がん免疫学

がん免疫学（免疫腫瘍学）は、生物学の学際的な分野であり、免疫学の下位分野であり、がんの進行と発生における免疫系の役割を理解することに関係しています。最もよく知られている応用例は、がんの治療に免疫系を利用するがん免疫療法です。がん免疫監視と免疫編集は、（ii）動物系における腫瘍の発生に対する防御と、（ii）ヒトがんの免疫認識の標的の特定に基づいています。

がん免疫学は、がんの進行と発生における免疫系の役割に関心を持つ生物学の学際的な分野です。最もよく知られている応用例は、免疫系を利用してがんを治療するがん免疫療法です。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}がん免疫監視は、1957年にバーネットとトーマスによって提唱された理論で、リンパ球が、絶えず発生する新生形質転換細胞を認識して排除する番人として機能するとされています。 ^{[ 3 ] [ 4 ]}がん免疫監視は、発がんを抑制し、正常な細胞恒常性を維持することによってがんの発生率を低下させる重要な宿主保護プロセスであると考えられています。^{[ 5 ]}また、免疫監視は、がん免疫編集というより一般的なプロセスの構成要素として主に機能するとも示唆されています。^{[ 3 ]}

腫瘍は免疫系によって認識され、免疫応答を誘発する可能性のある腫瘍抗原を発現することがある。^{[ 6 ]}これらの腫瘍抗原は、TSA（腫瘍特異的抗原）またはTAA（腫瘍関連抗原）のいずれかである。^{[ 7 ]}

がん免疫編集は、免疫系が腫瘍細胞と相互作用するプロセスです。これは、排除、平衡、逃避の3つの段階から構成されます。これらの段階は、がん免疫編集の「3つのE」と呼ばれることがよくあります。適応免疫系と自然免疫系の両方が免疫編集に関与します。^{[ 18 ]}

排除段階では、免疫応答により腫瘍細胞が破壊され、腫瘍が抑制されます。しかし、一部の腫瘍細胞は、さらに変異を起こし、特性を変化させて免疫系を回避する可能性があります。これらの細胞は平衡段階に入り、免疫系はすべての腫瘍細胞を認識しませんが、同時に腫瘍は成長しません。この状態は逃避段階につながり、腫瘍が免疫系を支配し、成長を開始し、免疫抑制環境を確立します。^{[ 19 ]}

免疫編集の結果、認識された細胞が排除されるにつれて、免疫系への反応性が低い腫瘍細胞クローンが時間とともに腫瘍内で優勢になる。このプロセスは、発がん性または免疫抑制性の変異を含む細胞が生き残り、その変異を娘細胞に伝え、娘細胞自体が変異してさらなる選択圧を受けるというダーウィン進化に似ていると考えられる。その結果、腫瘍は免疫原性が低下した細胞で構成され、ほとんど排除されなくなる。^{[ 19 ]}この現象は、がん患者の免疫療法の結果として起こることが証明されている。^{[ 20 ]}

• CD8+ 細胞傷害性 T 細胞は抗腫瘍免疫の基本要素です。そのTCR受容体はMHC クラス Iによって提示される抗原を認識し、結合すると Tc 細胞は細胞傷害活性を誘発します。MHC I はすべての有核細胞の表面に存在します。しかし、一部の癌細胞は MHC I の発現を低下させ、細胞傷害性 T 細胞による検出を回避します。^{[ 21 ] [ 22 ]}これは、MHC I 遺伝子の変異または IFN-γ (MHC I の表面発現に影響を与える) に対する感受性の低下によって行われます。^{[ 21 ] [ 23 ]}腫瘍細胞は抗原提示経路にも欠陥があり、腫瘍抗原提示のダウンレギュレーションにつながります。欠陥は、たとえば抗原処理関連トランスポーター(TAP) またはタパシンにあります。^{[ 24 ]}一方、MHC I の完全な喪失はNK 細胞のトリガーとなります。^{[ 25 ]}したがって、腫瘍細胞はMHC Iの発現を低く維持する。^{[ 21 ]}
• 細胞傷害性T細胞から逃れるもう一つの方法は、 CD80やCD86などの細胞傷害性T細胞の共刺激に不可欠な分子の発現を停止することである。^{[ 26 ] [ 27 ]}
• 腫瘍細胞は、アポトーシスを誘導したり、Tリンパ球を阻害したりする分子を発現する。
  • 腫瘍細胞は表面にFasLを発現することで、 FasL-Fas相互作用によりTリンパ球のアポトーシスを誘導する可能性がある。 ^{[ 28 ]}
  • 腫瘍細胞表面におけるPD-L1の発現は、PD1 -PD-L1相互作用によるTリンパ球の抑制につながる。^{[ 29 ]}
• 腫瘍細胞はNK細胞および細胞傷害性CD8+T細胞のエフェクター機構に対する抵抗性を獲得した。
  • 遺伝子発現の喪失またはアポトーシスシグナル経路分子の阻害：APAF1、カスパーゼ8、Bcl-2関連Xタンパク質（bax）、およびBcl-2相同アンタゴニストキラー（bak）。^{[ 30 ] [ 31 ]}
  • 抗アポトーシス分子であるBcl-2、IAP、またはXIAPの発現誘導または過剰発現によって。^{[ 32 ] [ 33 ]}

