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T細胞受容体（TCR）は、 T細胞（Tリンパ球とも呼ばれる）の表面に存在するタンパク質複合体である。 [ 1 ] TCRは、抗原の断片を主要組織適合性複合体（MHC）分子に結合したペプチドとして認識する役割を担っている。TCRと抗原ペプチドの結合は比較的親和性が低く、生物学的に縮重している（つまり、多くのTCRが同じ抗原ペプチドを認識し、多くの抗原ペプチドが同じTCRによって認識される）。[ 2 ]
TCRは2つの異なるタンパク質鎖から構成されています（つまり、ヘテロ二量体です）。ヒトでは、T細胞の95%でTCRはα鎖とβ鎖（それぞれTRAとTRBによってコードされる）から構成され、残りの5%のT細胞ではγ鎖とδ鎖（それぞれTRGとTRDによってコードされる）から構成されています。この比率は発生過程や疾患状態（白血病など）で変化します。また、種によっても異なります。4つの遺伝子座のオルソログは様々な種でマッピングされています。[ 3 ] [ 4 ]各遺伝子座は、定常領域と可変領域の両方を持つ様々なポリペプチドを生成できます。[ 3 ]
TCRが抗原ペプチドとMHC（ペプチド/MHC）と結合すると、シグナル伝達（すなわち、関連する酵素、共受容体、特殊なアダプター分子、および活性化または放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的イベント）を介してTリンパ球が活性化される。最初の受容体トリガー機構に基づいて、TCRは非触媒チロシンリン酸化受容体（NTR）ファミリーに属するものとして分類される。[ 5 ]
1982年、ノーベル賞受賞者のジェームズ・P・アリソンは、マウスTリンパ腫でクローン的に発現したT細胞表面エピトープを初めて発見した。[ 6 ] 1983年、エリス・ラインヘルツは、T細胞クローンに対する抗イディオタイプモノクローナル抗体を用いてヒトT細胞受容体の構造を初めて定義し、フィリッパ・マラックとジョン・カプラーによるマウスでの研究によって補完された。[ 7 ] [ 8 ]その後、 1984年にタク・ワー・マック[ 9 ]とマーク・M・デイビス[ 10 ]は、それぞれヒトとマウスのTCRをコードするcDNAクローンを同定した。これらの発見により、以前は「免疫学の聖杯」として知られていた捉えどころのないTCRの実体と構造が明らかになった。これにより、世界中の科学者がTCRの研究を行うことができ、CAR-T、がん免疫療法、チェックポイント阻害の分野で重要な研究につながった。
TCRは、ジスルフィド結合した膜結合型ヘテロ二量体タンパク質であり、通常は高度に可変なα（α）鎖とβ（β）鎖から構成され、不変のCD3鎖分子との複合体の一部として発現する。この受容体を発現するT細胞はα:β（またはαβ）T細胞と呼ばれるが、T細胞の少数派は、可変なγ（γ）鎖とδ（δ）鎖から形成される別の受容体を発現し、γδT細胞と呼ばれる。[ 11 ]
各鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）ドメインに属する可変（V）領域と定常（C）領域の2つの細胞外ドメインから構成され、どちらも逆平行βシートを形成している。定常領域は細胞膜に近接しており、その後ろに膜貫通領域と短い細胞質尾部が続く一方、可変領域はペプチド/MHC複合体に結合する。
TCR α鎖とβ鎖の可変領域にはそれぞれ3つの超可変領域または相補性決定領域（CDR）があります。β鎖にはさらに別の超可変領域（HV4）がありますが、これは通常抗原と接触しないため、CDRとはみなされません。[ 12 ]
これらの可変ドメインの残基は、TCRの2つの領域、α鎖とβ鎖の界面、およびCD3シグナル伝達複合体に近いと考えられているβ鎖フレームワーク領域に位置しています。 [ 13 ] CDR3は処理された抗原を認識する主要なCDRですが、α鎖のCDR1も抗原ペプチドのN末端部分と相互作用することが示されており、β鎖のCDR1はペプチドのC末端部分と相互作用します。
CDR2はMHCを認識すると考えられている。β鎖のHV4は、古典的なCDRのように抗原認識に関与するとは考えられていないが、スーパー抗原と相互作用することが示されている。[ 14 ]
TCRの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、2つの鎖を連結する短い連結配列から構成されている。
