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| エイリアス | NF1、NFNS、VRNF、WSS、ニューロフィブロミン1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613113; MGI : 97306;ホモロジーン: 141252;ジーンカード：NF1; OMA :NF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ニューロフィブロミン（NF-1 ）は、ヒトのNF1 遺伝子にコードされているタンパク質です。[5] NF1は17番染色体上に位置しています。[6] [7] [8]ニューロフィブロミンは、Ras結合GTPの加水分解を促進することでRAS/MAPK経路の活性を負に制御するGTPase活性化タンパク質です。[6] [7] [9] NF1は変異率が高く、変異によって細胞の成長制御や神経の発達が変化し、神経線維腫症1型（NF1、フォン・レックリングハウゼン症候群としても知られる）を引き起こす可能性があります。 [6] [7] NF1の症状には、外観を損なう皮膚神経線維腫（CNF）、カフェオレ色素斑、叢状神経線維腫（PN）、骨格異常、視神経膠腫、生命を脅かす悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、褐色細胞腫、注意欠陥、学習障害、その他の認知障害などがあります。[6] [7] [10]
遺伝子
NF1は1990年にクローン化され[11] [12]、その産物であるニューロフィブロミンは1992年に同定されました。 [13] [14] [15] [16]ニューロフィブロミンはGTPase活性化タンパク質であり、主にタンパク質Rasを制御します。[17] NF1は17番染色体の長腕、位置q11.2に位置しています。 [7] NF1は350 kbを超えるゲノムDNAにまたがり、62のエクソンを含みます。[8]これらのエクソンのうち58は構成的であり、4つは選択的スプライシングを示します（9a、10a-2、23a、および28a）。[8]ゲノム配列は転写開始部位の4,951bp上流、翻訳開始コドンの5,334bp上流から始まり、 5' UTRの長さは484bpである。[18]
NF1のイントロン27b内には3つの遺伝子が存在する。これらの遺伝子はEVI2B、EVI2A、OMGであり、NF1とは逆の鎖にコードされ、逆方向に転写される。[18] EVI2AとEVI2Bは、マウスの白血病に関連するタンパク質をコードするマウスのEvi-2AおよびEvi-2B遺伝子のヒト相同遺伝子である。[19] OMGは、神経細胞の髄鞘形成中にヒトの中枢神経系で発現する膜糖タンパク質である。[18]
プロモーター
NF1 プロモーターに関する初期の研究では、ヒトとマウスのNF1プロモーターの間に高い相同性があることが判明しました。 [18]主要な転写開始部位が確認されており、ヒトとマウスの両方の遺伝子に2つのマイナーな転写開始部位があります。[18]
主要な転写開始点は、翻訳開始部位の484 bp上流である。[20]オープンリーディングフレームは8,520 bp長で、翻訳開始部位から始まる。[20] NF1エクソン1は544 bp長で、5' UTRを含み、ニューロフィブロミンの最初の20アミノ酸をコードする。 [18] NF1プロモーターは、43のCpGジヌクレオチドからなる472 bp長のCpGアイランド内にあり、エクソン1の開始点まで伸びている。[18] [20]このCpGアイランドはプロモーターの731 bp上流から始まり、TATAボックスやCCATTボックスなどのコアプロモーター要素は見つかっていない。[20]コアプロモーター要素は見つかっていないが、Sp1やAP2などのいくつかの転写因子の5' UTRでコンセンサス結合配列が同定されている。[18]
1999年に、マウスとヒトの両方におけるプロモーターの5つの領域のメチル化マップが発表されました。このマップでは、3つの領域（およそ-1000、-3000、-4000）が頻繁にメチル化されているが、転写開始部位近くのシトシンはメチル化されていないことが示されました。 [18]メチル化は、Sp1部位とCREB結合部位に機能的に影響を与えることが示されています。 [ 21]正常なプロモーター活性が発生するにはCREB部位が完全でなければならないこと、およびSp1部位のメチル化がプロモーター活性に影響を与える可能性があることが示されています。[21]
NF1 患者の組織では、近位NF1プロモーター/5' UTR のメチル化が分析されており、メチル化の結果としての転写の減少は、体細胞変異に相当する「セカンドヒット」メカニズムである可能性があると考えられています。[18]腫瘍組織では正常組織よりもメチル化の頻度が高いことが検出された部位がいくつかあります。[18]これらの部位のほとんどは近位プロモーター内にありますが、5' UTR 内にもいくつかあり、これらの領域のシトシンメチル化には個人差が大きくあります。[18]
3' UTR
1993年の研究では、マウスのNF1 cDNAをヒトの転写産物と比較し、非翻訳領域とコード領域の両方が高度に保存されていることがわかりました。[18] 3' UTRの長さのためにサイズが異なる2つのNF1 ポリアデニル化転写産物があることが確認され、これはマウス遺伝子で発見されたものと一致しています。[18]
2000年に実施された研究では、転写後遺伝子調節における3' UTRの関与が、 NF1転写産物量の変動に空間的および時間的に影響を及ぼすかどうかが調べられました。[18]タンパク質に結合すると思われる3' UTRの5つの領域が見つかり、そのうちの1つは腫瘍抗原であるHuRです。[ 22 ] HuRは、3' UTR全体に散在するAUに富む要素に結合し、転写産物の安定性の負の調節因子であると考えられています。[22] これは、転写後メカニズムがNF1転写産物のレベルに影響を与える可能性があるという考えを裏付けています。 [ 22 ]
突然変異
NF1は既知のヒト遺伝子の中で最も変異率が高いものの1つである[23]が、遺伝子のサイズが大きく、偽遺伝子が存在し、変異の可能性がある多様性があるため、変異の検出は困難である。[24] NF1遺伝子座は、母系または父系で変異が受け継がれないことを意味して、新生突然変異の発生率が高い。[19]変異率は高いが、変異の「ホットスポット」領域はない。変異は遺伝子内に分散する傾向があるが、エクソン3、5、および27は変異の一般的な部位である。[19]
