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オキシステロールは、酵素や酸化促進剤が関与する酸化によって得られるコレステロールの誘導体です。このような化合物は、コレステロール恒常性、脂質代謝（スフィンゴ脂質、脂肪酸）、アポトーシス、オートファジー、タンパク質のプレニル化など、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしますが、これらの効果におけるオキシステロールの作用機序はまだ十分に解明されていません。いくつかのオキシステロールは、心血管疾患、眼疾患（白内障、加齢黄斑変性）、特定の神経変性疾患、癌などの加齢関連疾患と関連しています。体内のオキシステロールの産生とその生物学的活性を調節する治療法を特定することは、治療上の関心事です。[ 1 ]
より広い定義では、酸化フィトステロールも含まれる可能性がある。これらもステロールである。区別するために「オキシフィトステロール」という用語が使用されることがある。[ 2 ]
これらはガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）またはLC-MS/MSを用いてサンプルから測定される。[ 3 ]
これらは体内で重要な代謝シグナルとして生成されます。[ 3 ] 7-ケトコレステロール（7-KC / 7O-C）など、食品に含まれるものもあります。[ 4 ]
オキシステロールは、酸化が起こった場所によって他のオキシステロールと区別できます。側鎖、環、またはその両方で酸化されることがあります。[ 3 ]命名法上、酸化は主に水素がヒドロキシ基に置換されることによって起こります。環（7α位）と側鎖（25位）の両方で二重に酸化されたオキシステロールは、7α,25-ジヒドロキシコレステロール（7α,25-diHC）と呼ばれます。[ 3 ]別の可能性としては、(25R)26-ヒドロキシ-7-オキソコレステロール（26H,7O-C）別名7-ケト-27-ヒドロキシコレステロールのように、ケトン基が形成されることがあります。 [ 3 ]
側鎖オキシステロールは肝臓X受容体（LXR）を活性化し、SREBP-2の成熟を阻害し、NMDA受容体を調節します。[ 3 ] LXR活性化の下流効果の1つは、胆汁酸の前駆体として7α-HCを生成するCYP7A1活性の増加です。これにより、肝臓からのコレステロールの排泄が促進されます。[ 5 ]もう1つの効果は、マクロファージからのコレステロール排出の増加です。十分な逆コレステロール輸送能力 があれば、これはアテローム性動脈硬化プラークの除去に役立ちます。[ 6 ]
7α,25-diHCと7α,26-diHCはEBI2に結合し、EBI2を発現する免疫細胞の遊走を誘導する。[ 3 ]
26H,7O-C、7β,26-diHC、および20S - HCは、ヘッジホッグシグナル伝達の重要な部分であるSmoothenedに結合します。[ 3 ]
オキシステロールは、食事からの摂取が動脈硬化の進行やその他の心血管疾患と正の相関関係にあるように見えたため、当初注目を集めました。当初の仮説は、酸化LDLと同様に、オキシステロールは酸化促進作用と炎症促進作用を持つ可能性があるというものでした。[ 7 ]オキシステロールは、特に揚げ物のように高温と酸素への曝露を伴う食品加工中に生成される可能性があります。[ 8 ]
オキシステロール理論の難点は、実験結果が一貫していないことである。実験では、CYP7A1の阻害[ 8 ]やin vitroでの心筋細胞への毒性などの負の効果が示されているが、動物飼育試験では、動脈硬化促進効果と抗動脈硬化効果が混在している（効果が全くない場合もある）。[ 9 ]これらの混在した結果は、2014年現在も続いている。 [ 10 ] [ 11 ]食事性オキシステロールは、げっ歯類のコレステロール代謝回転と恒常性に「驚くほど小さな変化」をもたらす。[ 12 ]
さらに、糖シクロデキストリン（CD）は、高脂肪食を与えられたマウスの動脈硬化を逆転させる。CDはマウスの血流に吸収される。CDはマクロファージとプラークにおけるオキシステロールの産生を増加させ、マクロファージのLXRを活性化させる。これにより、マクロファージはコレステロールを排出する能力が高まり、抗炎症作用が強まる。この研究は、オキシステロールが必ずしも有害な役割を果たしているわけではないことを示唆している。[ 6 ]
筋萎縮性側索硬化症は、 CYP27A1の活性低下と関連しており、これは、血液中の酵素によって生成されるオキシステロール (26-HC および 3β-HCA) の量の減少によって検出できます。CYP7B1欠損症に起因する遺伝性痙性対麻痺5 型 (SPG5) は、これらのステロールの遊離型とエステル化型の両方に適用されるものの、同様の減少を引き起こします。脳腱黄色腫症(CTX) は CYP27A1欠損症を伴います。SPG5 と CTX はどちらも同様の症状を示し、3β,7α-diHCA の減少と関連しています。3β,7α-diHCA は LXR を活性化することによって眼球運動ニューロンを保護するため、これは疾患の病態生理の一部である可能性があります。[ 3 ]コレステロール欠損症の別の先天性異常であるACOX2も運動失調を呈します。[ 3 ]
ハンチントン病はコレステロールと24-HCの低下と関連している。24-HCはCYP46A1によって作られる。[ 3 ]
パーキンソン病は脳脊髄液（CSF）中の24-HCの上昇と関連しているが、血清中の24-HCは低下している。これは代謝的に活性なニューロンが少ないことを意味する可能性がある。[ 3 ]
アルツハイマー病は、脳脊髄液中の24-HCの上昇と血清中の24-HCの低下に関連しています。26-HCは脳脊髄液と血清の両方で上昇しています。ADでは、CYP46A1がアストロサイトで異所的に発現しています。CYP46A1/24-HCは酸化損傷に対する保護メカニズムを反映していると考えられ、CYP27A1/26-HCはADに寄与する可能性があります。[ 3 ]
オキシステロールが生成および消費されるシグナル伝達経路を考えると、それらが癌に関与していることは驚くべきことではない。25-HCと26-HCは乳癌の病因と関連付けられている。特に26-HCは転移とも関連付けられている。7α,26-diHCと7β,26-diHCもγδ-T細胞の形成に関与している可能性が高い。[ 3 ]