マクロファージの極性化

マクロファージの極性化は、マクロファージが微小環境からのシグナルに応じて異なる機能プログラムを採用するプロセスです。この能力は、生物におけるマクロファージの多様な役割に関連しています。マクロファージは、自然免疫システムの強力なエフェクター細胞であるだけでなく、細胞破片の除去、胚の発達、組織の修復にも重要です。^[1]

簡略化された分類により、マクロファージの表現型は、M1（古典的活性化マクロファージ）とM2（選択的活性化マクロファージ）の2つのグループに分けられます。この大まかな分類は、培養されたマクロファージを、表現型を特定の状態に切り替えるように刺激する分子で処理したin vitro研究に基づいています。 ^[2]化学的刺激に加えて、マクロファージが成長する基質の剛性が、分極状態、機能的役割、および移動モードを方向付けできることが示されています。^[3]分極サイトカインが存在せず、基質の剛性に違いがある場合でも、M1-M2分極の連続体が発生する可能性があります。^[4] M1マクロファージは炎症誘発性タイプとして説明されており、貪食や炎症誘発性サイトカインおよび殺菌分子の分泌など、病原体に対する直接的な宿主防御に重要です。M2マクロファージは、炎症の消散期の調節と損傷した組織の修復という、まったく逆の機能を持つと説明されています。その後、より広範なin vitroおよびex vivo研究により、マクロファージの表現型ははるかに多様であり、遺伝子発現と機能の点で互いに重なり合っていることが明らかになり、これらの多くのハイブリッド状態が微小環境に依存する活性化状態の連続体を形成することが明らかになりました。^{[5] [6] [7] [8]}さらに、in vivoでは、組織マクロファージの異なる集団間で遺伝子発現プロファイルに大きな多様性があります。^[9]マクロファージの活性化スペクトルは、したがって、環境からの多種多様なシグナルに応答するための複雑な制御経路を含む、より広いと考えられています。^{[10] [11]マクロファージ表現型の多様性は}、in vivoではまだ完全に特徴付けられていません。

マクロファージタイプの不均衡は、多くの免疫関連疾患に関連しています。^{[12] [13]}たとえば、M1/M2比の増加は、炎症性腸疾患の発症と相関していることが示されています。 ^{[14] [15]}また、マウスの肥満にも相関しています。^{[16] [17] [18]}一方、試験管内実験では、M2マクロファージが組織線維症の主なメディエーターであることが示唆されています。^[13]いくつかの研究では、M2マクロファージの線維化プロファイルが全身性硬化症の発症と関連付けられています。^{[12] [19]}

古典的活性化マクロファージ（M1）は、1960年代にGB Mackanessによって命名されました。 ^[20]試験管内でのM1活性化は、グラム陰性細菌に典型的な細菌リポ多糖（LPS）やグラム陽性細菌に典型的なリポテイコ酸（LTA）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、またはLPSとインターフェロンガンマ（IFN-γ）の組み合わせなどのTLRリガンドによる処理によって引き起こされます。^{[2] [ 21] [22]}同様に生体内では、古典的活性化マクロファージは、Th1リンパ球またはナチュラルキラー細胞（NK）によって産生されるIFN-γ 、および抗原提示細胞（APC）によって産生される腫瘍壊死因子（ TNF）に反応して発生します。^[22]

M1活性化マクロファージは、インターフェロン調節因子（IRF5）、κ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子（NF-κB）、活性化タンパク質（AP-1）、STAT1などの転写因子を発現する。これにより、殺菌能力が強化され、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、TNFαなどの炎症誘発性サイトカインが高レベルで分泌される。さらに、病原体殺傷能力を高めるために、活性酸素種（ROS）と呼ばれる化学物質や窒素ラジカル（誘導性NO合成酵素iNOSの上方制御によって引き起こされる）の生成量が増加します。^{[5] [23]}病原体と戦う能力があるため、M1マクロファージは急性感染症の際に存在します。多くの研究で、細菌感染がマクロファージのM1表現型への分極を誘導し、その結果、試験管内および生体内で細菌の貪食と細胞内殺菌が起こることが示されている。例えば、リステリア症を引き起こすグラム陽性細菌であるリステリア・モノサイトゲネスはM1分極を誘導することが示されており^{[24] [25]}、またチフス菌（腸チフスの原因菌）やチフス菌（胃腸炎の原因菌）もヒトおよびマウスのマクロファージのM1分極を誘導することが示されている。^{[25]マクロファージは、}結核菌感染の初期段階ではM1プロファイルに分極しており^{[26] 、}ブルーリ潰瘍病を引き起こすマイコバクテリウム・ウルセランスやマイコバクテリウム・アビウムなどの他の結核菌種も同様である。^[25]

M1マクロファージを介した炎症反応の不適切かつ時期尚早な制御は、正常組織の恒常性を破壊し、血管の修復を妨げる可能性がある。炎症中の炎症性サイトカインの制御不能な産生はサイトカインストームの形成につながり、それによって重症敗血症の発症に寄与する可能性がある。^[27]炎症反応を打ち消すために、マクロファージはアポトーシスを起こすか、M2表現型に分極して宿主を過度の損傷から保護する。^[23]

