構造と機能
アルギナーゼは、ウレオヒドロラーゼファミリーに属する酵素である。
アルギナーゼは、哺乳類において有害なアンモニアを体外に排出する一連の生化学反応である尿素回路の5番目で最後の細胞質ステップを触媒します。具体的には、アルギナーゼはL-アルギニンをL-オルニチンと尿素に変換します。[ 2 ]哺乳類のアルギナーゼは三量体として活性を示しますが、一部の細菌のアルギナーゼは六量体です。[ 3 ]この酵素は最適な活性のために二核マンガンクラスターを必要とします。単一の水酸化物イオンがこれらのMn2 +イオンを架橋し、求核剤としてL-アルギニンのグアニジニウム基を攻撃し、加水分解してオルニチンと尿素を生成するように配向しています。[ 4 ]
ほとんどの哺乳類では、この酵素のアイソザイムが2種類存在します。1つ目はアルギナーゼIで、尿素回路で機能し、主に肝細胞（肝臓細胞）の細胞質に存在します。2つ目はアルギナーゼIIで、細胞内アルギニン/オルニチン濃度の調節に関与していると考えられています。体内のいくつかの組織のミトコンドリアに存在し、腎臓と前立腺に最も多く存在します。マクロファージ、授乳期の乳腺、脳にも少量存在します。[ 5 ] 2つ目のアイソザイムは、他の尿素回路酵素が存在しない場合でも存在することがあります。[ 4 ]
構造とメカニズム
アルギナーゼの最初の結晶構造は、1996年にペンシルベニア大学のDavid W. Christiansonの研究グループによって報告された。[ 6 ]この論文で提唱されたメカニズムは、L-アルギニンが酵素の活性部位に結合することから始まり、グアニジニウム基とGlu227間の水素結合によって所定の位置に保持される。これにより、グアニジニウム基が金属架橋水酸化物イオンによる求核攻撃に対して配向し、四面体中間体が形成される。マンガンイオンは、四面体中間体中の水酸基を安定化させるとともに、四面体中間体が形成されるにつれてNH2基上に生じるsp3孤立電子対も安定化させる。[ 7 ]
アルギナーゼは基質L-アルギニンに対して非常に狭い特異性を示す。[ 8 ]基質の構造や立体化学を改変すると、触媒活性が著しく低下する。この特異性は、基質と酵素間の水素結合の数が多いことに起因する。直接的または水媒介の水素結合が、αカルボキシル基の4つのアクセプター位置とαアミノ基の3つのドナー位置の両方を飽和させている。[ 9 ] NO生合成の中間体であるN-ヒドロキシ-L-アルギニン（NOHA）は、アルギナーゼの中程度の阻害剤である。酵素との複合体の結晶構造から、金属架橋水酸化物イオンを置換し、二核マンガンクラスターを架橋することが明らかになった。[ 8 ]
2(S)-アミノ-6-ボロノヘキソン酸（ABH）[ 10 ]は、四面体ボロネートアニオンとして結合するL-アルギニン類似体であり、触媒作用で形成される四面体中間体を模倣しています。ABHはヒトアルギナーゼIの強力な阻害剤です。[ 9 ] [ 11 ]
性反応における役割
アルギナーゼIIは、男性と女性の両方の生殖器の筋肉などの平滑筋組織で一酸化窒素（NO）合成酵素と共発現しています。これらの筋肉の収縮と弛緩は、NO合成酵素によって生成される一酸化窒素（NO）によって調節され、平滑筋組織の急速な弛緩を引き起こし、正常な性的反応に必要な組織の充血を促進します。しかし、NO合成酵素とアルギナーゼは同じ基質（L-アルギニン）を競合するため、アルギナーゼの過剰発現は、NO合成酵素が利用できるL-アルギニンの基質プールを枯渇させることにより、NO合成酵素の活性とNO依存性平滑筋弛緩に影響を与える可能性があります。対照的に、ABHまたは他のホウ酸阻害剤でアルギナーゼを阻害すると、正常な細胞内アルギニンレベルが維持され、正常な筋肉弛緩と性的反応が可能になります。[ 12 ]
アルギナーゼは男性の勃起機能と女性の性的興奮の両方を制御する因子であり、したがって両性の性機能障害の治療の潜在的な標的である。[ 13 ] さらに、食事にL-アルギニンを追加することで、各酵素に追加の基質が供給され、アルギナーゼとNO合成酵素間の競合が減少する。[ 14 ]アルギナーゼは免疫応答におけるNO依存性プロセスも調節する。[ 15 ]
病理学
アルギナーゼ欠損症とは、一般的にアルギナーゼの肝臓型であるアルギナーゼIの機能低下を指します。この欠損症は、高アルギニン血症またはアルギニン血症とも呼ばれます。この疾患は遺伝性で、常染色体劣性遺伝です。肝細胞におけるアルギナーゼ活性の低下が特徴です。尿素生成における遺伝性欠損症の中で最もまれなものと考えられています。アルギナーゼ欠損症は、他の尿素サイクル障害とは異なり、尿素生成を完全に阻害するわけではありません。アルギナーゼI欠損症患者の腎臓におけるアルギナーゼII活性の増加が、アルギナーゼ機能が継続する理由として考えられています。研究者らは、アルギニンの蓄積がアルギナーゼIIの発現増加を引き起こすと考えています。腎臓の酵素が尿素生成を触媒し、肝臓におけるアルギナーゼI活性の低下をある程度補います。血液から過剰なアルギニンとアンモニアを除去するこの代替方法のおかげで、アルギナーゼ欠損症の患者は、他の尿素サイクル異常症の患者よりも寿命が長くなる傾向がある。[ 16 ]
この疾患の症状には、神経障害、認知症、成長遅延、高アンモニア血症などがあります。食事制限や医薬品の開発により、この疾患の症状の一部はコントロールできますが、現在、治癒法や完全に効果的な治療法は存在しません。[ 16 ]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるアルギナーゼ
- GeneReviews/NIH/NCBI/UWのアルギナーゼ欠損症に関する項目
- PROSITEにおけるアルギナーゼファミリーの特徴とプロファイル
