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アルキル化抗腫瘍剤は癌治療に使用されるアルキル化剤であり、アルキル基（C n H 2n+1）をDNAに結合させます。[1]
一般的にがん細胞は、健康な細胞よりも速く増殖し、エラー修正も少ないため、アルキル化などの DNA 損傷に対してより敏感です。アルキル化剤はいくつかのがんの治療に使用されます。しかし、アルキル化剤は正常細胞、特に消化管、骨髄、精巣、卵巣などの頻繁に分裂する細胞に対しても毒性があり (細胞傷害性) 、生殖能力の喪失を引き起こす可能性があります。アルキル化剤のほとんどは発がん性もあります。
歴史
化学療法に使用される前、アルキル化剤は硫黄マスタード（「マスタードガス」）や第一次世界大戦での関連化学兵器として使用されたことでよく知られていました。ナイトロジェンマスタードは医療で使用された最初のアルキル化剤であり、また最初の近代的な癌化学療法でした。グッドマン、ギルマンらは1942年にイェール大学でナイトロジェンマスタードの研究を開始し、マウスの実験腫瘍が治療に対して時々劇的だが非常に多様な反応を示したことを受けて、この薬剤はその年の終わりに初めて人間でテストされました。ホジキン病、リンパ肉腫、白血病、その他の悪性腫瘍に対するメチルビス（ベータクロロエチル）アミン塩酸塩（メクロレタミン、ムスチン）とトリス（ベータクロロエチル）アミン塩酸塩の使用は、腫瘍塊の顕著ではあるが一時的な溶解をもたらしました。戦争ガス計画は秘密裏に進められていたため、これらの研究結果は1946年まで公表されなかった。[2]これらの論文は、それまで存在しなかった癌化学療法の分野に急速な進歩をもたらし、その後20年間で治療効果のある新たなアルキル化剤が数多く発見された。[3]
よくある誤解では、グッドマンとギルマンが窒素マスタードをガンの潜在的な治療薬として研究するようになったのは、1943年にイタリアのバーリでマスタードガスにさらされた生存者が白血球減少症になった事件がきっかけだったとされている。実際には、動物実験と人体実験は前年に始まっており、ギルマンは窒素マスタードの初期の実験について語る際にそのようなエピソードには触れておらず、[4]マスタードガスの骨髄抑制効果は第一次世界大戦の終結以来知られていた。[3]
非特異的に作用する薬剤
一部のアルキル化剤は細胞内の条件下で活性を示し、毒性を引き起こすのと同じメカニズムにより、抗がん剤として使用できます。これらの薬剤は、 DNA二重らせん鎖のグアニン 核酸塩基を架橋してDNAを直接攻撃し、腫瘍の成長を阻止します。これにより、鎖はほどけて分離できなくなります。これはDNA複製に必要なため、細胞は分裂できなくなります。これらの薬剤は非特異的に作用します。窒素マスタード、メタンスルホン酸、シスプラチンなどの求電子アルキル化剤は、このように作用して、モノアルキル化、ジアルキル化、鎖間および鎖内架橋、DNAタンパク質架橋など、さまざまなDNA損傷生成物を生成する傾向があります。[5]
アクティベーションが必要なエージェント
一部の物質は、体内で活性物質に変換される必要があります(例:シクロホスファミド)。
シクロホスファミドは、最も強力な免疫抑制物質の 1 つです。少量であれば、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎性肉芽腫症、その他の自己免疫疾患の治療に非常に効果的です。高用量では、汎血球減少症や出血性膀胱炎を引き起こします。
ジアルキル化剤、リンペットアタッチメント、モノアルキル化剤
ジアルキル化剤は2 つの異なる 7-N-グアニン残基と反応し、これらが DNA の異なる鎖にある場合、 DNA 鎖の架橋が生じ、DNA 二重らせんの解けが防止されます。2 つのグアニン残基が同じ鎖にある場合、その結果は薬剤分子の DNA へのリンペット付着と呼ばれます。ブスルファンはジアルキル化剤の一例で、1,4-ブタンジオールのメタンスルホン酸 ジエステルです。メタンスルホン酸は脱離基として除去できます。分子の両端はDNA塩基によって攻撃され、2 つの異なる塩基の間にブチレン架橋が生成されます。
モノアルキル化剤はグアニンの 7-N 1 つとのみ反応します。
リンペット結合とモノアルキル化は、二重らせんの 2 つの DNA 鎖の分離を妨げませんが、重要な DNA 処理酵素がDNA にアクセスするのを防ぎます。最終結果は、細胞の成長の阻害、またはアポトーシス、つまり細胞の自殺 の刺激です。
例
解剖学的治療化学分類システムでは、アルキル化剤はL01Aに分類されます。
古典的なアルキル化剤
多くの薬剤は「古典的なアルキル化剤」として知られています。これらには真のアルキル基が含まれており、他のアルキル化剤よりも長い間知られています。例としては、メルファランやクロラムブシルなどがあります。[6]
次の 3 つのグループは、ほとんどの場合「古典的」であると見なされます。
アルキル化様
プラチナベースの化学療法薬（プラチナ類似体と呼ばれる）も同様の作用をします。これらの薬剤はアルキル基を持っていませんが、それでもDNAに損傷を与えます。[8]これらはDNAに永久的に結合してDNA修復を妨害するため、「アルキル化様」と呼ばれることもあります。
これらの薬剤はグアニンの N7 にも結合します。
非古典的
特定のアルキル化剤は、「非古典的」と表現されることがあります。このカテゴリに含まれる項目については完全な合意はありませんが、一般的には次のようなものが含まれます。
- プロカルバジン[9]
- アルトレタミン[10]
- いくつかの情報源では、トリアゼン（ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド）を非古典的カテゴリーから明示的に除外しています。[11]しかし、他の情報源ではダカルバジンを非古典的として挙げており、[12]テモゾロミドを含めているものもあります。[13]
- 白金製剤は非古典的とも呼ばれることがある。[14]
制限事項
アルキル化抗腫瘍剤には限界がある。DNA修復酵素O-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）が存在する場合、その機能は制限されることがわかっている。アルキル化剤による二本鎖DNAの架橋は、細胞DNA修復機構であるMGMTによって阻害される。MGMTプロモーター領域がメチル化されると、細胞はMGMTを生成しなくなり、アルキル化剤に対する反応性が高まる。神経膠腫におけるMGMTプロモーターのメチル化は、腫瘍のアルキル化剤に対する反応性の有用な予測因子である。[15]
参照
参考文献
- ^ 「アルキル化剤」。米国国立医学図書館。2014年10月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年8月2日閲覧。
- ^ Goodman LS、Wintrobe MM、Dameshek W、Goodman MJ、Gilman AZ、McLennan MT (1946)。「窒素マスタード療法」。JAMA。132 ( 3 ) : 126–132。doi : 10.1001 /jama.1946.02870380008004。PMID 20997191 。
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- ^ N Engl J Med 2000;343;1350-4。
外部リンク
- ネブラスカ大学のアルキル化剤に関するページ
- 米国国立医学図書館の医学件名表(MeSH)にあるアルキル化剤と抗腫瘍剤
- がん治療ハンドブック: 腫瘍薬物療法の原則 2009-05-15 にWayback Machineでアーカイブ