ヒト遺伝子変異データベースには1,347のNF1変異が含まれていますが、そのうち「調節」カテゴリに属するものはありません。[18]プロモーター領域または非翻訳領域内で決定的に特定された変異はありません。これは、そのような変異がまれであるか、認識可能な表現型をもたらさないためである可能性があります。[18]
スプライシングに影響を及ぼす変異が特定されており、実際に、既知の変異のうち286がスプライシング変異として特定されています。[23]スプライシング変異の約78%はスプライス部位に直接影響を及ぼし、異常なスプライシングを引き起こす可能性があります。[23]異常なスプライシングは、スプライシング調節要素内の変異によっても発生する可能性があります。スプライス部位の外側にあるイントロン変異もスプライシング変異に分類され、スプライシング変異の約5%がこの性質のものです。[23]スプライシングに影響を与える 点変異はよく見られ、これらは調節配列の置換であることが多いです。エクソン変異は、エクソン全体の欠失につながる可能性がありますが、変異によって新しいスプライス部位が作成される場合は、エクソンの断片が削除される可能性があります。[19]イントロン変異は、潜在的エクソンの挿入につながる可能性があり、変異が保存された3'末端または5'末端にある場合はエクソンのスキップにつながる可能性があります。[19]
タンパク質
NF1は、 2,818個のアミノ酸を含む320 kDaのタンパク質であるニューロフィブロミン（NF1）をコードしています。 [6] [7] [8]ニューロフィブロミンは、Rasに結合したグアノシン三リン酸（GTP）の加水分解を促進することでRas経路の活性を負に制御するGTPase活性化タンパク質（GAP）です。[9] [17]ニューロフィブロミンは細胞質に局在しますが、いくつかの研究では、ニューロフィブロミンまたはその断片が核内に見つかっています。[9]ニューロフィブロミンにはエクソン43によってコードされる核局在シグナルが含まれていますが、ニューロフィブロミンが核で役割を果たすかどうかは現在のところ不明です。[8]ニューロフィブロミンは普遍的に発現していますが、発現レベルは組織の種類と生物の発達段階によって異なります。[6] [7]発現は成体ニューロン、シュワン細胞、アストロサイト、白血球、オリゴデンドロサイトで最高レベルにある。[8] [9]
ニューロフィブロミンの触媒RasGAP活性は、GAP関連ドメイン（GRD）と呼ばれるタンパク質の中心部分にあります。[9] GRDはRasGAPと非常に相同性があり[9] 、ニューロフィブロミン配列の約10％（229アミノ酸[9] ）を占めています。 [7] GRDは、最小中心触媒ドメイン（GAPc）と呼ばれる中央部分と、N末端とC末端から約50残基を巻き付けて形成される追加ドメイン（GAPex）で構成されています。 [9] Ras結合領域はGAPcの表面に見られ、保存されたアミノ酸残基で裏打ちされた浅いポケットで構成されています。[9]
GRD に加えて、ニューロフィブロミンにはSec14相同性様領域とプレクストリン相同性様 (PH) ドメインも含まれています。[9] Sec14 ドメインは、ケージに似た脂質 結合ポケットによって定義され、リガンドのアクセスを制御すると考えられているらせん状の蓋部分で覆われています。[9] PH 様領域には、PH コアから伸びた 2 つのベータ ストランドを接続する突起があり、Sec14 ドメインにあるらせん状の蓋と相互作用します。[9]これら 2 つの領域間の相互作用の機能は現在不明ですが、構造は、脂質結合ポケットへのリガンドのアクセスを制御するためにらせん状の蓋の構造に影響を与える調節相互作用を示唆しています。[9]
関数
ニューロフィブロミンは、NF1-GRDドメインを介してRasのGTP加水分解速度を高め、 Ras活性を低下させることで腫瘍抑制因子として作用する。[6] [8] Ras-Nf1複合体が組み立てられると、活性Rasはニューロフィブロミン触媒ドメインに存在する溝に結合します。[8 ]この結合は、Rasスイッチ領域IおよびII、およびニューロフィブロミンに存在するアルギニンフィンガーを介して発生します。 [8] Rasとニューロフィブロミンの相互作用により、GAP刺激によるGTPからGDPへの加水分解が引き起こされます。[8]このプロセスは、RasスイッチIおよびスイッチII領域の残基の安定化に依存しており、これによりRasが酵素機能に必要な確認状態になります。[8] Rasとニューロフィブロミンのこの相互作用では、GDP加水分解の遷移状態が安定化する必要があり、これは正に帯電したアルギニンフィンガーをRas活性部位に挿入することによって行われます。[8]これにより、リン酸基転移中にGTPに存在する負電荷が中和されます。[8]ニューロフィブロミンはGTPをGDPに加水分解することでRasを不活性化し、アポトーシス、細胞周期、細胞分化、細胞移動に関与する遺伝子の発現を制御するRas経路を負に制御します。[8]
ニューロフィブロミンは、シナプスへのGRIN2Bの輸送に関与するKIF17/ABPA1/CASK/LIN7A複合体に関与するタンパク質であるシンデカンを介してCASKと相互作用することも知られています。これは、ニューロフィブロミンがNMDA受容体サブユニットのシナプスとその膜への輸送に役割を果たしていることを示唆しています。ニューロフィブロミンは、アデニル酸シクラーゼの調節を介してシナプスATP-PKA-cAMP経路にも関与していると考えられています。また、p21ras、PKC、および成長応答因子を制御するタンパク質であるカベオリン1に結合することも知られています。 [8]
アイソフォーム
ニューロフィブロミンには現在5つのアイソフォーム（II、3、4、9a、10a-2）が知られており、これらのアイソフォームは、読み取りフレームを変更しない選択的スプライシングエクソン（9a、10a-2、23a、48a）を含めることで生成されます。[8]これらの5つのアイソフォームは異なる組織で発現しており、それぞれ特異的な抗体によって検出されます。[8]
- ニューロフィブロミンII型はGRD2（ドメインII関連GAP）とも呼ばれ、エクソン23aの挿入によってタンパク質の5'領域に21個のアミノ酸が追加される。ニューロフィブロミンII型はシュワン細胞で発現し、GAP活性が低下している。[8]
