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制御性マクロファージ（Mregs）は、抗炎症性マクロファージのサブセットです。一般に、マクロファージは非常に動的で可塑性のある細胞型であり、2つの主要なグループ、すなわち古典的活性化マクロファージ（M1）と選択的活性化マクロファージ（M2）に分けられます。[1] M2グループはさらにサブグループM2a、M2b、M2c、およびM2dに分けられます。[2]通常、M2細胞は抗炎症性および制御性の特性を持ち、IL-4、IL-33、IL-10、IL-1RA、およびTGF-βなどの多くの異なる抗炎症性サイトカインを産生します。[3] [4] M2細胞は血管新生因子および走化性因子も分泌します。 [5]これらの細胞は、さまざまな表面タンパク質の異なる発現レベルと異なるエフェクター分子の分泌に基づいて区別できます。[4]
M2aは主に選択的活性化マクロファージとして知られ、細胞外マトリックスの成分の産生による組織治癒に関連するマクロファージである。M2a細胞はIL-4とIL-13によって誘導される。[2] M2bは一般に制御性マクロファージ（Mregs）と呼ばれ、大量のIL-10と少量のIL-12を分泌することを特徴とする。[6] [7] M2cは不活性化マクロファージとしても知られ、大量のIL-10とTGF-βを分泌する。M2cはグルココルチコイドとTGF-βによって誘導される。[8] M2dはIL-10、TGF-β、血管内皮増殖因子を分泌する血管新生促進細胞であり、 IL-6とA2アデノシン受容体作動薬（A2R）によって誘導される。 [4] [9]
Mregの起源と誘導
Mreg は、自然免疫または獲得免疫応答の後に発生する可能性があります。Mreg は、Toll 様受容体を介して作用する病原体関連分子パターン(リポ多糖類やリポテイコ酸など)の発生において、IgG複合体によるFcγR ライゲーション後に初めて記述されました。[10]マクロファージと制御性 T 細胞(Treg)の共培養により、マクロファージはMreg 表現型へと分化しました。[11]同様の効果により、マクロファージとB1 B 細胞の相互作用が誘発されました。[12] Mregはストレス反応の後に発生することさえあります。視床下部-下垂体-副腎系の活性化によりグルココルチコイドが産生され、マクロファージによるIL-12の産生が減少する
単球、M1、M2を含む多くの細胞型は、特定の微小環境でMregsに分化することができます。 [7] Mregsの誘導は、 Mregsの表面にあるFc受容体と抗体のFc断片との相互作用に強く関連しています。[14] MregsのFcγ受容体と相互作用する抗TNFモノクローナル抗体は、STAT3シグナル伝達経路の活性化を介してMregsの分化を誘導することが示されている。 [15] [16]一部の病原体は、免疫回避メカニズムとして細胞のMregsへの変換を促進することができます。 [7] [17] Mregsの誘導には2つのシグナルが必要です。最初のシグナルは、M-CSF、GM-CSF、PGE2、アデノシン、グルココルチコイド、またはアポトーシス細胞による刺激です。[9] [18] 2番目のシグナルは、サイトカインまたはToll様受容体リガンドによる刺激です。最初のシグナルは単球からマクロファージへの分化を促進し、2番目のシグナルは免疫抑制機能を促進する。[8]試験管内では、 Mregの誘導にはM-CSF、IFNγ、LPSが使用される。[7]
好酸球や自然リンパ球2型（ILC2）などの他の細胞は、サイトカイン分泌によってM2分極を促進することができる。IL -9はILC-2の成長因子として機能し、それによってMregの誘導を助けることができる。Mregの誘導を助ける別のサイトカインは、 Tregによって産生されるIL-35である。[7]
Mregsの特性と測定
驚くべきことに、Mregsは、生化学的類似性が高いため、代替活性化マクロファージよりも古典的活性化マクロファージに似ています。[19] M1マクロファージとMregsの違いは、とりわけ、MregsはIL-10を高レベルで分泌し、同時にIL-12のレベルが低いことです。すべてのマクロファージの中で、MregsはMHC II分子と共刺激分子（CD80 / CD86 ）の発現が最も高く、これらの分子の発現が非常に低い代替活性化マクロファージと区別されます。Mregsはまた、一酸化窒素の産生が高く、アルギナーゼ活性が低いことでも代替活性化マクロファージと異なります。[7] [16] [19]最後に、それらは、代替活性化マクロファージに存在する分化マーカーであるFIIZ1（レジスチン様分子アルファ1）とYM1の発現において異なります。[4] MregsはPD-L1、CD206、CD80 / CD86、HLA-DR、DHRS9（脱水素酵素/還元酵素9）の発現によって認識されます。 [4] [20] DHRS9はヒトにおけるMregsの安定したマーカーとして認識されています。[20]
Mregsの生化学的および機能的特徴
Mregsの生理学的役割は、免疫反応と免疫病理学を弱めることです。古典的に活性化されたマクロファージとは異なり、Mregsは低レベルのIL-12を産生します。これは、 IL-12がナイーブヘルパーT細胞から高レベルのIFNγを産生するTh1細胞への分化を誘導するため重要です。Mregsはアルギナーゼの発現レベルが低いため、細胞外マトリックスの生成には寄与しません。[12] [4]
Mregsは、 IL-10、TGFβ、PGE2、iNOS、IDOの上方制御と、 IL-1β、IL-6、IL-12、およびTNF-αの下方制御を示します。[21] TGF-β を分泌することでTregsの誘導を助け、IL-10 を産生することで寛容性と制御性の細胞型の誘導に寄与します。Mregsは活性化T細胞の増殖を直接阻害することができます。T細胞と共培養されたMregsは、 T細胞のIL-2およびIFN-γ分泌能力にマイナスの影響を与えることが示されている。[22] Mregsはまた、選択的活性化マクロファージのアルギナーゼ活性、線維芽細胞の増殖を阻害し、血管新生を促進することができます。[23] Mregsの使用は、臓器移植後の潜在的な細胞ベースの免疫抑制療法として広く研究されています。 MRegsは、現在の移植後治療に伴う問題（感染症や癌疾患への感受性）を解決する可能性があります。MRegsは依然として一酸化窒素を産生するため、適切に刺激されれば、現在の治療法よりも適している可能性があります。[22]
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