Loading article…
がん遺伝子とは、がんを引き起こす可能性のある遺伝子です。[1]腫瘍細胞では、これらの遺伝子が変異したり、高レベルで発現したりすることがよくあります。 [2]
正常な細胞のほとんどは、重要な機能が変化して機能不全に陥ると、あらかじめプログラムされた急速な細胞死（アポトーシス）を起こします。活性化されたがん遺伝子は、アポトーシスを起こすように指示された細胞を生き残らせ、代わりに増殖させます。 [3]ほとんどのがん遺伝子は、細胞の成長と増殖、またはアポトーシスの阻害に関与する正常な遺伝子であるプロトがん遺伝子として始まりました。突然変異により、細胞の成長を促進する正常な遺伝子がアップレギュレーションされると（機能獲得型突然変異）、細胞ががんになりやすくなり、がん遺伝子と呼ばれます。通常、複数のがん遺伝子が、変異したアポトーシス遺伝子または腫瘍抑制遺伝子とともに協調してがんを引き起こします。1970年代以降、数十のがん遺伝子が人間のがんで特定されています。多くの抗がん剤は、がん遺伝子によってコードされるタンパク質を標的としています。[2] [4] [5] [6]がん遺伝子は物理的にも機能的にも多様な遺伝子の集合であり、その結果、そのタンパク質産物は細胞内の様々な複雑な制御カスケードに多面的な影響を及ぼします。
プロトオンコゲンと呼ばれる遺伝子は、通常、新しい細胞を生成したり、既存の細胞の生存能力を維持するために細胞の成長と分裂を促進する遺伝子です。過剰発現すると、プロトオンコゲンは意図せず活性化（オン）され、がん遺伝子に変化します。[7]
細胞内のがん遺伝子を活性化（オンにする）する方法は数多くあります。
遺伝子の変化または突然変異: 個人の遺伝子の「コード」が、がん遺伝子が常に活性化されるような形で変化することがあります。こうしたタイプの遺伝子の変化は、人の生涯を通じて自然に発生する場合もあれば、細胞分裂中に転写エラーが発生したときに親から受け継がれる場合もあります。[8]
細胞は、実際の遺伝子変化ではなく、エピジェネティックなメカニズムを介して遺伝子をオンまたはオフにすることがよくあります。あるいは、遺伝物質 (DNA または RNA) にリンクできるさまざまな化合物が、どの遺伝子がアクティブになるかに影響を及ぼす可能性があります。これらのエピジェネティックな変更により、がん遺伝子が散発的にアクティブになることがあります。エピジェネティックな変化の詳細については、「遺伝子変化とがん」を参照してください。
染色体再編成: すべての生物は染色体を持っています。染色体は細胞の遺伝子を含むDNAの大きな鎖です。染色体の DNA 配列は細胞が分裂するたびに変化する可能性があります。これにより、遺伝子が「オン」スイッチとして機能するプロトオンコ遺伝子の近くに位置することになり、遺伝子がアクティブになるべきでないときでもアクティブのままになります。細胞は、この新しいオンコ遺伝子の助けを借りて不規則に発達する可能性があります。[9]
遺伝子の重複: ある細胞が他の細胞よりも多くの遺伝子のコピーを持っている場合、その細胞は特定のタンパク質を過剰に生成する可能性があります。
がん研究の分野で重要な発見である最初のヒトがん遺伝子（HRAS）は40年以上前に発見され、それ以来、新しい病原性がん遺伝子の数は着実に増加しています。さまざまながんタンパク質を特異的に標的とする特定の小分子阻害剤の発見と、がん遺伝子が生理学的シグナル伝達を調節不全にしてさまざまながんの種類や発達症候群を引き起こす仕組みの包括的なメカニズム分析は、がん研究の分野における将来の進歩となる可能性があります。急速に拡大しているがん遺伝子分子研究の分野を調査し、この特集号の目的は、臨床ニーズを満たすことができる実用的なトランスレーショナル指標を作成することでした。[10]
がんにとって重要だと考えられる遺伝子は、その有害な突然変異が機能喪失をもたらすか機能獲得をもたらすかに基づいて 2 つのカテゴリに分けることができます。プロトオンコゲンの機能獲得突然変異は、細胞が増殖すべきでないときに増殖するように促しますが、腫瘍抑制遺伝子の機能喪失突然変異は、通常細胞数を制御するために働く抑制から細胞を解放します。オンコゲンとして知られる突然変異遺伝子が特定の試験細胞系列を悪性増殖に導く能力は、支配的な効果を持つこれらの後期突然変異を特定するために時々使用されます。
