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| エイリアス | BRAF、B-RAF1、BRAF1、NS7、RAFB1、B-Raf、B-Raf 癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164757; MGI : 88190;ホモロジーン: 3197;ジーンカード：BRAF; OMA :BRAF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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BRAFはB-Rafと呼ばれるタンパク質をコードするヒト遺伝子である。この遺伝子はプロトオンコジーンB-Rafやv-Rafマウス肉腫ウイルスオンコジーンホモログBとも呼ばれ、タンパク質は正式にはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼB-Rafとして知られている。 [5] [6]
B-Rafタンパク質は細胞内で細胞の成長を誘導するシグナルを送る役割を担っています。2002年に、一部のヒト癌で変異していることが示されました。[7]
その他の特定の遺伝性BRAF変異は先天性欠損症を引き起こします。
BRAF変異によって引き起こされる癌を治療する薬が開発されている。これらの薬のうち2つ、ベムラフェニブ[8]とダブラフェニブは、末期黒色腫の治療薬としてFDAに承認されている。ベムラフェニブは、フラグメントベースの創薬から生まれた最初の承認薬である。[9]
関数
B-Rafは、成長シグナル伝達タンパク質キナーゼのRafキナーゼファミリーのメンバーです。このタンパク質は、細胞分裂、分化、分泌に影響を与えるMAPキナーゼ/ ERKシグナル伝達経路を制御する役割を果たします。 [10]
構造
B-Raf は、766アミノ酸からなる、調節シグナル伝達 セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼです。大まかに言えば、Raf キナーゼファミリーに特徴的な3 つの保存ドメインで構成されています。保存領域 1 (CR1)、Ras - GTP結合[11]自己調節ドメイン、保存領域 2 (CR2)、セリンに富むヒンジ領域、保存領域 3 (CR3)、タンパク質基質上のコンセンサス配列をリン酸化するための触媒タンパク質キナーゼドメインです[12] 。活性コンフォメーションでは、B-Raf はキナーゼドメインの水素結合と静電相互作用 を介して二量体を形成します[13]。
CR1
保存領域1（CR1）はB-Rafのキナーゼドメイン（CR3）を自己阻害し、B-Rafシグナル伝達が構成的ではなく調節されるようにする。[12] 残基155〜227 [14]はRas結合ドメイン（RBD）を構成し、Ras-GTPのエフェクタードメインに結合してCR1を解放し、キナーゼ阻害を停止する。残基234〜280は、Ras結合後のB-Raf膜ドッキングに関与するホルボールエステル/ DAG結合ジンクフィンガーモチーフを構成する。 [14] [15]
CR2
保存領域2（CR2）は、CR1とCR3を接続し、ヒンジとして機能する柔軟なリンカーを提供します。[16]
CR3
保存領域 3 (CR3)、残基 457–717 [14]は、 B-Raf の酵素キナーゼドメインを構成します。この大部分が保存された構造[17]は、短いヒンジ領域で接続された 2 つのローブです。[18]小さい方のNローブ (残基 457–530) は主にATP結合を担い、大きい方のCローブ (残基 535–717) は基質タンパク質を結合します。[17] 活性部位は 2 つのローブの間の溝であり、触媒Asp 576 残基は C ローブ上にあり、この溝の内側に面しています。[14] [17]
サブリージョン
Pループ
B-RafのPループ（残基464-471）は、酵素ATP結合中にATPの非転移性リン酸基を安定化する。具体的には、 S 467、F 468、およびG 469バックボーンアミドがATPのβリン酸に水素結合して分子を固定する。B-Rafの機能モチーフは、HanksとHunterによって分析されたPKAの B-Rafキナーゼドメインに対する相同性を分析することによって決定された。 [17]
ヌクレオチド結合ポケット