TCRは、結合、認識、接着に関与するタンパク質の大きなグループである免疫グロブリンスーパーファミリーの一員です。このファミリーは抗体（免疫グロブリンとも呼ばれる）にちなんで名付けられました。TCRは、重鎖に結晶化可能な部分（Fc）がないことを除けば、単一の重鎖と単一の軽鎖からなる半抗体に似ています。TCRの2つの主要なサブユニット（α鎖とβ鎖）はねじれています。CD3サブユニットとζサブユニットは、シグナル伝達を実行するために必要です。T細胞におけるMHC-TCR-CD3相互作用は、骨髄系白血球における抗原（Ag）-免疫グロブリン（Ig）-FcR相互作用、およびB細胞におけるAg-Ig-CD79相互作用と機能的に類似しています。
TCRの多様性の生成は、抗体やB細胞抗原受容体の場合と同様である。これは主に、RAG1およびRAG2リコンビナーゼを用いた体細胞V(D)J組換えによる、個々の体細胞T細胞におけるDNAコードセグメントの遺伝子組換えによって生じる。しかし、免疫グロブリンとは異なり、TCR遺伝子は体細胞超変異を起こさず、T細胞は活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）を発現しない。BCR （抗体）およびTCRの多様性を生み出す組換えプロセスは、一次リンパ器官（T細胞の場合は胸腺、B細胞の場合は骨髄）におけるリンパ球（T細胞およびB細胞）の発生初期段階に特有のものである。
それぞれの組換えTCRは、αβT細胞の場合はα鎖とβ鎖によって形成される抗原結合部位の構造、 γδT細胞の場合はγ鎖とδ鎖によって形成される抗原結合部位の構造によって決定される、独自の抗原特異性を持っている。[ 15 ]
これらの特定の領域（アルファ鎖またはガンマ鎖の場合はVとJ、ベータ鎖またはデルタ鎖の場合はV、D、J）の交点は、ペプチド/MHC認識に重要なCDR3領域に対応します（上記参照）。
この領域のセグメントの独自の組み合わせと、回文構造およびランダムなヌクレオチドの付加（それぞれ「P-」および「N-」と呼ばれる）が、処理された抗原ペプチドに対するT細胞受容体の特異性のさらなる多様性を説明するものである。
発生の後期段階では、TCRの個々のCDRループは、 TCR改訂（編集）と呼ばれるプロセスを用いて、胸腺外の末梢で組換え酵素の再活性化によって再編集され、その抗原特異性を変化させることができる。
細胞膜では、TCR受容体鎖αとβが6つのアダプタータンパク質と結合して八量体複合体を形成する。この複合体は、リガンド結合部位を形成するα鎖とβ鎖、およびシグナル伝達モジュールCD3δ、CD3γ、CD3ε、CD3ζを化学量論比TCRαβ-CD3εγ-CD3εδ-CD3ζζで含む。各サブユニットの膜貫通ドメインにある荷電残基が極性相互作用を形成し、複合体の正確かつ安定した組み立てを可能にする。[ 16 ] TCRの細胞質尾部は非常に短いため、シグナル伝達モチーフを含むCD3アダプタータンパク質は、活性化されたTCRからのシグナルを細胞内に伝達するために必要である。
TCRシグナル伝達に関与するシグナル伝達モチーフは、これらのアダプタータンパク質の細胞質尾部にあるチロシン残基であり、TCR-pMHC結合時にリン酸化される。チロシン残基は、Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)という特徴的なアミノ酸配列に存在する。ここで、Y、L、Iはチロシン、ロイシン、イソロイシン残基を示し、xは任意のアミノ酸を示し、添え字6-8は6～8アミノ酸の長さの配列を示す。このモチーフは、非触媒性チロシンリン酸化受容体（NTR）ファミリーの活性化受容体に非常に多く見られ、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）と呼ばれている。[ 5 ] CD3δ、CD3γ、CD3εはそれぞれ1つのITAMを含み、CD3ζは3つのITAMを含む。TCR複合体は合計で10個のITAMを含む。[ 16 ]リン酸化されたITAMは、追加的にリクルートされたタンパク質のSH2ドメインの結合部位として機能する。