がん遺伝子の多くは、以前の宿主細胞から遺伝情報を運ぶウイルスベクター感染によって動物に導入され、がんを引き起こすことが最初に発見されました。がん遺伝子を特定する別の方法は、ヒトのがん細胞の突然変異によって活性化される遺伝子や、がんにとって重要な遺伝子の存在を示す可能性のある染色体転座によって活性化される遺伝子を探すことです。[11]
がん患者は、一般的に臨床パラメータに従って分類され、がん治療をカスタマイズします。たとえば、急性白血病患者をリンパ性白血病患者と骨髄性白血病患者に分けることは重要です。なぜなら、それぞれの形態に最適な治療法が異なるからです。特定の疾患であっても、予後が良好な患者と予後が悪い患者を識別することは有用です。予後が悪いグループでは、治癒を達成するためにはより積極的な治療が必要になる可能性があるからです。がん遺伝子は、特定のヒトがんの予後マーカーです。N -myc増幅は、小児神経芽腫の予後不良を予測する独立した決定因子です。N-myc増幅のある子供は、病期に関係なく、生存期間が短くなります。したがって、治療努力は、この予後が悪いグループへの治療を強化することに集中しています。[12]
歴史
がん遺伝子の理論は、ドイツの生物学者テオドール・ボヴェリによって1914 年の著書『Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (悪性腫瘍の起源について)』で予見され、その中で彼は増幅される(im Permanenten Übergewicht)がん遺伝子(Teilungsfoerdernde Chromosomen)の存在を予測しました。腫瘍の発生中。[13]
その後、「がん遺伝子」という用語は1969年に国立がん研究所の科学者ジョージ・トダロとロバート・ヒューブナーによって再発見されました。[14]
最初に確認された癌遺伝子は1970年に発見され、SRC（サルコーマの略称なので「サーク」と発音）と名付けられました。SRCは、ニワトリのレトロウイルスの癌遺伝子として最初に発見されました。カリフォルニア大学バークレー校のG.スティーブ・マーティン博士が行った実験では、SRCが実際に感染時に癌遺伝子として作用するウイルスの遺伝子であることが実証されました。[15] v-Srcの 最初のヌクレオチド配列は、1980年にAPチェルニロフスキーらによって配列されました。 [16]
1976年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のドミニク・ステラン博士 J・マイケル・ビショップ博士、ハロルド・E・ヴァーマス博士は、がん遺伝子は、人間を含む多くの生物に見られるように、活性化されたプロトがん遺伝子であることを実証しました。ビショップ博士とヴァーマス博士は、レトロウイルスがん遺伝子の細胞起源の発見により、1989年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [17]
ロバート・ワインバーグ博士は、ヒトの膀胱がん細胞株で最初に特定されたヒトがん遺伝子を発見したとされています。 [18] [19]がん形成につながる変異の分子的性質は、その後、スペインの生化学者マリアーノ・バルバシッドによって分離され、特徴付けられ、 1982年にネイチャー誌に発表されました。 [20]バルバシッド博士はその後数か月間研究を続け、最終的にがん遺伝子がHRASの変異した対立遺伝子であることを発見し、その活性化メカニズムを特徴付けました。
がん遺伝子によってコードされたタンパク質は、がんタンパク質と呼ばれます。[21]がん遺伝子は、腫瘍形成細胞の増殖に関連するタンパク質の調節や合成に重要な役割を果たしています。一部のがんタンパク質は腫瘍マーカーとして認められ、使用されています。
原癌遺伝子