V 471、C 532、W 531、T 529、L 514、およびA 481は疎水性ポケットを形成し、その中にATPのアデニンがATP結合時にファンデルワールス力によって固定される。[17] [19]
触媒ループ
残基574-581は、ATPのγリン酸をB-Rafのタンパク質基質に転移させる役割を担うキナーゼドメインの一部を構成している。特に、D576はプロトン受容体として働き、基質のセリンまたはスレオニン残基上の求核性ヒドロキシル酸素を活性化し、塩基触媒によるリン酸転移反応を起こす。[17]
DFGモチーフ
D 594、F 595、およびG 596は、B-Rafの不活性状態と活性状態の両方で機能する中心となるモチーフを構成します。不活性状態では、F595はヌクレオチド結合ポケットを占有し、ATPの侵入を防ぎ、酵素触媒の可能性を低下させます。[ 13] [19] [20] 活性状態では、D594はATPのβ-およびγ-リン酸基を安定化する2価マグネシウム陽イオンをキレート化し、γ-リン酸を転移のために配向します。[17]
活性化ループ
残基596～600は、キナーゼの不活性構造においてPループと強い疎水性相互作用を形成し、活性化ループがリン酸化されるまでキナーゼを不活性状態にロックし、負電荷の存在によりこれらの相互作用を不安定化する。これがキナーゼの活性状態への移行を誘発する。具体的には、活性化ループのL597とV600は、PループのG466、F468、およびV471と相互作用し、キナーゼドメインがリン酸化されるまで不活性を維持する。[18]
酵素学
B-Rafはセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼである。そのため、標的タンパク質上のコンセンサス配列中のセリンおよびスレオニン残基のATPによるリン酸化を触媒し、生成物としてADPおよびリン酸化タンパク質を生成する。[17] B-Rafは高度に制御されたシグナル伝達キナーゼ であるため、酵素として活性化する前にまずRas - GTPに結合する必要がある。 [15] B-Rafが活性化されると、保存されたタンパク質キナーゼ触媒コアが、二分子求核置換反応を通じて活性化基質セリンまたはスレオニンヒドロキシル酸素原子のATPのγ-リン酸基へ の求核攻撃を促進することにより、タンパク質基質をリン酸化します。[17] [21] [22] [23]
アクティベーション
CR1自己阻害の緩和
ヒトRaf キナーゼのキナーゼ (CR3) ドメインは、自身の調節性Ras - GTP結合 CR1 ドメインによる自己阻害と、CR2 ヒンジ領域における主要なセリンおよびチロシン残基 (c-Raf の場合は S338 および Y341)の翻訳後リン酸化の欠如という 2 つのメカニズムによって阻害されます。B-Raf 活性化中、タンパク質の自己阻害CR1 ドメインは最初に Ras-GTP のエフェクタードメインを CR1 Ras 結合ドメイン (RBD) に結合し、ヒトRaf キナーゼファミリーの他のメンバーと同様にキナーゼ CR3 ドメインを解放します。CR1-Ras 相互作用は、後に CR1 のシステインリッチサブドメイン (CRD) が Ras および膜リン脂質に結合することで強化されます。[12] CR1が完全に放出されて活性化する前にヒドロキシル含有CR2残基上でリン酸化されなければならないA-RafおよびC-Raf とは異なり、B-RafはCR2 S445上で構成的にリン酸化される。 [24] これにより、制御ドメインが結合しなくなると、負に帯電したホスホセリンが立体的および静電的相互作用を通じてCR1を即座に反発し、CR3キナーゼドメインが基質タンパク質と相互作用できるようになる。
CR3ドメインの活性化
自己阻害性 CR1 調節ドメインが解放された後、B-Raf の CR3キナーゼドメインは、タンパク質リン酸化を触媒する前に、ATP結合活性コンフォマーに変化する必要があります。不活性コンフォメーションでは、DFG モチーフの F595 が疎水性アデニン結合ポケットをブロックし、活性化ループ残基が P ループと疎水性相互作用を形成して、ATP が結合部位にアクセスできなくなります。活性化ループがリン酸化されると、リン酸の負電荷は P ループの疎水性環境で不安定になります。その結果、活性化ループはコンフォメーションを変化させ、キナーゼドメインの C ローブ全体に広がります。このプロセスでは、β6 ストランドと安定化β シート相互作用を形成します。一方、リン酸化残基は K507 に近づき、安定化塩橋を形成して活性化ループを所定の位置に固定します。 DFGモチーフは活性化ループと構造を変化させ、F595をアデニンヌクレオチド結合部位からαCヘリックスとαEヘリックスで囲まれた疎水性ポケットに移動する。DFGと活性化ループはリン酸化時に一緒に動き、ATP結合部位を開く。他のすべての基質結合ドメインと触媒ドメインはすでに配置されているため、活性化ループのリン酸化だけで、B-Rafのキナーゼドメインが連鎖反応によって活性化され、本質的には、そうでなければ準備された活性部位から蓋が取り除かれる。[18]