各T細胞は、抗原提示細胞の表面にあるMHCクラスIIまたは他の細胞型のMHCクラスI上のMHC分子にロードされた特定のペプチド（pMHC）を認識するクローンTCRを発現します。 [ 17 ] T細胞のユニークな特徴は、健康な内因性細胞由来のペプチドと、体内の異物または異常な（感染または癌化した）細胞由来のペプチドを区別できることです。[ 18 ]抗原提示細胞は自己ペプチドと異物ペプチドを区別せず、通常、細胞表面に多数の自己由来pMHCを発現し、異物pMHCはごく少数しか発現しません。たとえば、HIVに感染した細胞は、1細胞あたり100,000個のpMHCに対して、HIV特異的pMHCを8～46個しか持っていません。[ 19 ] [ 20 ]
T細胞は胸腺で正の選択を受けるため、自己pMHCとTCRの間には無視できない親和性がある。しかし、T細胞受容体シグナル伝達は自己pMHCによって活性化されるべきではないため、内因性の健康な細胞はT細胞によって無視される。しかし、これらの細胞が病原体由来のpMHCを微量でも含む場合、T細胞は活性化され、免疫応答を開始しなければならない。T細胞が健康な細胞を無視する一方で、これらの細胞が少数の異種pMHCを発現すると反応する能力は、抗原識別として知られている。[ 21 ] [ 22 ]
そのため、T細胞は、他の受容体タイプと比較してペプチド/MHCリガンドへの親和性がかなり低いにもかかわらず、非常に高い抗原特異性を持っています。[ 23 ] TCRとpMHC間の解離定数（Kd ）として与えられる親和性は、表面プラズモン共鳴（SPR）によって1～100μMの範囲であることが決定され、結合速度（kon）は1000 ～ 10000 M −1 s −1 、解離速度（koff）は0.01～0.1 s −1でした。[ 24 ]これに対し、サイトカインは受容体に対してKD = 10～600 pMの親和性を持っています。[ 25 ] 提示されたペプチドの単一のアミノ酸の変化でさえ、pMHCとTCRの親和性に影響を与え、T細胞応答を低下させ、より高いpMHC濃度によって補償できないことが示されています。[ 26 ] pMHC-TCR複合体の解離速度とT細胞応答の強さの間には負の相関関係が観察されている。[ 27 ]つまり、TCRに長く結合するpMHCは、T細胞の活性化をより強く開始する。さらに、T細胞は非常に敏感であり、単一のpMHCとの相互作用で活性化が引き起こされるのに十分である。[ 28 ] T細胞は応答を引き起こさない抗原からすぐに離れ、抗原提示細胞（APC）上のpMHCを迅速にスキャンして、特定のpMHCを見つける可能性を高める。平均して、T細胞は1時間に20個のAPCに遭遇する。[ 29 ]
この非常に特異的かつ非常に感度の高い抗原識別プロセスの根底にある分子メカニズムについては、さまざまなモデルが提案されている。職業モデルは、TCR応答が受容体に結合したpMHCの数に比例すると単純に示唆している。このモデルによれば、ペプチドの寿命が短い場合は、濃度を高くすることで補償でき、T細胞の最大応答は同じままになる。しかし、これは実験では確認できず、このモデルは広く否定されている。[ 27 ] 最も受け入れられている見解は、TCRがキネティックプルーフリーディングに関与しているというものである。キネティックプルーフリーディングモデルは、シグナルが結合時に直接生成されるのではなく、一連の中間ステップによって結合とシグナル出力の間に時間遅延が確保されると提案している。このような中間「プルーフリーディング」ステップは、チロシンリン酸化の複数回のラウンドである可能性がある。これらのステップにはエネルギーが必要なため、自発的に起こることはなく、受容体がリガンドに結合している場合にのみ起こる。このようにして、TCRに十分な時間結合する高親和性リガンドのみがシグナルを開始できる。すべての中間段階は可逆的であるため、リガンドが解離すると、新しいリガンドが結合する前に受容体は元のリン酸化されていない状態に戻ります。[ 30 ] このモデルは、寿命が短いpMHCに対してT細胞の最大応答が低下することを予測しています。実験はこのモデルを確認しています。[ 27 ] しかし、基本的なキネティックプルーフリーディングモデルには、感度と特異性のトレードオフがあります。プルーフリーディングステップの数を増やすと特異性は向上しますが、受容体の感度は低下します。したがって、このモデルは、観察されているTCRの高い感度と特異性を説明するには不十分です。(Altan Bonnet2005) キネティックプルーフリーディングモデルを拡張する複数のモデルが提案されていますが、モデルの証拠はまだ議論の的となっています。[ 18 ] [ 31 ] [ 32 ]
