発泡セル

泡沫細胞の形成は、修飾低密度リポタンパク質（LDL）の制御されない取り込み、コレステロールエステル化のアップレギュレーション、コレステロール放出に関連するメカニズムの障害など、多くの要因によって引き起こされます。^{[ 2 ]}泡沫細胞は、循環する単球由来細胞が動脈硬化病変部位または血管壁の脂肪沈着部位に動員されたときに形成される動脈硬化病変の重要な構成要素です。^{[ 12 ]}動員は、PセレクチンおよびEセレクチン、細胞間接着分子1（ICAM-1）、血管細胞接着分子1（VCAM-1 ）の分子によって促進されます。^{[ 13 ]} METTL3は、N6-メチルアデノシンRNAメチル化を媒介する遺伝子であり、免疫および代謝経路の調節において重要な役割を果たしています。マクロファージのMETTL3はコレステロールの排出を弱め、動脈硬化に寄与します。^{[ 14 ]} METTL3の発現亢進は泡沫細胞の形成につながることが、このタンパク質のノックダウンによる泡沫細胞形成の減少によって示唆されている。^{[ 14 ]}

炎症性動員シグナルに応答して、単球は健康な動脈でもそうであるように、血管内皮を透過して動脈壁を貫通することができる。血管内皮下空間に入ると、炎症プロセスによって単球が成熟マクロファージに分化する。^{[ 13 ]}マクロファージには、M1（炎症促進性）とM2（抗炎症性）の2つの主要なサブタイプがある。泡沫細胞形成につながるサブタイプに関する研究は、現在の研究でもまだ議論されている。^{[ 15 ]}マクロファージは、マクロファージ表面のCD36やSR-Aなどのスカベンジャー受容体（SR）への結合を介して、βVLDL（ベータ超低密度リポタンパク質）、AcLDL（アセチル化低密度リポタンパク質）、OxLDL（酸化低密度リポタンパク質）などの修飾リポタンパク質を内部に取り込むことができる。^{[ 2 ]}これらのスカベンジャー受容体はマクロファージ上のパターン認識受容体（PRR）として機能し、酸化LDLを認識して結合する役割を担っており、その結果、これらのリポタンパク質の細胞内取り込みによって泡沫細胞の形成が促進される。^{[ 16 ]}

被覆小胞エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、ピノサイトーシスもリポタンパク質の細胞内取り込みに関与している。^{[ 17 ]} 取り込まれたリポタンパク質は、分解のためにエンドソームまたはリソソームに輸送され、その過程でコレステリルエステル（CE）はリソソーム酸性リパーゼ（LPL）によって加水分解されて非エステル化遊離コレステロール（FC）となる。 ^{[ 8 ]}遊離コレステロールは小胞体に輸送され、そこでACAT1 （アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ1）によって再エステル化され、その後細胞質脂質滴として貯蔵される。これらの滴がマクロファージの泡状の外観の原因であり、泡沫細胞という名前につながっている。^{[ 2 ]}この段階で、泡沫細胞はコレステロールの脱エステル化と分泌によって分解されるか、泡沫細胞の発達とプラーク形成をさらに促進するかのいずれかになります。このプロセスは、遊離コレステロールとエステル化コレステロールのバランスに依存します。^{[ 2 ]}最近の研究では、泡沫細胞は異なる遺伝子発現を持つことが示唆されており、炎症促進性または抗炎症性、TREM2+脂質関連マクロファージ、またはMox（酸化ストレス）マクロファージである可能性があり、単一の役割を持つという考えをさらに複雑にしていますが、特定の環境に対してより敏感である可能性があることを説明しています。^{[ 5 ]}

マクロファージや平滑筋細胞からの泡沫細胞の産生は、炎症やコレステロール値を低下させるテトラサイクリックトリテルペノイドである食事性植物ステロールによって抑制される可能性がある。^{[ 15 ]}

泡沫細胞は主に低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール（LDL-C、一般に「悪玉」コレステロールと呼ばれる）と修飾LDLコレステロール（酸化、糖化、またはアセチル化）から構成されています。^{[ 3 ]} LDL-Cのみの取り込みでは泡沫細胞の形成は起こりませんが、マクロファージ内で修飾LDLとともにLDL-Cが共内在化されると泡沫細胞の発生につながる可能性があります。修飾LDLは天然LDLの細胞内輸送と代謝に影響を与えるため、LDLレベルが高い場合、泡沫細胞の形成にはすべてのLDLが修飾される必要はありません。^{[ 17 ]}