触媒のメカニズム
セリンとスレオニン残基をADPを脱離基として二分子置換することによりタンパク質リン酸化を効果的に触媒するためには、B-RafはまずATPに結合し、次にATPのγリン酸が転移する遷移状態を安定化する必要がある。[17]
ATP結合
B-Raf は、アデニンヌクレオチドを非極性ポケット（黄色、図 1）に固定し、リン酸基との水素結合および静電相互作用によって分子を配向させることで ATP に結合します。上記の P ループおよび DFG モチーフのリン酸結合に加えて、K483 および E501 は非転移性リン酸基の安定化に重要な役割を果たします。K483 の第一級アミンの正電荷により、ATP が結合すると ATP α-および β-リン酸基の負電荷が安定化します。ATP が存在しない場合は、E501カルボキシル基の負電荷がこの電荷をバランスさせます。[17] [18]
リン酸化
ATP が B-Raf キナーゼドメインに結合すると、触媒ループの D576 が基質のヒドロキシル基を活性化し、その求核性を高めてリン酸化反応を動力学的に促進する一方、他の触媒ループ残基が遷移状態を安定化します (図 2)。N581 は ATP に結合した二価マグネシウム陽イオンをキレート化して、分子を最適な置換に向けるのに役立ちます。K578 は ATP の γ リン酸基の負電荷を中和し、活性化された ser/thr 基質残基がリン酸を攻撃する際に電子間反発をあまり受けないようにします。リン酸基が転移した後、ADP と新しいリン酸化タンパク質が放出されます。[17]
阻害剤
恒常的に活性なB-Raf変異体は、細胞に過剰な増殖シグナルを送ることで一般的に癌を引き起こすため（臨床的意義を参照）、癌治療の候補として、キナーゼドメインの不活性型と活性型の両方のB-Raf阻害剤が開発されている。[18] [19] [20]
ソラフェニブ
BAY43-9006（ソラフェニブ、ネクサバール）は、 FDAにより原発性肝癌および腎癌の治療薬として承認されたV600E変異体B-RafおよびC-Raf阻害剤である。Bay43-9006は、酵素を不活性型にロックすることでB-Rafキナーゼドメインを無効にする。この阻害剤は、キナーゼドメインに対する高親和性によりATP結合ポケットをブロックすることでこれを実現する。次に、主要な活性化ループおよびDFGモチーフ残基に結合して、活性化ループおよびDFGモチーフが活性コンフォメーションに移行するのを阻止する。最後に、トリフルオロメチルフェニル部分がDFGモチーフおよび活性化ループの活性コンフォメーション部位を立体的にブロックし、キナーゼドメインがコンフォメーションをシフトして活性化することを不可能にする。[18]
BAY43-9006 の遠位ピリジル環は、キナーゼ N ローブの疎水性ヌクレオチド結合ポケットに固定され、W531、F583、および F595 と相互作用します。触媒ループ F583 および DFG モチーフ F595 との疎水性相互作用により、これらの構造の不活性コンフォメーションが安定化され、酵素活性化の可能性が減少します。さらに、K483、L514、および T529 と中央のフェニル環との疎水性相互作用により、キナーゼドメインの阻害剤に対する親和性が高まります。F595 と中央環との疎水性相互作用により、DFG コンフォメーションスイッチのエネルギー的好適性もさらに低下します。最後に、BAY43-9006 とキナーゼドメインとの極性相互作用により、阻害剤に対する酵素親和性が高まり、DFG 残基が不活性コンフォメーションで安定化するというこの傾向が継続します。 E501とC532はそれぞれ阻害剤の尿素基とピリジル基と水素結合し、尿素 カルボニルはD594の骨格アミド窒素から水素結合を受け入れてDFGモチーフを固定する。[18]
トリフルオロメチルフェニル部分は、キナーゼドメインがBAY43-9006に結合しているときに、DFGモチーフと活性化ループがタンパク質の活性構造の位置に移動したときに存在することとなるαCヘリックスとαEヘリックスの間の疎水性ポケットを立体的にブロックすることにより、不活性構造の熱力学的有利性を固めます。[18]