抗原感受性は、ナイーブT細胞よりも抗原経験T細胞の方が高い。ナイーブT細胞は、親和性の変化なしに機能的親和性成熟の過程を経る。これは、エフェクターT細胞およびメモリーT細胞（抗原経験T細胞）は、ナイーブT細胞よりも共刺激シグナルへの依存度が低く、抗原濃度が高いという事実に基づいている。[ 33 ]
TCR複合体の本質的な機能は、潜在的に有害な病原体由来の特定の結合抗原を識別し、明確かつ重要な応答を引き起こすことです。同時に、自己抗原を無視し、食物抗原などの無害な抗原を許容する必要があります。T細胞が独自の抗原と接触したときにこの応答を引き起こすシグナル伝達機構は、T細胞活性化と呼ばれます。pMHCに結合すると、TCRは転写因子の活性化と細胞骨格の再構築を含むシグナル伝達カスケードを開始し、T細胞が活性化されます。活性化されたT細胞はサイトカインを分泌し、急速に増殖し、細胞傷害活性を持ち、エフェクター細胞と記憶細胞に分化します。TCRがトリガーされると、T細胞は免疫シナプスを形成し、抗原提示細胞と数時間接触し続けることができます。[ 34 ] 集団レベルでは、T細胞活性化はTCR刺激の強度に依存し、リガンドからサイトカイン産生への用量反応曲線はシグモイドです。しかし、単一細胞レベルでのT細胞活性化は、デジタルスイッチのような応答によって特徴づけられる。つまり、刺激が特定の閾値を超えるとT細胞は完全に活性化され、そうでない場合はT細胞は非活性化状態にとどまる。中間的な活性化状態は存在しない。集団レベルでの頑健なシグモイド用量反応曲線は、個々のT細胞がわずかに異なる閾値を持つことに起因する。[ 26 ]
T細胞が完全に活性化するには3つのシグナルが必要です。シグナル1は、MHC分子上の特定の抗原を認識するときにT細胞受容体によって提供されます。シグナル2は、CD80やCD86などの他の免疫細胞の表面に提示されたリガンドを介して活性化されるCD28などのT細胞上の共刺激受容体から来ます。これらの共刺激受容体は、感染または炎症刺激が自然免疫系によって検出された場合にのみ発現し、これは「危険シグナル」として知られています。この2つのシグナルシステムにより、T細胞は有害な刺激（病原体または損傷など）にのみ反応し、自己抗原には反応しないことが保証されます。さらに3つ目のシグナルは、T細胞をさまざまなエフェクターT細胞のサブセットに分化させるサイトカインによって提供されます。 [ 34 ] T細胞の活性化が起こる複雑な生化学的プロセス（膜貫通シグナル伝達 と呼ばれる）には、無数の分子が関与しています。以下に、シグナル伝達カスケードを詳細に説明します。
最初のトリガーは、すべてのNTR 受容体ファミリーメンバーに共通するメカニズムに従います。TCR が特定の pMHC に結合すると、CD3アダプター タンパク質の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)のチロシン残基がリン酸化されます。これらの残基は、シグナルを伝達できる下流のシグナル伝達分子のドッキング スポットとして機能します。[ 35 ] [ 36 ] ITAM のリン酸化は、 Src キナーゼLck によって媒介されます。Lck は、T 細胞のサブタイプに応じて、共受容体CD4またはCD8と結合することにより、細胞膜に固定されます。CD4 はヘルパー T 細胞と制御性 T 細胞に発現し、MHC クラス IIに特異的です。一方、CD8 はMHC クラス Iに特異的で、細胞傷害性 T 細胞に発現します。共受容体が MHC に結合すると、Lck は CD3 ITAM に近接します。 TCRがpMHCに結合する前からLckの40%が活性化しており、TCRを常にリン酸化する能力があることが示されている。[ 37 ]チロシン残基からリン酸化を除去し、シグナル開始を阻害するホスファターゼCD45の存在により、TCRの持続的なシグナル伝達は回避される。結合すると、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスが崩れ、リン酸化が過剰になり、シグナルが開始される。TCR結合によってこのような変化がどのように起こるかはまだ議論されている。TCRのコンフォメーション変化、TCR凝集、および動的な分離を含むメカニズムが示唆されている。[ 35 ] チロシンキナーゼFynはITAMのリン酸化に関与している可能性があるが、TCRシグナル伝達には必須ではない。[ 38 ] [ 39 ]