- ニューロフィブロミン3型（アイソフォーム3' ALTとも呼ばれる）にはエクソン48aが含まれており、3'末端に18個のアミノ酸が挿入されます。[8]
- ニューロフィブロミン4型にはエクソン23aと48aが含まれており、5'領域に21個のアミノ酸が挿入され、3'末端に18個のアミノ酸が挿入されます。[8]
- ニューロフィブロミン9a（9brとも呼ばれる）にはエクソン9aが含まれており、5'領域に10個のアミノ酸が挿入されます。このアイソフォームは神経発現をほとんど示さず、記憶と学習のメカニズムに役割を果たしている可能性があります。[8]
- エクソン10a-2の挿入を伴うアイソフォームは膜貫通ドメインを導入することが研究されている。[25]エクソン10a-2の挿入により、5'領域に15個のアミノ酸が挿入される。このアイソフォームはほとんどのヒト組織で発現しているため、細胞内膜でハウスキーピング機能を果たしていると考えられる。[8]
異なるアイソフォーム間の発現の量的な違いは、神経線維腫症1型患者の表現型の多様性に関連している可能性があることが示唆されている。[8]
RNA編集
NF1 mRNAでは、GRDの前半にmRNA編集が起こる部位がある。[26]この部位で 脱アミノ化が起こり、ヌクレオチド3916でシチジンがウリジンに変換される。 [26] [27]この脱アミノ化により、アルギニンコドン（CGA）がインフレーム翻訳終止コドン（UGA）に変化する。[27]編集された転写産物が翻訳されると、GRDのN末端が切断されているため、腫瘍抑制因子として機能できないタンパク質が生成されます。[26] NF1 mRNAの編集部位は、二本鎖mRNAがApoBホロ酵素によって編集されるApoB編集部位と高い相同性を持つことが示されています。[27] 2つの編集部位間の高い相同性により、 NF1 mRNAの編集にはApoBホロ酵素が関与していると考えられていましたが、研究によりそうではないことが示されています。[26] NF1の編集部位はApoBを介したmRNA編集に必要な配列よりも長く、その領域にはApoB編集部位には存在しない2つのグアニジンが含まれています。 [27]
臨床的意義
NF1の変異は、主に神経線維腫症1型（NF1、フォン・レックリングハウゼン症候群としても知られる）に関連しています。 [6] [7] NF1はヒトで最も一般的な単一遺伝子疾患であり、世界中で約2500～3000人の出生者に1人の割合で発生します。[29] NF1は常染色体優性疾患ですが、NF1症例の約半数は新生突然変異によって発生します。NF1は表現型の多様性が高く、同じ家族内で同じ変異を持つメンバーでも症状や症状の強さが異なります。[30] [31] カフェオレ斑はNF1の最も一般的な徴候ですが、他の症状としては虹彩のリッシュ結節、皮膚 神経線維腫（CNF）、叢状神経線維腫（PN）、骨格異常、視神経膠腫、生命を脅かす悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、注意欠陥、学習障害、その他の認知障害などがあります。[6] [7] [10]
神経線維腫症I型に加えて、NF1の変異は若年性骨髄単球性白血病（JMML）、消化管間質腫瘍（GIST）、ワトソン症候群、星状細胞腫瘍、褐色細胞腫、乳がんを引き起こすこともあります。[6]
NF1に対する効果的な治療法はまだ存在していません。代わりに、神経線維腫症の患者は、症状や合併症を管理するために専門家チームによるフォローアップを受けます。[6] [32]しかし、2020年4月、[33] FDAは、症状があり手術不能な叢状神経線維腫（PN）を有する神経線維腫症1型（NF1）の2歳以上の小児患者の治療薬としてセルメチニブ（商品名コセルゴ）を承認しました。[34]
モデル生物
NF1 の生物学に関する知識の多くは、ショウジョウバエのDrosophila melanogaster [35]、ゼブラフィッシュのDanio rerio [36]、マウスのMus musculus [37]などのモデル生物から得られており、これらはすべてゲノム内にNF1 の相同遺伝子を含んでいます (線虫のCaenorhabditis elegansには NF1 の相同遺伝子は存在しません。[6] )。これらの前臨床モデルに基づく研究では、その有効性がすでに証明されており、その後、神経線維腫症 1 型関連の叢状神経線維腫、神経膠腫、MPNST、神経認知障害に関する複数の臨床検査が開始されています。[6]
マウスモデル
1994年に、最初のNF1遺伝子改変ノックアウトマウスが発表されました。[38] [39] Nf1変異のホモ接合性（Nf1 -/-）は、発達の初期段階で胎児致死につながる重度の心臓発達異常を引き起こしました。[38]これは、 NF1が正常な発達に基本的な役割を果たしていることを示しています。対照的に、Nf1ヘテロ接合性動物（Nf1 +/-）は生存可能でしたが、異なるタイプの腫瘍を形成する傾向がありました。[39]これらの腫瘍細胞の一部では、ヘテロ接合性喪失（LOH）の遺伝的イベントが観察され、NF1が腫瘍抑制遺伝子として機能することを裏付けています。[39]
他のいくつかのNF1マウスモデル[40]の開発により、NF1叢状神経線維腫の治療のためのソラフェニブ[41]（VEGFR、PDGFR、RAFキナーゼ阻害剤）やエベロリムス[41] （mTORC阻害剤） 、MPNSTの治療のためのシロリムス（ラパマイシン）[42]（mTORC阻害剤）、またはNF1認知障害および学習障害のためのロバスタチン[43]（HMG-CoA還元酵素阻害剤）、およびアレクチニブ[44]（ALK阻害剤）などの標的薬理学的薬剤の治療可能性を試験するための前臨床研究の実施も可能になりました。