ベムラフェニブ
PLX4032（ベムラフェニブ）は、 FDAにより末期悪性黒色腫の治療薬として承認されたV600変異B-Raf阻害剤です。[13]キナーゼドメインの不活性型を阻害するBAY43-9006 とは異なり、ベムラフェニブはキナーゼの活性型「DFG-in」を阻害し、[19] [20] ATP結合部位にしっかりと固定します。キナーゼの活性型のみを阻害することで、ベムラフェニブは、通常癌を引き起こす、制御されていないB-Rafを持つ細胞の増殖を選択的に阻害します。
ベムラフェニブは、その前駆体であるPLX4720と、薬物動態上の理由で付加されたフェニル環のみが異なるため、[20] PLX4720の作用機序はベムラフェニブと同等である。PLX4720は、そのアンカー領域である7-アザインドール二環式が、窒素原子が炭素に置き換えられた2か所においてのみ、その部位を占める天然アデニンと異なるため、ATP結合部位に対して良好な親和性を示す。これにより、C532へのN7水素結合やQ530へのN1水素結合などの強力な分子間相互作用が保持される。ATP結合疎水性ポケット（C532、W531、T529、L514、A481）への優れた適合性も結合親和性を高める。 ケトンリンカーの水素結合が水に、ジフルオロフェニルが第 2 の疎水性ポケット (A481、V482、K483、V471、I527、T529、L514、および F583) に収まることで、全体として非常に高い結合親和性が得られます。活性 Raf への選択的結合は、αC ヘリックスのシフトによって作成された Raf 選択的ポケットに結合する末端プロピル基によって実現されます。キナーゼの活性コンフォメーションに対する選択性は、活性状態で D594 のバックボーンペプチド NH との水素結合によって安定化される pH 感受性脱プロトン化スルホンアミド基によってさらに高まります。不活性状態では、阻害剤のスルホンアミド基は代わりにその残基のバックボーンカルボニルと相互作用し、反発を引き起こします。したがって、ベムラフェニブは B-Raf のキナーゼドメインの活性状態に優先的に結合します。[19] [20]
臨床的意義
BRAF遺伝子の変異は、2 つの方法で病気を引き起こす可能性があります。1 つ目は、変異が遺伝し、先天性欠損症を引き起こす可能性があることです。2 つ目は、変異が後になって現れ、がん遺伝子としてがんを引き起こす可能性があることです。
この遺伝子の遺伝性変異は、心臓欠陥、知的障害、特徴的な顔貌を特徴とする疾患である心顔皮膚症候群を引き起こします。 [25]
この遺伝子の変異は、非ホジキンリンパ腫、大腸がん、悪性黒色腫、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、神経膠芽腫や多形性黄色星細胞腫などの脳腫瘍、エルドハイム・チェスター病などの炎症性疾患などのがんにおいて発見されています。[10]
BRAF遺伝子のV600E変異は、多くの研究で有毛細胞白血病と関連付けられており、リンチ症候群のスクリーニングに使用して、不必要なMLH1配列決定を受ける患者の数を減らすことが提案されている。[26] [27]
ミュータント
ヒトの癌に関連するBRAF遺伝子の変異が30以上特定されています。ヒトの癌におけるBRAF変異の頻度は、黒色腫や母斑では80%以上であるのに対し、他の腫瘍では0～18%と低く、肺癌では1～3%、大腸癌では5%です。[28]症例の90%では、ヌクレオチド1799でチミンがアデニンに置換されています。これにより、ヒトの癌で発見された活性化セグメントの コドン600でバリン（V）がグルタミン酸（E）に置換されます（現在はV600Eと呼ばれています）。 [29]この変異は、甲状腺乳頭癌、大腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌で広く観察されています。[30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] BRAF-V600E変異はランゲルハンス細胞組織球症患者の57％に存在します。[37] V600E変異は、有毛細胞白血病の症例の100％でドライバー変異である可能性があります。[38] BRAF V600E変異は、良性だが局所浸潤性の歯原性腫瘍であるエナメル上皮腫で高頻度に検出されています。 [39] V600E変異は、単一のドライバー変異（遺伝学的「決定的証拠」）として、乳頭状頭蓋咽頭腫の発症の特定の症例に関連付けられる可能性もあります。[40]