プロトオンコゲンは、突然変異や発現の増加によりがん遺伝子になる可能性がある正常な遺伝子です。プロトオンコゲンは、細胞の成長と分化を制御するタンパク質をコードしています。プロトオンコゲンは、通常、タンパク質産物を介して、シグナル伝達と有糸分裂シグナルの実行に関与していることがよくあります。活性化変異を獲得すると、プロトオンコゲンは腫瘍誘発因子、つまりがん遺伝子になります。[22]プロトオンコゲンの例には、RAS、WNT、MYC、ERK、およびTRKがあります。 MYC 遺伝子はバーキットリンパ腫に関係しており、これは染色体転座によってエンハンサー配列がMYC 遺伝子の近傍に移動することで始まります。 MYC 遺伝子は、広く使用されている転写因子をコードしています。エンハンサー配列が誤って配置されると、これらの転写因子が非常に高い割合で生成されます。がん遺伝子のもう 1 つの例は、フィラデルフィア染色体にあるBcr-Abl遺伝子です。これは、9 番染色体と 22 番染色体の転座によって起こる慢性骨髄性白血病で見られる遺伝物質です。Bcr-Abl はチロシン キナーゼをコードしており、これが恒常的に活性化して、制御不能な細胞増殖を引き起こします。(フィラデルフィア染色体に関する詳細は以下を参照)
アクティベーション
プロトオンコゲンは、元の機能の比較的小さな変更によって、オンコゲンになることができます。活性化の基本的な方法は 3 つあります。
- 原癌遺伝子内または制御領域（例えばプロモーター領域）内の変異は、タンパク質構造の変化を引き起こし、
- 特定のタンパク質の量（タンパク質濃度）の増加は、
- 染色体転座（別のタイプの染色体異常）
- 発生する可能性のある染色体転座には 2 つの種類があります。
- 転座イベントは、癌原遺伝子を新しい染色体部位に再配置し、より高い発現につながる。
- 転座イベントにより、原癌遺伝子と 2 番目の遺伝子の融合が起こります (これにより、癌/腫瘍形成活性が増大した
融合タンパク質が生成されます)
- 恒常的に活性なハイブリッドタンパク質の発現。骨髄中の分裂幹細胞におけるこのタイプの変異は成人白血病を引き起こす。
- フィラデルフィア染色体は、このタイプの転座イベントの例です。この染色体は、1960 年にピーター ノーウェルとデビッド ハンガーフォードによって発見され、22 番染色体と 9 番染色体の DNA の一部が融合したものです。22 番染色体の切断された末端には「BCR」遺伝子が含まれており、これが「ABL1」遺伝子を含む 9 番染色体の断片と融合します。これら 2 つの染色体断片が融合すると、遺伝子も融合して新しい遺伝子「BCR-ABL」が作成されます。この融合遺伝子は、高タンパク質チロシンキナーゼ活性を示すタンパク質をコード化します (この活性は、タンパク質の「ABL1」半分によるものです)。このタンパク質の無秩序な発現は、細胞周期と細胞分裂に関与する他のタンパク質を活性化し、細胞が制御不能に成長して分裂する原因となります (細胞が癌化します)。その結果、フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病（前述の通り）だけでなく、他の形態の白血病とも関連している。[23]
がん遺伝子の発現はマイクロRNA（miRNA）によって制御される。miRNAは長さ21～25ヌクレオチドの小さなRNAで、遺伝子発現をダウンレギュレーションすることで制御する。[24]このようなマイクロRNA （オンコミールとして知られる）の変異は、がん遺伝子の活性化につながる可能性がある。 [25] アンチセンスメッセンジャーRNAは理論的にはがん遺伝子の影響を阻害するために使用できる可能性がある。
分類
がん遺伝子を分類するシステムはいくつかあるが[26]、まだ広く受け入れられている標準はない。がん遺伝子は、空間的（細胞の外側から内側へ向かって移動する）と時系列的（シグナル伝達の「通常の」プロセスと並行する）の両方でグループ化されることがある。一般的に使用されるカテゴリはいくつかある。
追加の腫瘍遺伝子調節特性には以下が含まれます。
- 成長因子は通常、特殊細胞または非特殊細胞によって分泌され、細胞自体、近くの細胞、または遠くの細胞の増殖を誘発します。がん遺伝子は、通常は細胞が成長因子を分泌しないにもかかわらず、細胞に成長因子を分泌させることがあります。その結果、がん遺伝子は自身の制御不能な増殖（自己分泌ループ）と、近隣細胞の増殖を誘発し、腫瘍形成につながる可能性があります。また、体の他の部分で成長ホルモンの産生を引き起こすこともあります。
- 受容体チロシンキナーゼは、他のタンパク質にリン酸基を付加して、そのオン/オフを切り替えます。受容体キナーゼは、細胞表面の受容体タンパク質にリン酸基を付加します (受容体タンパク質は、細胞外からタンパク質シグナルを受信し、それを細胞内に伝達します)。チロシンキナーゼは、標的タンパク質のアミノ酸チロシンにリン酸基を付加します。細胞外からのシグナルがなくても、受容体を恒久的に (構成的に) オンにすることで、がんを引き起こす可能性があります。
