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| エイリアス | CD40、Bp50、CDW40、TNFRSF5、p50、CD40（タンパク質）、CD40分子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 109535; MGI : 88336;ホモロジーン: 954;ジーンカード：CD40; OMA :CD40 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CD40 は、抗原提示細胞に存在するI 型膜貫通タンパク質で、抗原提示細胞の活性化に必要です。T H 細胞上の CD154 (CD40L) が CD40 に結合すると、抗原提示細胞が活性化され、さまざまな下流効果が誘発されます 。
活性化CD4+ T細胞は、主に樹状細胞（DC）、B細胞、マクロファージ、古典的および非古典的単球などの抗原提示細胞、血小板や内皮細胞などのさまざまな非免疫細胞、およびいくつかの種類の腫瘍細胞に対してリガンドCD40L/CD154を発現します。[5]
この遺伝子に影響を及ぼす変異が常染色体劣性高 IgM 免疫不全症の原因となります。
発見
1950 年代後半から 1980 年代半ばにかけて、いくつかの免疫学研究室が新しいハイブリドーマ技術を使用してモノクローナル抗体(mAbs)を開発し、造血細胞分化のさまざまな段階で発現する受容体を定義し始めました。これらの実験の目的は、リンパ球分化の段階とさまざまな機能細胞サブセットを説明するために使用できる分化抗原を特定することでした。これらの実験中に、CD40 と呼ばれるタンパク質に対するいくつかの mAbs が開発されました。CD40 は、結合リガンドによってポリクローナルに活性化できるB 細胞の表面受容体です。時間の経過とともに、CD40 シグナル伝達経路の多くの特徴と目的が発見されました。その中には、 B 細胞の接触依存性分化を誘導できるT 細胞表面分子であるCD40 リガンド(CD154/CD40L)の発見も含まれています。 [6]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質受容体は、 TNF受容体スーパーファミリーのメンバーです。この受容体は、T細胞依存性免疫グロブリンクラススイッチ、記憶B細胞の発生、胚中心形成など、さまざまな免疫および炎症反応の媒介に不可欠であることがわかっています。 [7] ATフック転写因子AKNAは、この受容体とそのリガンドの発現を協調的に制御することが報告されており、これは同型細胞相互作用に重要である可能性があります。この受容体とそのリガンドの相互作用は、アミロイドβ誘導性ミクログリア活性化に必要であることが判明しており、したがってアルツハイマー病の発症の初期段階であると考えられています。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの選択的スプライシング転写バリアントが報告されています。[8]
細胞に対する特定の影響
マクロファージでは、活性化の主なシグナルは、T h 1 型 CD4 T 細胞からのIFN-γです。二次シグナルは、マクロファージ細胞表面の CD40 に結合する T h 1 細胞上の CD40L (CD154) です。その結果、マクロファージは表面でより多くの CD40 およびTNF受容体を発現し、活性化レベルの増加に役立ちます。活性化の増加は、活性酸素種や一酸化窒素などの強力な殺菌物質をマクロファージ内に誘導し、摂取した微生物の破壊につながります。
B細胞はヘルパーT細胞に抗原を提示することができます。活性化T細胞がB細胞によって提示されたペプチドを認識すると、T細胞上のCD40LがB細胞のCD40受容体に結合し、B細胞が活性化されます。T細胞はまた、 B細胞に直接影響を与えるIL-2を産生します。この総合的な刺激の結果、B細胞は分裂、抗体アイソタイプスイッチ、および形質細胞への分化を起こすことができます。最終結果は、抗原標的に対する特異的抗体を大量生産できるB細胞です。これらの効果の初期の証拠は、CD40またはCD40L欠損マウスでは、クラススイッチまたは胚中心形成がほとんど見られず、[9]免疫応答が著しく阻害されることでした。
CD40 の発現は多様です。CD40 は、樹状細胞、B 細胞、マクロファージなどの抗原提示細胞によって恒常的に発現しています。また、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、上皮細胞によっても発現されます。 [10]正常細胞での広範な発現と一致して、CD40 は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄腫、および鼻咽頭、膀胱、子宮頸部、腎臓、卵巣などの一部の癌を含む広範囲の腫瘍細胞でも発現しています。CD40 は骨髄の B 細胞前駆細胞でも発現しており、CD40-CD40L 相互作用が B 細胞造血の制御に役割を果たしている可能性があるという証拠がいくつかあります。[11]
インタラクション
CD40（タンパク質）はTRAF2、[12] [13] [14] TRAF3、[13] [15] [16 ] [ 17] TRAF6、[13] [17] TRAF5 [13] [18]およびTTRAPと相互作用することが示されています。[19] TRAF4ファミリーの残りのメンバーであるTRAF4は、CD40シグナル伝達を正に制御しますが、CD40と間接的に相互作用します。[20]