発見されている他の変異は、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、G469R、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600K、A727V などであり、これらの変異のほとんどは、N ローブのグリシンに富む P ループと活性化セグメントおよび隣接領域の 2 つの領域に集中しています。[18]これらの変異は活性化セグメントを不活性状態から活性状態に変更します。たとえば、前に引用した論文では、Val599の脂肪族側鎖がPループのPhe467のフェニル環と相互作用することが報告されています。中程度の疎水性Val側鎖を、ヒトの癌で見られるようなより大きく荷電した残基(Glu、Asp、Lys、またはArg)に置き換えると、DFGモチーフを不活性な構造に維持する相互作用が不安定になり、活性化セグメントが活性位置に反転することが予想されます。変異の種類に応じて、MEKに対するキナーゼ活性も異なる場合があります。ほとんどの変異体は、MEKに対するB-Rafキナーゼ活性の増強を刺激します。ただし、いくつかの変異体は、MEKに対する活性が低下しているにもかかわらず、野生型C-RAFを活性化する構造を採用し、それがERKに信号を送るため、異なるメカニズムで作用します。
BRAF-V600E
- BRAF V600Eはプロテアソーム阻害剤に対する感受性の決定因子である。プロテアソーム阻害剤に対する脆弱性は持続的なBRAFシグナル伝達に依存しており、PLX4720によるBRAF-V600E阻害はBRAF変異大腸癌細胞におけるカルフィルゾミブに対する感受性を逆転させた。プロテアソーム阻害はBRAF V600E変異大腸腫瘍に対する有益な標的戦略となる可能性がある。[41]
BRAF阻害剤
前述のように、BRAFは十分に理解されており、効果の高い標的であるため、一部の製薬会社は抗がん剤として変異B-rafタンパク質の特異的阻害剤を開発している。[19] [42] ベムラフェニブ（RG7204またはPLX4032）は、第III相臨床データに基づき、2011年8月に米国食品医薬品局により転移性 黒色腫の治療薬としてゼルボラフとして認可された。生存率の改善が見られ、治療に対する反応率は、以前の最良の化学療法であるダカルバジンの7〜12％と比較して53％であった。[43]臨床試験では、B-Rafは転移性黒色腫患者の生存率を高めた。この薬の高い有効性にもかかわらず、腫瘍の20％は依然として治療に対する耐性を獲得する。マウスでは、腫瘍の20％が56日後に耐性を獲得する。[44] この耐性のメカニズムについては依然として議論が続いているが、いくつかの仮説では、ベムラフェニブの高濃度を補うためにB-Rafが過剰発現する[44]ことや、成長シグナルの上流での上方制御が起こっていることなどが挙げられている[45] 。
より一般的なB-Raf 阻害剤としては、 GDC-0879、PLX-4720、ソラフェニブ、ダブラフェニブ、 エンコラフェニブなどがあります。
panRAF阻害剤
ベルバラフェニブは、panRAF阻害剤に分類されます。panRAF阻害剤は、二量体中の両方のタンパク質の触媒機能を阻害します。[46]
インタラクション
BRAF (遺伝子) は以下と相互作用することが示されています:
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外部リンク
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- BRAF の欠陥を発見 2018-08-19 にWayback Machineでアーカイブ— がんを引き起こす BRAF 変異の発見に関する Cancer Research UK のブログ投稿 (ビデオを含む)
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト BRAF ゲノムの位置と BRAF 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、米国国立がん研究所の「Dictionary of Cancer Terms」のパブリック ドメイン資料が組み込まれています。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