2013年には、Dhh-Cre;Nf1 flox/flox [45]（NF1患者に見られる神経線維腫と同様の神経線維腫を発症する）とMx1-Cre;Nf1 flox/flox [46]（NF1若年性骨髄単球性白血病/JMMLに見られるものと同様の骨髄増殖性腫瘍を発症する）と呼ばれる2つの条件付きノックアウトマウスモデルを使用して、特異的MEK阻害剤PD032590の腫瘍進行に対する効果を研究しました。[45] [46]この阻害剤は、腫瘍退縮と血液学的改善において顕著な反応を示しました。[45] [46]これらの結果に基づいて、手術不能なNF1関連叢状神経線維腫の小児を対象に、以前にいくつかの進行した成人腫瘍に使用された経口選択的MEK阻害剤であるセルメチニブ[50]を使用して、第I相[ 47 ]および第II相[ 48] [ 49]臨床試験が実施されました。この研究に参加した小児[51]は、過度の毒性作用に苦しむことなく治療の恩恵を受け、[47] 72％で治療により部分奏効が誘導されました。[48]第II相SPRINT試験からのこれらの前例のない有望な結果[48] [49]により、まず2018年に米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁の両方がセルメチニブを神経線維腫症1型の治療薬として希少疾病用医薬品のステータスに指定し、その後数か月後の2019年にFDAはセルメチニブに画期的治療薬の指定を与えました。 [52]
キイロショウジョウバエ
ヒトNF1（dNF1）のショウジョウバエ相同遺伝子[ 35]は1997年に同定され、クローン化されました。 [53]この遺伝子はヒトのそれよりもわずかにコンパクトですが、それでもハエゲノムの中では最大の遺伝子の1つです。この遺伝子は、全長2,802アミノ酸の長さにわたって、ヒトニューロフィブロミンと55％同一、69％類似のタンパク質をコードしています。[53]この遺伝子は、触媒GAP関連ドメイン（GRD）を含むIRA関連中央セグメントで構成されており、どちらもヒトの対応するものと非常に類似しています。また、このドメインの上流と下流の両方に保存された領域が存在します。[35] [53]
dNF1は、ヒトと同様に、主に発達期および成人の神経系で発現しており[54] [55]、主にMAPK RAS/ERKシグナル伝達経路を制御します。[35]
生成されたdNF1のいくつかの変異 ヌル対立遺伝子の使用を通じて、 [53] [54]その役割は徐々に解明されてきました。dNF1は、生物の成長と全身のサイズを調節する機能を持ちます[53] [54] [55] [56] （ The et al. 1997の救済研究で初めて解明）、 [57] シナプス成長、[56] 神経筋接合部機能、[58] [59] 概日時計とリズミカルな行動、[60] ミトコンドリア機能、[61]学習（Theにも見られる）[57]連合学習と長期記憶を含みます[62] [63] [64] [55]大規模な遺伝的および機能的スクリーニングにより、dNF1関連の欠陥の原因となる優性修飾遺伝子も特定されました。 [56] The et al. 1997年には、NF1またはタンパク質キナーゼのいずれかを機能させる遺伝子組み換えによってサイズ異常を修復できることが判明したが、これは発達期にのみ機能し、成人期には機能しない。[57]
興味深いことに、全身のサイズの欠陥、学習障害、異常なRAS/ERKシグナル伝達も、ヒトのNF1疾患の重要な特徴であり[6] [35] 、ハエにおける未分化リンパ腫キナーゼALK -NF1- RAS/ERKシグナル伝達経路の調節不全が原因である。[55] [56] 高度に特異的なALK阻害剤を使用した薬理学的治療により、ハエにおけるこれらの欠陥はすべて修正され[55]、この治療法は後にNF1の前臨床マウスモデルでマウスをアレクチニブで治療することにより検証され、有望な治療標的となることが示唆された。[ 65] [44]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000196712 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000020716 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ “UniProt”. www.uniprot.org . 2024年8月8日閲覧。
- ^ abcdefghijklmn Upadhyaya M, Cooper DN編 (2012). 神経線維腫症1型: 分子細胞生物学. Springer Berlin Heidelberg. doi :10.1007/978-3-642-32864-0. ISBN 9783642328633. S2CID 12164721。
- ^ abcdefghij ペルトネン S、カリオンパー RA、ペルトネン J (2017 年 7 月)。 「神経線維腫症 1 型 (NF1) 遺伝子: カフェオレ斑と皮膚神経線維腫を超えて」。実験皮膚科。26 (7): 645–648。土井：10.1111/exd.13212。PMID 27622733。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Trovó-Marqui AB、Tajara EH (2006 年 7 月)。 「ニューロフィブロミン：一般的な見通し」。臨床遺伝学。70 (1): 1-13。土井: 10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x。PMID 16813595。S2CID 39428398 。
- ^ abcdefghijklm Scheffzek K, Welti S (2012). 「ニューロフィブロミン：タンパク質ドメインと機能特性」。Upadhyaya M、Cooper D（編）著。神経線維腫症1型。ベルリン、ハイデルベルク：シュプリンガー。pp. 305–326。doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_20。ISBN 978-3-642-32864-0。
- ^ ab Peltonen S、Pöyhönen M (2012)。「NF1 の臨床診断と非定型」。Upadhyaya M、Cooper D (編)。神経線維腫症 1 型。ベルリン、ハイデルベルク: Springer。pp. 17–30。doi : 10.1007/ 978-3-642-32864-0_2。ISBN 978-3-642-32864-0。
- ^ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, et al. (1990年7月). 「欠失と転座が神経線維腫症1型遺伝子座でクローン遺伝子を中断する」. Cell . 62 (1): 187–92. doi :10.1016/0092-8674(90)90252-a. PMID 1694727. S2CID 34391036.