CD40 は CD40L とも相互作用します。これは、CD40 が免疫シナプスを刺激する役割を担っているためです。この相互作用が CD40L と起こると、樹状細胞が活性化され、抗原特異的 T 細胞が活性化されます。これは、主要組織適合性複合体分子の上方制御、共刺激分子 CD86/CD80 の発現増加、樹状細胞表面での TNF スーパーファミリーリガンドの上方制御、およびCD8+ T 細胞の活性化を促進するインターロイキン-12 (IL-12)の分泌を介して起こります。さらに、CD40/CD40L の相互作用は、腫瘍細胞の免疫原性細胞死(ICD)、APC 活性化、主要組織適合性複合体 (MHC) 分子の上方制御による腫瘍の免疫原性、炎症誘発性因子の産生、CD4+ および CD8+ T 細胞の共刺激、および T 細胞溶解に対する腫瘍細胞の感受性を増加させることにより、抗腫瘍免疫応答を引き起こします。さらに、CD40/CD40LG軸は、通常の条件下での免疫細胞のターンオーバーと恒常性維持に重要である。これは、細胞増殖の最も密接な関連がCD40LGとプロアポトーシスマーカーBAXにあるためであると考えられている。また、この軸はB細胞の活性化と増殖を促進する上で重要な役割を果たしており、BT細胞免疫シナプスは抗原提示と関連している[21] [5]
がん治療薬のターゲットとしてのCD40
CD40分子は、がん免疫療法の潜在的なターゲットです。抗CD40モノクローナル抗体は、エフェクター細胞によるがん細胞の殺傷を促進するのに役立つ可能性があります。同様に、CD40はすべてのリンパ系悪性腫瘍と多くの癌で発現しているため、CD40のライゲーションは一部の腫瘍細胞の細胞死につながる可能性があります。[6]樹状細胞の活性化を介して抗腫瘍T細胞応答を誘発するためにアゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を使用する完了済みおよび進行中の臨床試験が多数あります。過去20年間で、がん動物モデルの有望な変動性により、多数のヒトCD40モノクローナル抗体が開発され、臨床試験で評価されてきました。アゴニスト抗CD-40-Absは、CD40を架橋してCD40Lを模倣するように設計されており、このようにして樹状細胞の成熟を促進し、抗原提示能力を強化します。これにより、腫瘍抗原特異的細胞傷害性T細胞が増加し、腫瘍の根絶につながる可能性があります。一方、臨床前有効性はまだ臨床現場でテストされておらず、これらのモノクローナル抗体はいずれも初期テスト段階から先に進んでいません。毒性のため、CD40モノクローナル抗体の使用は最適以下の用量に制限されており、免疫活性化と抗腫瘍活性が不十分になっています。[5]最近では、アゴニストCD40療法が前臨床神経膠腫モデルでT細胞の細胞傷害性を低下させ、実際に免疫チェックポイント阻害の有効性に影響を与えることが示されています。これは、これらのモデルのほとんどが示す高い変異負荷によるものであり、そのためヒト神経膠腫よりも免疫チェックポイント阻害に対する反応が良好ですが、それでも免疫調節療法の研究には関連のある情報です。[22] CD40はB細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）症例で発現しており、患者由来異種移植マウスの研究では、CD40アゴニストが小児B-ALLの有望な免疫療法候補であることが示唆されています。[23]
高Ig-M免疫不全症とCD40
高IgM症候群は、血清中の免疫グロブリン（Ig）Mレベルの上昇とIgG、IgA、およびIgEレベルの減少を特徴とする原発性免疫不全疾患です。CD40は、免疫グロブリンの産生に重要な役割を果たすB細胞の活性化分化における共刺激分子として機能するという点で、高IgM症候群の発症に関与しています。高IgM症候群では、CD40シグナル伝達に関与する遺伝子の変異により、B細胞の活性化と分化が損なわれ、IgMの産生が増加し、他の免疫グロブリンの産生が減少します。その結果、高IgM症候群の患者はさまざまな感染症にかかりやすく、自己免疫疾患や癌のリスクが高まります。現在、高IgM症候群の治療には、失われた免疫グロブリンの補充、および免疫系を強化して感染症を予防するその他の療法が含まれます。高IgM症候群におけるCD40の役割をより深く理解し、この疾患の新しい治療法を開発するための研究が進行中です。[要出典] [24]
CD40と医薬品開発
CD40 は、がん、自己免疫疾患、慢性炎症など、さまざまな疾患の治療薬開発の有望なターゲットです。CD40 を標的とすることで、免疫反応を調節し、身体が疾患と闘う能力を高めることができます。たとえば、CD40 シグナル伝達を阻害する薬剤は、過剰な免疫反応を抑制することで、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有望であることが示されています。一方、CD40 シグナル伝達を活性化する薬剤は、腫瘍細胞に対する免疫反応を高めることで、がんの治療に有効であることが示されています。CD40 は慢性炎症の発生にも関与しており、薬剤で CD40 を標的とすることで、クローン病や潰瘍性大腸炎などの疾患を治療できる可能性があります。全体として、CD40 は幅広い疾患の治療薬開発の有望なターゲットです。[25] [26]患者由来異種移植マウスの研究では、CD40 アゴニスト抗体が小児 B-ALL の有望な免疫療法候補であることが示唆されました。[23]
参考文献
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外部リンク
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- PDBe-KB は、ヒト腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー 5 (CD40) の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
さらに読む
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