CD3の細胞質尾部にあるリン酸化されたITAMは、SH2ドメインでリン酸化されたチロシン残基に結合できるタンパク質チロシンキナーゼZap70をリクルートします。これによりZap70はLckに近接し、Lckによるリン酸化と活性化が起こります。[ 40 ] LckはTCR経路のさまざまなタンパク質をリン酸化します。[ 41 ]活性化されたZap70は、膜貫通タンパク質LAT の複数のチロシン残基をリン酸化することができます。LATは膜に関連する足場タンパク質です。LAT自体は触媒活性を持ちませんが、リン酸化されたチロシン残基を介してシグナル伝達分子の結合部位を提供します。LATは、追加の結合部位を提供するGrap2アダプタータンパク質を介して別の足場タンパク質Slp-76と結合します。LATとSlp-76は一緒に、多くの下流シグナル伝達分子をリクルートするためのプラットフォームを提供します。これらのシグナル伝達分子を近接させることで、Lck、Zap70、およびその他のキナーゼによって活性化される。したがって、LAT/Slp76複合体は高度に協調的なシグナル伝達複合体として機能する。[ 40 ]
LAT/Slp76複合体に結合する分子には、ホスホリパーゼCγ1（PLCγ1）、Grb2アダプターを介したSOS、Itk、Vav、Nck1、Fybなどがある。[ 40 ]
PLCγは、セカンドメッセンジャー分子を生成するため、この経路において非常に重要な酵素です。PLCγは、ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸（PIP3）に結合することで細胞膜にリクルートされるチロシンキナーゼItkによって活性化されます。PIP3は、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PIP2）をリン酸化してPIP3を生成するホスホイノシチド3-キナーゼ（PI-3K）の作用によって生成されます。PI-3KがT細胞受容体自体によって活性化されるかどうかは不明ですが、セカンドシグナルを提供する共刺激受容体であるCD28がPI-3Kを活性化できるという証拠があります。PLCγ、Itk、およびPI-3K間の相互作用は、経路において最初のシグナルと2番目のシグナルが統合されるポイントである可能性があります。両方のシグナルが存在する場合にのみ、PLCγが活性化されます。[ 34 ] PLCγがリン酸化によって活性化されると、これはPIP2を加水分解して、膜結合型ジアシルグリセロール（DAG）と可溶性イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）という2つの二次メッセンジャー分子を生成する。 [ 42 ]
これらのセカンドメッセンジャー分子はTCRシグナルを増幅し、局所的な活性化を細胞全体に拡散させ、最終的に転写因子の活性化につながるタンパク質カスケードを活性化します。T細胞シグナル伝達経路に関与する転写因子は、 NFAT、NF-κB、およびFosとJunのヘテロ二量体であるAP1です。インターロイキン-2（IL2）遺伝子の転写を活性化するには、これら3つの転写因子すべてが必要です。 [ 34 ]
NFATの活性化はカルシウムシグナル伝達に依存します。PLC-γによって産生されたIP3は膜に結合しなくなり、細胞内を急速に拡散します。IP3が小胞体（ER）上のカルシウムチャネル受容体に結合すると、カルシウム（Ca2 +）が細胞質に放出されます、ER内のCa2 +濃度が低下し、ER膜上でSTIM1がクラスターを形成します。これにより、細胞膜のCRACチャネルが活性化され、細胞外空間から細胞質へさらにカルシウムが流入します。したがって、T細胞内のCa2 +濃度は大幅に上昇します。この細胞質カルシウムはカルモジュリンに結合し、タンパク質の立体構造変化を誘導して、カルモジュリンがカルシニューリンに結合して活性化できるようにします。カルシニューリンは、NFATを脱リン酸化します。不活性化状態では、NFAT の核局在化配列(NLS) がGSK-3によるリン酸化のため核輸送体によって認識されないため、NFAT は核に入ることができません。カルシニューリンによって脱リン酸化されると、NFAT の核への移行が可能になります。 [ 34 ] さらに、PI-3K がシグナル分子を介してプロテインキナーゼAKTを細胞膜にリクルートするという証拠があります。AKT は GSK3 を不活性化することができ、それによって NFAT のリン酸化を阻害し、NFAT の活性化に寄与する可能性があります。 [ 40 ]