- RasはGTPをGDPとリン酸に加水分解する小さなGTPaseです。Rasは成長因子シグナル伝達（EGF、TGFbetaなど）によって活性化され、成長シグナル伝達経路のバイナリスイッチ（オン/オフ）として機能します。Rasの下流エフェクターには、3つのミトゲン活性化タンパク質キナーゼ、Raf a MAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK）、MEK a MAPキナーゼキナーゼ（MAPKK）、ERK a MAPキナーゼ（MAPK）が含まれ、これらは細胞増殖を媒介する遺伝子を制御します。[37]
参照
参考文献
- ^ Wilbur B 編 (2009)。細胞の世界(第 7 版)。カリフォルニア州サンフランシスコ。
{{cite book}}: CS1 メンテナンス: 場所が見つかりません 発行者 (リンク) - ^ ab Kimball's Biology Pages。2017-12-31に Wayback Machineでアーカイブ。「Oncogenes」全文無料
- ^ 2002年ノーベル生理学・医学賞。図解によるプレゼンテーション。
- ^ Croce CM (2008年1月). 「がん遺伝子とがん」. The New England Journal of Medicine . 358 (5): 502–511. doi :10.1056/NEJMra072367. PMID 18234754.
- ^ 横田 淳 (2000年3月). 「腫瘍の進行と転移」.発癌. 21 (3): 497–503. doi : 10.1093/carcin/21.3.497 . PMID 10688870.
- ^ 1989年のノーベル生理学・医学賞は、J・マイケル・ビショップとハロルド・E・ヴァーマスが「レトロウイルスがん遺伝子の細胞起源」の発見により受賞した。
- ^ Niederhuber, John E.; Armitage, James O.; Doroshow, James H.; Kastan, Michael B.; Tepper, Joel E. (2020)、「献身」、Abeloff's Clinical Oncology、Elsevier、pp. v、doi :10.1016/b978-0-323-47674-4.00126-2、ISBN 9780323476744、2023-12-10取得
- ^ Adler Jaffe, Shoshana; Jacobson, Kendal; Farnbach Pearson, Amy W.; Baca, Lila A.; Dimauro, Nina; Kano, Miria (2023-05-05). 「「私はどういうわけかトワイライトゾーンに入ったのか？」：COVID-19中の性的およびジェンダーマイノリティのがん介護者の経験」。Cancer Causes & Control。34 （7）：563–568。doi ：10.1007 / s10552-023-01708-9。ISSN 0957-5243。PMC 10161178。PMID 37145262。
- ^ Teh, Bin Tean; Fearon, Eric R. (2020)、「がんにおける遺伝的およびエピジェネティックな変化」、Abeloff's Clinical Oncology、Elsevier、pp. 209–224.e2、doi :10.1016/b978-0-323-47674-4.00014-1、ISBN 9780323476744、2023-12-10取得
- ^ Chen, Qiongfeng; Jin, Jingguang; Guo, Wenhui; Tang, Zhimin; Luo, Yunfei; Ying, Ying; Lin, Hui; Luo, Zhijun (2022-08-08). 「PEBP4はmTORC1とmTORC2の調節を介して肝細胞癌細胞の悪性挙動を指示する」. International Journal of Molecular Sciences . 23 (15): 8798. doi : 10.3390/ijms23158798 . ISSN 1422-0067. PMC 9369291 . PMID 35955931.