泡沫細胞の維持とそれに続くプラーク蓄積の進行は、マクロファージと泡沫細胞からのケモカインとサイトカインの分泌によって引き起こされます。泡沫細胞は、インターロイキン：IL-1、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF）、ケモカイン：ケモカインリガンド2、CCL5、CXCケモカインリガンド1（CXCL1）、およびマクロファージ保持因子などの炎症促進性サイトカインを分泌します。^{[ 16 ]}アテローム性動脈硬化病変領域内のマクロファージは遊走能力が低下しており、修飾リポタンパク質の取り込みと血管平滑筋細胞（VSMC）の増殖を刺激するサイトカイン、ケモカイン、活性酸素種（ROS）、および成長因子を分泌できるため、プラーク形成がさらに促進されます。^{[ 13 ] [ 8 ] [ 18 ]} VSMCはコレステリルエステルも蓄積することができます。^{[ 8 ]}

慢性高脂血症では、リポタンパク質が血管の内膜内に凝集し、マクロファージまたは内皮細胞によって生成される酸素フリーラジカルの作用によって酸化されます。マクロファージは、LDL受容体とは異なるスカベンジャー受容体を介してエンドサイトーシスにより酸化低密度リポタンパク質（LDL）を貪食します。酸化LDLはマクロファージや他の食細胞に蓄積し、それらは泡沫細胞として知られています。^{[ 19 ]}泡沫細胞は、動脈の内膜にあるアテローム性プラークの脂肪線条を形成します。

泡沫細胞自体は危険ではありませんが、特定の部位に蓄積して動脈硬化の壊死中心を形成すると問題となることがあります。壊死中心が血管内腔に漏れ出すのを防ぐ線維性被膜が破裂すると、血栓が形成され、小さな血管を塞ぐ塞栓症を引き起こす可能性があります。小さな血管の閉塞は虚血を引き起こし、心血管疾患による死亡の主な原因である脳卒中や心筋梗塞の原因となります。 ^{[ 8 ]}しかし、泡沫細胞は病態発生の初期段階で、肝X受容体（LXR）経路のアップレギュレーションと細胞外マトリックス（ECM）関連遺伝子の発現増加によって新生プラークの安定性を高める線維化促進表現型をとることも観察されています。^{[ 20 ]}

泡沫細胞は非常に小さいため、脂肪性プラークを体外、より具体的には心臓から摘出した後、顕微鏡で検査することによってのみ真に検出できます。検出には通常、大動脈洞または動脈の切片をオイルレッドO（ORO）で染色し、コンピューター画像処理と解析を行うか、ナイルレッド染色を使用します。さらに、OxLDLを1,1′-ジオクタデシル-3,3,3′3′-テトラメチルインドシアニド過塩素酸塩（DiI-OxLDL）で標識した場合、蛍光顕微鏡またはフローサイトメトリーを使用してOxLDLの取り込みを検出できます。 ^{[ 6 ]}

泡沫細胞の分解、より具体的にはエステル化コレステロールの分解は、多数の排出受容体と経路によって促進されます。細胞質液滴からのエステル化コレステロールは、酸性コレステロールエステラーゼによって再び加水分解されて遊離コレステロールになります。遊離コレステロールは、ABCA1受容体を介してApoA1およびApoEディスクへの排出によってマクロファージから分泌されます。この経路は通常、AcLDL、OxLDL、βVLDLなどの修飾または病理的リポタンパク質によって使用されます。FCは、水性拡散またはSR -B1またはABCG1受容体を介した輸送によって、ApoA1を含むHDL（高密度リポタンパク質）への排出を介してリサイクルコンパートメントに輸送されることもあります。この経路は修飾リポタンパク質にも使用できますが、LDL由来コレステロールはFCを排出するためにこの経路のみを使用できます。リポタンパク質の種類による排出経路の違いは、主にコレステロールが異なる領域に分離されることによるものです。^{[ 2 ] [ 8 ] [ 21 ]}