- ^ Wallace MR、Marchuk DA、Andersen LB、Letcher R 、 Odeh HM、Saulino AM、他 (1990 年 7 月)。「タイプ 1 神経線維腫症遺伝子: 3 人の NF1 患者で破壊された大きな転写産物の特定」。Science。249 ( 4965 ): 181–6。Bibcode : 1990Sci ...249..181W。doi :10.1126/science.2134734。PMID 2134734 。
- ^ Daston MM、Scrable H、Nordlund M、Sturbaum AK、Nissen LM、Ratner N (1992 年 3 月)。「神経線維腫症 1 型遺伝子のタンパク質産物は、ニューロン、シュワン細胞、オリゴデンドロサイトで最も多く発現している」。ニューロン。8 ( 3): 415–28。doi : 10.1016 / 0896-6273 (92)90270-n。PMID 1550670。S2CID 13002437 。
- ^服部 誠、前川 正之、中村 聡 (1992年3月)。 「神経線維腫症I型遺伝子産物のras p21に対する不溶性GTPase活性化タンパク質としての同定」。Oncogene.7 ( 3): 481–5.PMID1549362 。
- ^ DeClue JE、Papageorge AG、Fletcher JA、Diehl SR、Ratner N、Vass WC、Lowy DR (1992 年 4 月)。「哺乳類の p21ras の異常な調節がフォン・レックリングハウゼン (タイプ 1) 神経線維腫症における悪性腫瘍の増殖に寄与する」。Cell。69 ( 2 ) : 265–73。doi : 10.1016 /0092-8674(92)90407-4。PMID 1568246。S2CID 24069520 。
- ^ Daston MM、Ratner N (1992 年 11 月)。「成人では主にニューロンの GTPase 活性化タンパク質であるニューロフィブロミンは、発達中に普遍的に発現する」。Developmental Dynamics。195 ( 3 ) : 216–26。doi : 10.1002 /aja.1001950307。PMID 1301085。S2CID 24316796 。
- ^ ab Xu GF、O'Connell P、Viskochil D、Cawthon R、Robertson M、Culver M、et al. (1990 年 8 月)。「神経線維腫症 1 型遺伝子は GAP に関連するタンパク質をコードしている」。Cell . 62 ( 3): 599–608. doi :10.1016/0092-8674(90)90024-9. PMID 2116237. S2CID 42886796.
- ^ abcdefghijklmnopq Li H、Wallace MR (2012)。「NF1 遺伝子: プロモーター、5′ UTR、および 3′ UTR」。Upadhyaya M、Cooper D (編)。神経線維腫症 1 型。ベルリン、ハイデルベルク: Springer。pp. 105–113。doi : 10.1007 /978-3-642-32864-0_9。ISBN 978-3-642-32864-0。
- ^ abcde Abramowicz A、Gos M（2014年7月）。「神経線維腫症1型におけるニューロフィブロミン - 疾患の原因としてのNF1遺伝子の変異」。発達期医学。18 （3）：297-306。PMID 25182393。
- ^ abcd Lee TK、Friedman JM (2005年8月)。「NF1転写調節要素の分析」。American Journal of Medical Genetics。パートA。137 ( 2) : 130–5。doi : 10.1002/ajmg.a.30699。PMID 16059932。S2CID 34038553。
- ^ ab Zou MX、Butcher DT、Sadikovic B、Groves TC、Yee SP、Rodenhiser DI (2004 年 1 月)。「神経線維腫症 (NF1) 近位プロモーター領域における機能要素の特徴」。Oncogene . 23 ( 2): 330–9. doi : 10.1038/sj.onc.1207053 . PMID 14647436。
- ^ abc Haeussler J、Haeusler J、Striebel AM、Assum G、Vogel W、Furneaux H、Krone W（2000年1月）。「腫瘍抗原HuRは、ニューロフィブロミンメッセンジャーRNAの3'非翻訳領域にある5つのタンパク質結合セグメントの1つに特異的に結合する」。生化学および生物物理学的研究通信。267 （3）：726–32。doi ： 10.1006 /bbrc.1999.2019。PMID 10673359 。
- ^ abcd Baralle M、Baralle D (2012)。「NF1遺伝子のスプライシング機構と変異」。Upadhyaya M、Cooper D (編)。神経線維腫症1型。ベルリン、ハイデルベルク：シュプリンガー。pp. 135–150。doi :10.1007/ 978-3-642-32864-0_11。ISBN 978-3-642-32864-0。
- ^ Pasmant E、 Vidaud D ( 2016 年 5 月)。「神経線維 腫症 1 型の分子診断: RNA の観点から」。eBioMedicine。7 : 21–2。doi : 10.1016 /j.ebiom.2016.04.036。PMC 4909605。PMID 27322453。