- ^ アブアサケル、バラア;ガリード、エドゥアルド。ヴィラプラナ、マルタ。ゴメス＝ゼペダ、ヘスス・ダニエル。ブラン、ソニア。ガルシア＝カジデ、マルタ。モーヴザン、キャロライン。ジョモ、モントセラト;プジョル、マリア・ドローズ。ルビオ・マルティネス、ハイメ。アゲル、ノイス (2023-01-01)。 「KRAS表面のα4-α5ヘリックスは、CRC細胞死を誘導しながらKRASシグナル伝達を増加させる小さな化合物を収容できる。」国際分子科学ジャーナル。24 (1): 748.土井: 10.3390/ijms24010748。ISSN 1422-0067。PMC 9821572。PMID 36614192。
- ^ Larrick, James W.; Liu, Edison (1989)、Benz, Christopher; Liu, Edison (編)、「がん遺伝子の治療への応用」、Oncogenes、vol. 47、ボストン、MA: Springer US、pp. 319–330、doi :10.1007/978-1-4613-1599-5_14、ISBN 978-1-4612-8885-5、PMID 2577004、2023-12-10取得
- ^ ボヴェリ T (1914)。Zur Frage der Entstehung 悪性腫瘍ツモレン。イエナ：グスタフ・フィッシャーです。
- ^ 『万病の帝王』シッダールタ・ムカジー、2011年、363ページ
- ^ Martin GS (2001 年 6 月). 「Src の狩猟」. Nature Reviews. 分子細胞生物学. 2 (6): 467–475. doi :10.1038/35073094. PMID 11389470. S2CID 205016442.
- ^ Czernilofsky AP、Levinson AD、Varmus HE、Bishop JM、Tischer E、Goodman HM (1980 年 9 月)。「鳥肉腫ウイルスの癌遺伝子 (src) のヌクレオチド配列と遺伝子産物の提案アミノ酸配列」。Nature . 287 ( 5779 ) : 198–203。Bibcode : 1980Natur.287..198C。doi :10.1038/287198a0。PMID 6253794。S2CID 4231060。
- ^ 1989年のノーベル生理学・医学賞は、J. マイケル ビショップとハロルド E. ヴァーマスの「レトロウイルス癌遺伝子の細胞起源」の発見により共同受賞。プレスリリース。
- ^ Shih C, Weinberg RA (1982年5月). 「ヒト膀胱癌細胞株からの形質転換配列の単離」. Cell . 29 (1): 161–169. doi :10.1016/0092-8674(82)90100-3. PMID 6286138. S2CID 12046552.
- ^ Lowry F (2011年5月5日). 「ロバート・ワインバーグ、がん遺伝子発見で報われる」. Medscape . 2020年2月6日閲覧。
- ^ Reddy EP、Reynolds RK、 Santos E、 Barbacid M (1982 年 11 月)。「点突然変異が T24 ヒト膀胱癌遺伝子による形質転換特性の獲得の原因である」。Nature。300 ( 5888 ) : 149–152。Bibcode : 1982Natur.300..149R。doi :10.1038/300149a0。PMID 7133135。S2CID 34599264。
- ^ Mitchell RS、Kumar V、Abbas AK、Fausto N (2007)。「第20章 甲状腺の腫瘍」。Robbins Basic Pathology (第8版)。フィラデルフィア：Saunders。ISBN 978-1-4160-2973-1。
- ^ Todd R, Wong DT (1999). 「がん遺伝子」.抗がん研究. 19 (6A): 4729–4746. PMID 10697588.
- ^ Chial H (2008). 「プロトオンコゲンからオンコゲン、そしてガンへ」Nature Education . 1 (1).
