に、入院下で1～3日間かけて投与することもある。[ 33 ]
病変内IL-2は、転移性黒色腫の治療によく用いられ、完全奏効率が高い。[ 34 ]
ローカルアプリケーション 前臨床試験および初期臨床試験では、IL-2の腫瘍への局所投与は、広範囲の用量において、深刻な副作用なく、全身性IL-2療法よりも抗がん療法において臨床的に効果的であることが示されている。[ 35 ]
腫瘍血管は、正常な血管よりもIL-2の作用に対して脆弱である。腫瘍内に注入した場合、すなわち局所投与した場合、血管漏出症候群とメカニズム的に類似したプロセスが腫瘍組織内でのみ発生する。腫瘍内の血流の阻害は、腫瘍組織を効果的に破壊する。[ 36 ]
局所投与の場合、IL-2の全身投与量は総投与量の約100～1000分の1と非常に少ないため、副作用を引き起こすほどではありません。臨床研究では、患者から報告された最も重要な副作用は放射線照射部位への痛みを伴う注射であることが示されました。鼻咽頭癌の放射線照射の場合、局所IL-2療法により5年無病生存率が8%から63%に増加しました[ 37 ]。
毒性 全身性IL-2は治療域 が狭く、通常、投与量によって副作用の重症度が決まります。[ 38 ] [ 35 ]
一般的な副作用：[ 33 ]
呼吸 困難、重篤な感染症 、発作 、アレルギー反応 、心臓の 問題、腎不全 、その他さまざまな合併症など、より深刻で危険な副作用が見られることがあります。 [ 33 ] 毛細血管漏出症候群 とも呼ばれる）です。これは、高親和性IL-2Rを発現する肺内皮細胞によって引き起こされます。これらの細胞は、IL-2結合の結果として血管透過性の増加を引き起こします。そのため、血管内の体液が臓器、主に肺に漏出し、生命を脅かす肺水腫または脳浮腫につながります。[ 39 ]
IL-2がん免疫療法のその他の欠点としては、血中半減期が短いことと、高用量では制御性T細胞を主に増殖させる能力があることが挙げられる。[ 6 ] [ 5 ]
転移性黒色腫の治療に用いられる病変内IL-2は、一般的に忍容性が高い。[ 34 ] [ 37 ]
前臨床研究 IL-2 は、化学療法薬の古典的な用量反応曲線に従いません。高用量と低用量の IL-2 の免疫学的活性は大きく異なります。これは、異なる細胞集団における IL-2 受容体 (CD25、CD122、CD132) の分布の違いに関連している可能性があり、その結果、高用量と低用量の IL-2 によって活性化される細胞が異なります。一般的に、高用量は免疫抑制作用がありますが、低用量は 1 型免疫を刺激することができます。[ 42 ] [ 43 ]
IL-2は、慢性ウイルス感染症の治療やワクチンのブースター（アジュバント）として臨床試験で使用されてきました。HIV治療において、がん治療と同様に6～8週間ごとに大量のIL-2を投与する方法は、 2009年に発表された2つの大規模臨床試験で、AIDS診断への進行を防ぐのに効果がないことが分かりました。[ 44 ]
最近では、低用量IL-2が1型糖尿病や血管炎などの疾患における免疫系の調節に早期に成功していることが示されている。[ 45 ] [ 46 ]
歴史 免疫学の教科書によると、「IL-2は、クローン化された最初のI型サイトカインであり、受容体成分がクローン化された最初のI型サイトカインであり、受容体構造が解明された最初の短鎖I型サイトカインであるため、歴史的に特に重要である。このサイトカインの研究から多くの一般的な原理が導き出されており、その中には、内分泌学者や生化学者が研究している成長因子と同様に、特異的な高親和性受容体を介して成長因子様の作用を示すことが実証された最初のサイトカインであることも含まれる。」[ 48 ] ：
1960年代半ば、白血球培養上清にリンパ球 増殖を促進する「活性」があることが研究で報告された。[ 49 ] ： フィトヘマグルチニン で刺激した正常ヒトリンパ球から得られた培養上清中で正常ヒト骨髄 細胞を培養すると、T細胞を選択的に増殖させることができることが発見された。[ 48 ] ： 712 [ 50 ] [ 51 ] ： 76
1980年代と1990年代には、IL-2薬を市場に投入するための商業活動が活発に行われた。1983年までに、Cetus Corporationは 、 N末端からアラニンを 除去し、125番目の残基をセリンに置き換えた独自の組換えIL-2（Aldesleukin、後にProleukinとしてブランド化）を開発した。 [ 51 ] ： [ 52 ] ： [ 53 ] その後、 Amgenが 独自の変異組換えタンパク質でこの分野に参入し、CetusとAmgenはすぐに科学的にも法廷でも競争するようになった。Cetusは法廷闘争に勝利し、Amgenをこの分野から追い出した。[ 51 ] ： 食品医薬品局 （FDA）はCetusのIL-2販売申請を承認しなかった。[ 29 ] Chiron Corporation に売却された。[ 54 ] [ 55 ] 腎癌 に対する Proleukin として FDA の承認を得た。[ 56 ]
1993 年までに、アルデスロイキンは IL-2 の唯一の承認バージョンでしたが、ロシュは N 末端にメチオニン を追加したテセロイキンと呼ばれる独自の改変組換え IL-2 も開発しており、グラクソは N 末端にメチオニンを追加し、125 番目の残基をアラニンに置き換えたバイオロイキンと呼ばれるバージョンを開発していました。組換え IL-2 または精製 IL-2 を単独で、他の薬剤と組み合わせて、または細胞療法を使用して数十の臨床試験が実施されました。細胞療法では、患者から細胞を採取し、IL-2 で活性化してから再注入します。[ 53 ] [ 57 ] ノバルティスは 2006 年にカイロンを買収し[ 58 ] [ 59 ]
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