- ^ Kaufmann D、Müller R、Kenner O、Leistner W、Hein C、Vogel W、Bartelt B (2002 年 6 月)。「NF1 遺伝子の N 末端スプライス産物 NF1-10a-2 は膜貫通セグメントをコードする」。生化学および生物物理学的研究通信。294 (2): 496–503。doi :10.1016/S0006-291X(02)00501-6。PMID 12051738 。
- ^ abcd Cappione AJ、French BL、 Skuse GR（1997年2月） 。「NF1腫瘍の病因におけるNF1 mRNA編集の潜在的役割」。American Journal of Human Genetics。60（2）：305–12。PMC 1712412。PMID 9012403 。
- ^ abcd Skuse GR、Cappione AJ、Sowden M、Metheny LJ、Smith HC (1996 年 2 月)。「神経線維腫症 I 型メッセンジャー RNA は塩基修飾 RNA 編集を受ける」。核酸 研究。24 ( 3): 478–85。doi :10.1093 / nar/24.3.478。PMC 145654。PMID 8602361。
- ^ - 主な症状の出典：「神経線維腫症」。メイヨークリニック。2021年1月21日。
- 画像はMikael Häggström医師によるもので、さまざまな著者のソース画像を使用しています。 - ^ Woodrow C, Clarke A, Amirfeyz R (2015). 「神経線維腫症」.整形外科と外傷. 29 (3): 206–210. doi :10.1016/j.mporth.2015.02.004. S2CID 239484110.
- ^ Williams VC、Lucas J、 Babcock MA、 Gutmann DH、Korf B、Maria BL (2009年1月)。「神経線維腫症1型再考」。小児科。123 ( 1): 124–33。doi : 10.1542 /peds.2007-3204。PMID 19117870。S2CID 20093566。
- ^ Ward BA、Gutmann DH（2005 年4月）。「神経線維腫症1：研究室から臨床へ」小児神経学。32 （4）：221–8。doi ：10.1016/ j.pediatrneurol.2004.11.002。PMID 15797177 。
- ^ ab Walker JA、Upadhyaya M (2018年5月)。 「神経線維腫症1型の新たな治療標的」。治療標的に関する専門家の意見。22 (5): 419–437。doi :10.1080/ 14728222.2018.1465931。PMC 7017752。PMID 29667529。
- ^ 「Drugs.com」 。 2021年7月8日閲覧。
- ^ 「医療従事者向けKoselugoウェブサイト」 。 2021年7月8日閲覧。
- ^ abcde Walker JA、Gouzi JY、Bernards A (2012)。「ショウジョウバエ：NF1の無脊椎動物モデル（第34章）」。Upadhyaya M、Cooper D（編）「神経線維腫症1型：分子細胞生物学」。Springer Berlin Heidelberg。pp. 523–534。doi :10.1007 / 978-3-642-32864-0_34。ISBN 978-3-642-32863-3。
- ^ Padmanabhan A、Epstein JA (2012)。「NF1 のゼブラフィッシュモデル (第 35 章)」。Upadhyaya M、Cooper D (編)。神経線維腫症 1 型: 分子および細胞生物学。Springer Berlin Heidelberg。pp. 535–547。doi : 10.1007/ 978-3-642-32864-0_35。ISBN 978-3-642-32863-3。
- ^ Maertens O、Cichowski K (2012)。「NF1 動物モデルの進歩とそこから学んだ教訓 (第 33 章)」。Upadhyaya M、Cooper D (編)。神経線維腫症 1 型: 分子および細胞生物学。Springer Berlin Heidelberg。pp. 513–521。doi :10.1007/ 978-3-642-32864-0_33。ISBN 978-3-642-32863-3。
- ^ ab Brannan CI、Perkins AS、Vogel KS、Ratner N、Nordlund ML、Reid SW、他 (1994 年 5 月)。「神経線維腫症 1 型遺伝子の標的破壊は心臓およびさまざまな神経堤由来組織の発達異常を引き起こす」。遺伝子と 発達。8 ( 9): 1019–29。doi : 10.1101/gad.8.9.1019。PMID 7926784。
- ^ abc Jacks T、Shih TS、Schmitt EM、Bronson RT、Bernards A、Weinberg RA (1994 年 7 月)。「Nf1 の標的変異を持つマウスのヘテロ接合性腫瘍素因」。Nature Genetics。7 ( 3 ) : 353–61。doi : 10.1038/ng0794-353。PMID 7920653。S2CID 1792087。
- ^ Maertens O, McCurrach ME, Braun BS, De Raedt T, Epstein I, Huang TQ, et al. (2017年11月). 「がん治療法の発見と翻訳を加速するための共同モデル」. Cancer Research . 77 (21): 5706–5711. doi :10.1158/0008-5472.CAN-17-1789. PMC 5668167. PMID 28993414 .