- ^ Negrini M、Ferracin M、Sabbioni S、 Croce CM (2007 年 6 月)。「ヒト癌におけるマイクロ RNA: 研究から治療まで」。Journal of Cell Science。120 ( Pt 11): 1833–1840。doi : 10.1242 / jcs.03450。PMID 17515481。
- ^ Esquela-Kerscher A、Slack FJ (2006 年 4 月)。「オンコミール - がんにおいて役割を果たすマイクロ RNA」。Nature Reviews。がん。6 ( 4): 259–269。doi : 10.1038/nrc1840。PMID 16557279。S2CID 10620165 。
- ^ 「THE Medical Biochemistry Page」。2021年1月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年3月12日閲覧。
- ^ Press RD、Misra A、Gillaspy G 、 Samols D、Goldthwait DA（1989年6月）。「ホルボールエステルおよび形質転換成長因子ベータ1によるヒト神経膠芽腫細胞におけるc-sis mRNAの発現の制御」。Cancer Research。49（11）：2914–2920。PMID 2655888。
- ^ Gschwind A 、Fischer OM、Ullrich A (2004 年 5 月)。「受容体チロシンキナーゼの発見: がん治療のターゲット」。Nature Reviews。がん。4 (5): 361–370。doi : 10.1038 /nrc1360。PMID 15122207。S2CID 6939454。
- ^ Summy JM、Gallick GE（2003年12 月）。「腫瘍の進行と転移におけるSrcファミリーキナーゼ」。Cancer and Metastasis Reviews。22（4）：337–358。doi ： 10.1023 /A：1023772912750。PMID 12884910。S2CID 12380282 。
- ^ Thomas SM、Brugge JS (1997 年 11 月1日)。「Src ファミリーキナーゼによって制御される細胞機能」。Annual Review of Cell and Developmental Biology。13 ( 1): 513–609。doi :10.1146/annurev.cellbio.13.1.513。PMID 9442882 。
- ^ Garnett MJ、 Marais R (2004 年 10 月)。「有罪判決：B-RAF はヒトの癌遺伝子である」。Cancer Cell。6 ( 4 ) : 313–319。doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.022。PMID 15488754。
- ^ Leicht DT、Balan V、Kaplun A、Singh-Gupta V、Kaplun L、Dobson M、Tzivion G (2007 年 8 月)。「Raf キナーゼ: 機能、制御、およびヒトの癌における役割」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research。1773 ( 8): 1196–1212。 doi : 10.1016/j.bbamcr.2007.05.001。PMC 1986673。PMID 17555829。
- ^ Bos JL (1989年9月). 「ヒト癌におけるras癌遺伝子：レビュー」. Cancer Research . 49 (17): 4682–4689. PMID 2547513.
- ^ Hilgenfeld R (1995年12月). 「調節性GTPases」. Current Opinion in Structural Biology . 5 (6): 810–817. doi :10.1016/0959-440X(95)80015-8. PMID 8749370.
- ^ Felsher DW、Bishop JM（1999年8月）。 「造血系におけるMYCによる可逆的な腫瘍形成」。分子細胞。4（2）：199–207。doi ：10.1016/S1097-2765（00） 80367-6。PMID 10488335。
- ^ Zanconato, Francesca; Cordenonsi, Michelangelo; Piccolo, Stefano (2016-06-13). 「がんの根源にあるYAP/TAZ」. Cancer Cell . 29 (6): 783–803. doi :10.1016/j.ccell.2016.05.005. ISSN 1535-6108. PMC 6186419. PMID 27300434 .
- ^ Cargnello M 、Roux PP (2011 年 3 月)。「MAPK とその基質である MAPK 活性化タンパク質キナーゼの活性化と機能」。Microbiology and Molecular Biology Reviews。75 ( 1 ) : 50–83。doi : 10.1128 /MMBR.00031-10。PMC 3063353。PMID 21372320。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、プロトオンコゲンタンパク質に関連するメディアがあります。
- ショウジョウバエのがん遺伝子と腫瘍抑制因子 - インタラクティブフライ