NF-κB の活性化は、PIP2 の PLCγ 加水分解の 2 番目の膜結合産物である DAG によって開始されます。DAG は、膜に結合してプロテインキナーゼ C θ (PKCθ) をリクルートし、そこで膜結合足場タンパク質CARMA1 を活性化することができます。CARMA1 はコンフォメーション変化を起こし、オリゴマー化してアダプタータンパク質BCL10、 CARD ドメイン、およびMALT1に結合します。この多サブユニット複合体は、ユビキチンリガーゼTRAF6に結合します。TRAF6のユビキチン化は、 NEMO、 IκB キナーゼ(IKK)、およびTAK1をリクルートするための足場として機能します。 [ 34 ] [ 43 ] TAK1 は IKK をリン酸化し、IKK は NF-κB 阻害因子I-κBをリン酸化し、I-κB のユビキチン化とそれに続く分解につながります。 I-κBはNF-κBのNLSをブロックするため、NF-κBの核への移行を阻害する。I-κBが分解されると、NF-κBに結合できなくなり、NF-κBのNLSが核への移行に利用可能になる。 [ 34 ]
AP1因子の活性化には3つのMAPKシグナル伝達経路が関与する。これらの経路は、3つの連続したタンパク質キナーゼのリン酸化カスケードを使用してシグナルを伝達する。T細胞における3つのMAPK経路には、MAP3K、MAP2K、MAPKファミリーのそれぞれに属する異なる特異性を持つキナーゼが関与する。最初の活性化は、MAP3Kをリン酸化するGTPase RasまたはRacによって行われる。 [ 34 ] Raf、MEK1、ERK 酵素が関与するカスケードによりJunがリン酸化され、構造変化によりJunがFosに結合し、AP-1が形成される。AP-1は転写因子として機能する。Rafは、セカンドメッセンジャーDAG、SOS、およびRasを介して活性化される。DAGは、他のタンパク質の中でも特にRASグアニルヌクレオチド放出タンパク質（RasGRP）、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）を膜にリクルートする。 RasGRPは、 Rasに結合したグアノシン二リン酸（GDP）をグアノシン三リン酸（GTP）と交換することにより、低分子GTPase Rasを活性化します。Rasは、LATシグナロソームに結合するグアニンヌクレオチド交換因子SOSによっても活性化されます。Rasはその後MAPKカスケードを開始します。[ 40 ] MEKK1、JNKK、JNK を含む2番目のMAPKカスケードは、 Junのタンパク質発現を誘導します。MEKK1もMAPK3として関与する別のカスケードでは、MKK3 /6とp38を活性化してFos転写を誘導します。MEKK1の活性化は、Rasによって活性化されることに加えて、Slp-76がGEF VavをLATシグナロソームにリクルートし、それがGTPase Racを活性化することを含みます。RacとRasはMEKK1を活性化し、それによってMAPKカスケードを開始します。[ 40 ]
可溶性TCRは、タンパク質工学を用いて水溶性にしたTCRである。このようなタンパク質は、既存のTCRの鎖を改変して膜貫通部分を除去し、細胞外部分のみを残すことに基づいている。その後、タンパク質工学の様々な技術を用いて複合体を安定化させ、結合特性を向上させる。[ 44 ]可溶性TCRは、モノクローナル抗体が医療で使用されるのと同様に、抗原結合モジュールとして使用できる。抗体に対する利点は、MHC/HLA表示機構を利用することで、細胞外抗原だけでなく細胞内抗原の断片も検出できることである。一方で、抗原断片とMHCタンパク質の複合体を標的とするように作られているため、適用可能なHLA遺伝子型に関していくつかの制限も受ける。この制限を克服するためのアイデアの一つは、 HLA-E、MHC関連タンパク質1（MR1）、分化抗原クラスター1 a、b、c、d（CD1a、CD1b、CD1cまたはCD1d ）などの単型HLA様分子を標的とすることである。[ 44 ]
可溶性TCR由来のタンパク質の例として、2022年に米国FDAによって承認されたテベンタフスプがある。この設計されたタンパク質は、HLA-A*02:01によって提示されるgp100の断片を標的とする可溶性TCR（αβ）と、CD3に結合するScFvが結合している。その結果、gp100を提示する細胞の近傍でT細胞を活性化させ、分子接着剤（広義の二重特異性T細胞エンゲージャー）として機能する。これはHLA-A*02:01遺伝子型を持つ人にのみ適用可能である。[ 45 ]