- ^ ab Wu J, Dombi E, Jousma E, Scott Dunn R, Lindquist D, Schnell BM, et al. (2012年2月). 「磁気共鳴画像法を用いたNf(flox/flox) ;DhhCreマウスモデルにおけるソラフェニブおよびRAD001の前臨床試験」. Pediatric Blood & Cancer . 58 (2): 173–80. doi :10.1002/pbc.23015. PMC 3128176. PMID 21319287 .
- ^ Johannessen CM、Johnson BW、Williams SM、Chan AW、 Reczek EE、Lynch RC、他 (2008 年 1 月)。「TORC1 は NF1 関連悪性腫瘍に必須」。Current Biology。18 ( 1 ): 56–62。Bibcode : 2008CBio...18 ... 56J。doi : 10.1016/ j.cub.2007.11.066。PMID 18164202。S2CID 16894483 。
- ^ Li W, Cui Y, Kushner SA, Brown RA, Jentsch JD, Frankland PW, et al. (2005 年 11 月). 「HMG-CoA 還元酵素阻害剤ロバスタチンは神経線維腫症 1 型のマウスモデルにおける学習および注意欠陥を回復させる」Current Biology . 15 (21): 1961–7. Bibcode :2005CBio...15.1961L. doi : 10.1016/j.cub.2005.09.043 . PMID 16271875. S2CID 12826598.
- ^ ab Weiss JB、Weber S、Marzulla T、Raber J (2017 年 8 月)。「未分化リンパ腫キナーゼの薬理学的阻害により、神経線維腫症 1 変異マウスの空間記憶障害が回復」。行動脳 研究。332 : 337–342。doi : 10.1016/ j.bbr.2017.06.024。PMID 28629962。S2CID 38067112 。
- ^ abc Jessen WJ、Miller SJ、Jousma E、Wu J、Rizvi TA、Brundage ME、他 (2013 年 1 月)。「MEK 阻害はヒトおよびマウスの神経線維腫症腫瘍に有効性を示す」。The Journal of Clinical Investigation。123 ( 1): 340–7。doi : 10.1172 /JCI60578。PMC 3533264。PMID 23221341。
- ^ abc Chang T、Krisman K、Theobald EH、Xu J 、 Akutagawa J、Lauchle JO、他 (2013 年 1 月)。「持続的な MEK 阻害は Nf1 変異マウスの骨髄増殖性疾患を抑制する」。The Journal of Clinical Investigation。123 ( 1): 335–9。doi :10.1172/JCI63193。PMC 3533281。PMID 23221337。
- ^ ab Dombi E, Baldwin A, Marcus LJ, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, et al. (2016年12月). 「神経線維腫症1型関連叢状神経線維腫におけるセルメチニブの活性」. The New England Journal of Medicine . 375 (26): 2550–2560. doi :10.1056/NEJMoa1605943. PMC 5508592. PMID 28029918 .
- ^ abc Gross AM、Wolters P、Baldwin A、Dombi E、Fisher MJ、Weiss BD、Kim A、Blakeley JO、Whitcomb P、Holmblad M、Martin S、Roderick MC、Paul SM、Therrien J、Heisey K、Doyle A、Malcolm A、Smith MA、Glod J、Steinberg SM、Widemann BC (2018年5月)。「SPRINT：神経線維腫症1型（NF1）および手術不能な叢状神経線維腫（PN）の小児患者におけるMEK 1/2阻害剤セルメチニブ（AZD6244、ARRY-142886）の第II相試験」。Journal of Clinical Oncology。36 (15_suppl): 10503. doi :10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10503.
- ^ ab ClinicalTrials.gov 識別子: NCT01362803 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01362803
- ^ (AZD6244、 アストラゼネカ社とMSD社（米国およびカナダではメルク社としても知られる）が共同開発）
- ^ 2歳から18歳まで
- ^ 「セルメチニブが米国で神経線維腫症1型に対する画期的治療薬の指定を受ける」（プレスリリース）。アストラゼネカとメルク社。2019年4月1日。 2019年4月1日閲覧。
- ^ abcde The I、Hannigan GE、Cowley GS、Reginald S、Zhong Y、Gusella JF、他。 (1997 年 5 月)。 「プロテインキナーゼ A によるショウジョウバエNF1 変異表現型の回復」。科学。276 (5313): 791–4。土井：10.1126/science.276.5313.791。PMID 9115203。
- ^ abc Walker JA、Tchoudakova AV、McKenney PT、Brill S、Wu D、Cowley GS、他 (2006 年 12 月)。「ショウジョウバエ神経線維腫症 1 変異体の成長低下は幼虫ニューロンにおける GTPase 活性化タンパク質活性の非細胞自律的要件を反映している」。遺伝子と 発達。20 ( 23 ): 3311–23。doi :10.1101/gad.1466806。PMC 1686607。PMID 17114577。
- ^ abcde Gouzi JY、Moressis A、Walker JA、Apostolopoulou AA、Palmer RH、Bernards A、Skoulakis EM（2011年9月）。「受容体チロシンキナーゼAlkはショウジョウバエの成長と学習におけるニューロフィブロミンの機能を制御する」。PLOS Genetics。7 （9 ）：e1002281。doi：10.1371 / journal.pgen.1002281。PMC 3174217。PMID 21949657。
- ^ abcd Walker JA、Gouzi JY、Long JB、Huang S、Maher RC、Xia H、et al. (2013 年 11 月)。「遺伝学的および機能的研究により、シナプス過成長とリング腺 cAMP/PKA シグナル伝達の欠陥が Drosophila melanogaster neurofibromatosis-1 成長不全に関係していることが判明」。PLOS Genetics。9 ( 11 ) : e1003958。doi : 10.1371 / journal.pgen.1003958。PMC 3836801。PMID 24278035。
- ^ abc Waddell S, Quinn WG (2001). 「ハエ、遺伝子、学習」. Annual Review of Neuroscience . 24 (1). Annual Reviews : 1283–1309. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.1283. ISSN 0147-006X. PMID 11520934.