腫瘍微小環境

• 腫瘍細胞やその他の細胞（骨髄由来抑制細胞など）によるTGF-βの産生は、接触依存性または非依存性の刺激によってCD4+ T細胞を抑制性制御性T細胞（Treg）に変換する^{[ 34 ]}。健康な組織では、機能的なTregは自己寛容を維持するために不可欠である。しかし、腫瘍では、Tregは免疫抑制的な微小環境を形成する^{[ 35 ] 。}
• 腫瘍細胞は、骨髄由来抑制細胞を産生するために、コロニー刺激因子などの特殊なサイトカインを産生します。これらの細胞は、樹状細胞、単球、好中球の前駆細胞を含む、異質な細胞群です。MDSCは、 Tリンパ球、樹状細胞、マクロファージに対して抑制効果を持ちます。MDSCは、免疫抑制性のTGF-βとIL-10を産生します。^{[ 36 ] [ 25 ]}
• 抑制性TGF- βおよびIL-10の別の産生細胞は腫瘍関連マクロファージであり、これらのマクロファージは主に代替活性化M2マクロファージの表現型を持つ。その活性化はTHタイプ2サイトカイン（ IL-4およびIL-13など）によって促進される。その主な効果は免疫抑制、腫瘍増殖および血管新生の促進である。^{[ 37 ]}
• 腫瘍細胞の表面には、例えばHLA-Gなどの非古典的MHCクラスIが存在する。HLA-GはTreg、MDSCの誘導因子であり、マクロファージを代替活性化M2に分極させ、免疫細胞に対して他の免疫抑制効果も有する。^{[ 38 ]}

免疫系はがんとの闘いにおいて重要な役割を担っています。腫瘍の免疫回避メカニズムで述べたように、腫瘍細胞は自らの利益のために免疫応答を調節しています。免疫応答を改善することで、腫瘍細胞に対する免疫力を高めることが可能です。

• モノクローナル抗CTLA4抗体および抗PD-1抗体は、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれます。
  • CTLA-4は活性化Tリンパ球の細胞膜上に発現が亢進する受容体であり、CTLA-4とCD80 / 86の相互作用によってTリンパ球の活性が抑制されます。モノクローナル抗CTLA-4抗体を用いてこの相互作用を阻害することで、免疫応答を増強することができます。承認されている薬剤の一例として、イピリムマブが挙げられます。
  • PD-1は、活性化後のTリンパ球表面で発現が増加する受容体でもあります。PD-1とPD-L1の相互作用により、スイッチオフまたはアポトーシスが起こります。PD-L1は、腫瘍細胞によって産生される分子です。モノクローナル抗PD-1抗体はこの相互作用を阻害し、CD8+ Tリンパ球の免疫応答を改善します。承認された抗がん剤の例として、ニボルマブがあります。^{[ 39 ]}
  • キメラ抗原受容体T細胞
    • このCAR受容体は、細胞外の腫瘍特異的結合部位とTリンパ球の活性化を可能にする細胞内シグナル伝達ドメインを持つ遺伝子操作された受容体である。^{[ 40 ]}
  • がんワクチン
    • ワクチンは、死滅させた腫瘍細胞、組換え腫瘍抗原、または腫瘍抗原とともに培養した樹状細胞（樹状細胞ベースのがんワクチン）から構成することができる^{[ 41 ]。}

Obeid ら^{[ 42 ]}は、免疫原性癌細胞死の誘導が癌化学療法の優先事項となるべき理由を調査した。彼は、免疫系が「傍観者効果」を介して化学療法耐性癌細胞の根絶に役割を果たすことができると考えた。^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 2 ]}しかし、死滅する腫瘍細胞に対する免疫応答がどのように引き起こされるかについては、広範な研究がまだ必要である。^{[ 2 ] [ 46 ]}

この分野の専門家は、「アポトーシス細胞死は免疫原性が低いのに対し、壊死細胞死は真に免疫原性が高い」という仮説を立てている。^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}これは、壊死細胞死経路を介して癌細胞が排除されると、炎症反応の刺激により樹状細胞が成熟し、免疫応答が誘導されるためかもしれない。^{[ 50 ] [ 51 ]}一方、アポトーシスは細胞膜内のわずかな変化と関連しており、死滅する細胞が貪食細胞にとって魅力的になる。^{[ 52 ]}しかし、多くの動物実験では、抗腫瘍免疫応答を誘導する上で、壊死細胞と比較してアポトーシス細胞を用いたワクチン接種の方が優れていることが示されている。^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}

したがって、Obeidら^{[ 42 ]}は、化学療法中に癌細胞が死滅する方法が重要であると提唱している。アントラサイクリンは有益な免疫原性環境を作り出す。研究者らは、この薬剤で癌細胞を殺すと、抗原提示樹状細胞による取り込みと提示が促進され、腫瘍を縮小させる T 細胞応答が可能になると報告している。したがって、腫瘍を殺す T 細胞を活性化することが免疫療法の成功に不可欠である。^{[ 2 ] [ 58 ]}

しかし、免疫抑制状態にある進行がん患者では、研究者たちはT細胞を活性化させる方法についてジレンマに陥っている。宿主樹状細胞が腫瘍抗原に反応して取り込み、CD4 ⁺ T細胞とCD8 ⁺ T細胞に提示する方法が治療の成功の鍵となる。^{[ 2 ] [ 59 ]}

• 腫瘍ゲノミクス