選択的活性化マクロファージ（M2）は1990年代初頭に発見され、以前に発見されたTh2細胞を介した抗炎症反応にちなんで命名されました。^[23] M2マクロファージは炎症を解消し、組織の治癒を助け、自己抗原および特定の新抗原（例えば、アポトーシス細胞、共生細胞、配偶子および子宮内の胎児の細胞）を許容します。したがって、M2マクロファージは、免疫、組織の発達とターンオーバー、代謝、および内分泌シグナル伝達のインターフェースにおける機能を制御します。^{[28]マクロファージを}IL-4およびIL-13で処理すると、炎症誘発性シグナル産生が抑制され、清掃マンノース受容体CD206が上方制御されることがin vitroで示されています。 ^[23]さらなる研究により、M2分極は異なる活性化シグナルを介して誘導され、実際には異なる役割を持つ異なるM2表現型につながる可能性があることが示されています。 M2マクロファージは、制御性マクロファージと創傷治癒マクロファージの2つのグループに分けられることが最初に示唆されました。制御性マクロファージは、炎症の消散期に重要な抗炎症特性を持ち、免疫抑制性サイトカインIL-10を産生すると説明されました。制御性マクロファージ表現型への分化は、免疫複合体、プロスタグランジン、アポトーシス細胞、およびIL-10によって引き起こされる可能性があります。一方、創傷治癒マクロファージはIL-4を産生し、ポリアミンとコラーゲンの産生に関与する酵素であるアルギナーゼ活性をアップレギュレーションし、損傷した組織を再生することが示されました。^{[5] [6]}

M2サブタイプのさらなる調査により、さらに複雑な体系化が進み、著者らはM2a、M2b、およびM2cサブタイプについて説明しています。^{[7] [12]} M2aマクロファージはIL-4とIL-13によって活性化され、アルギナーゼ-1、マンノース受容体MRc1（CD206）の発現上昇、MHC IIシステムによる抗原提示、およびIL-10とTGF-αの産生を誘発し、組織の再生と炎症反応を防ぐための炎症誘発性分子の内在化につながります。M2bマクロファージは、免疫複合体またはLPSへの反応としてIL-1、IL-6、IL-10、TNF-αを産生し、Th2細胞の活性化と抗炎症活性につながります。 M2cマクロファージはIL-10、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）、グルココルチコイドによって活性化され、IL-10とTGFβを産生して炎症反応を抑制します。一部の著者はM2dサブタイプの活性化をIL-6とアデノシンへの反応として言及しており、これらのマクロファージは腫瘍関連マクロファージ（TAM）とも呼ばれています。^{[7] [12] [29]}

M2活性化状態には異質なマクロファージ集団が関与しているが、いくつかのマーカーはサブタイプ間で共有されているため、マクロファージをサブタイプに厳密に分類することは今のところ不可能である。マウスでは、CD206またはマンノース受容体マーカーを使用して、M2とM1を区別することができる。さらに、これらのM2サブディビジョンの生体内翻訳は困難である。組織には複雑な刺激範囲が含まれており、幅広い活性化状態を持つ混合マクロファージ集団につながる。^{[7] [30]}

マクロファージの極性活性化状態と免疫応答におけるその役割については、まだ多くのことが分かっていない。記載されているマクロファージ表現型の間には厳格な境界がなく、既知のマーカーはこれらの活性化状態の1つ以上で発現しているため、^{[5] [30]、}これまでのところ、マクロファージサブタイプを適切かつ正確に分類することは不可能である。したがって、それらの違いはむしろ明確な境界のない機能状態の連続体であると考えられる。さらに、マクロファージの状態は炎症や疾患の経過中に変化することが観察されている。^{[30] [31]このマクロファージ表現型の可塑性は、}生体内での個々のマクロファージサブタイプの存在に関する混乱を増大させている。^{[30] [32]}

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、がん細胞の運動性、転移形成、血管新生の促進などの腫瘍形成促進機能が特徴です^[33]。その形成は、発達中の腫瘍に存在する微小環境因子に依存しています。^[34] TAMは、IL-10、TGFβ、PGE2などの免疫抑制性サイトカインと、ごく少量のNOまたはROI、および低レベルの炎症性サイトカイン（IL-12、IL-1β、TNFα、IL-6）を産生します。^[35] TAMの腫瘍関連抗原を提示する能力は低下しており、T細胞とNK細胞の抗腫瘍機能の刺激も低下しています。また、TAMは腫瘍細胞を溶解できません。^[34] TAMを標的とすることは、TAMの動員と分布を変化させる薬剤の送達、^[36]既存のTAMを枯渇させる薬剤の送達、^[37]またはTAMをM2表現型からM1表現型に再教育する薬剤の送達を通じて実証されているように、癌に対する新しい治療戦略となる可能性がある。^{[38] [39]}

一部のマクロファージは組織内に常在し、組織微小環境の維持に役立っていることが知られています。これらは組織常在マクロファージ（TRM）として知られるようになりました。膵島内のTRMは炎症性であることが知られており、M1カテゴリに分類されます。^[40]