- ^ Zhong Y (1995 年 6 月). 「 ショウジョウバエにおける Ras/Raf および cAMP シグナル伝達経路の共活性化による PACAP 様神経ペプチド伝達の仲介」. Nature . 375 (6532): 588–92. Bibcode :1995Natur.375..588Z. doi :10.1038/375588a0. PMID 7791875. S2CID 4264455.
- ^ Guo HF, The I, Hannan F, Bernards A, Zhong Y (1997 年 5 月). 「PACAP38 様神経ペプチドによるアデニル酸シクラーゼの活性化にはショウジョウバエNF1 が必要である」. Science . 276 (5313): 795–8. doi :10.1126/science.276.5313.795. PMID 9115204.
- ^ Williams JA、Su HS、Bernards A、Field J、Sehgal A (2001 年 9 月)。「神経線維腫症 1 と Ras/MAPK によって媒介されるショウジョウバエの概日リズム出力」。Science。293 ( 5538 ) : 2251–6。Bibcode : 2001Sci ...293.2251W。doi :10.1126/science.1063097。PMID 11567138。S2CID 23175890 。
- ^ Tong JJ、Schriner SE、McCleary D、Day BJ、Wallace DC (2007 年 4 月)。「ショウジョウバエの神経線維腫症 1 に対する神経線維ミンミトコンドリア調節と抗酸化療法による寿命延長」。Nature Genetics。39 ( 4 ) : 476–85。doi : 10.1038/ ng2004。PMID 17369827。S2CID 21339165 。
- ^ Guo HF、Tong J、Hannan F、Luo L、Zhong Y (2000 年 2 月)。「ショウジョウバエの学習には神経線維腫症 1 制御経路が必要である」。Nature。403 ( 6772 ) : 895–8。Bibcode :2000Natur.403..895G。doi : 10.1038 / 35002593。PMID 10706287。S2CID 4324809 。
- ^ Ho IS、Hannan F、Guo HF 、 Hakker I、Zhong Y (2007 年 6 月)。「神経線維腫症 1 型の明確な機能ドメインが 、即時記憶と長期記憶の形成を制御する」。The Journal of Neuroscience。27 ( 25): 6852–7。doi :10.1523/JNEUROSCI.0933-07.2007。PMC 6672704。PMID 17581973。
- ^ Buchanan ME 、 Davis RL （2010年7月）。「神経線維腫症1型依存性学習および記憶に必要なショウジョウバエ脳ニューロンの明確なセット」。The Journal of Neuroscience。30（30）：10135–43。doi ：10.1523/ JNEUROSCI.0283-10.2010。PMC 2917756。PMID 20668197。
- ^ Weiss JB、Weber SJ、Torres ER、Marzulla T、Raber J (2017 年 3 月)。「未分化リンパ腫キナーゼの遺伝子阻害により、神経線維腫症 1 変異マウスの認知障害が回復」。行動 脳研究。321 : 148–156。doi : 10.1016/ j.bbr.2017.01.003。PMID 28057529。
さらに読む
- Upadhyaya M、Shaw DJ、 Harper PS ( 1994)。「神経線維腫症 1 型 (NF1) の分子基盤: NF1遺伝子の変異分析と多型」。Human Mutation。4 ( 2): 83–101。doi : 10.1002/humu.1380040202。PMID 7981724。S2CID 22056025 。
- Shen MH、Harper PS、 Upadhyaya M (1996 年 1 月) 。 「神経線維 腫症 1 型 ( NF1 ) の分子遺伝学」。Journal of Medical Genetics。33 (1): 2–17。doi :10.1136/jmg.33.1.2。PMC 1051805。PMID 8825042。
- Feldkamp MM、Gutmann DH、Guha A (1998 年 8 月)。「神経線維腫症1型: パズルを解く」。カナダ神経科学ジャーナル。25 (3): 181–91。doi : 10.1017 / S0317167100033990。PMID 9706718 。
- Hamilton SJ、Friedman JM (2000 年 11 月)。「神経線維腫症 1型血管症の病因に関する考察」。臨床遺伝学。58 ( 5): 341–4。doi :10.1034/ j.1399-0004.2000.580501.x。PMID 11140831。S2CID 44563561 。
- Baralle D、Baralle M (2005 年 10 月)。「スプライシングの実践: 疾患を引き起こす配列変化の評価」。Journal of Medical Genetics。42 ( 10 ): 737–48。doi :10.1136 / jmg.2004.029538。PMC 1735933。PMID 16199547。
- Mensink KA、Ketterling RP、Flynn HC、Knudson RA、Lindor NM、Heese BA、他 (2006 年 2 月)。「NF1 微小欠失を伴う 5 人の新規患者における結合組織異形成: 表現型のさらなる拡大と文献のレビュー」。Journal of Medical Genetics。43 ( 2 ): e8。doi : 10.1136/jmg.2005.034256。PMC 2603036。PMID 16467218 。
- Trovó-Marqui AB、Tajara EH (2006 年 7 月)。 「ニューロフィブロミン：一般的な見通し」。臨床遺伝学。70 (1): 1-13。土井: 10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x。PMID 16813595。S2CID 39428398 。
外部リンク
- 神経線維腫症 1 に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- ヒト遺伝子 NF1 (uc002hgf.1)
- GeneCardsのニューロフィブロミン 1
- RNA編集のデータベース