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再生不良性貧血（AA）は、体内で十分な数の血液細胞が作られない重篤な血液疾患です。 [ 2 ] [ 3 ]通常、血液細胞は骨髄に存在する幹細胞によって骨髄で作られますが、[ 4 ]再生不良性貧血の患者は、赤血球、白血球、血小板など、すべての血液細胞が不足しています。[ 5 ] [ 6 ]
10代から20代の人に最も多く見られますが、高齢者にもよく見られます。免疫疾患、遺伝性疾患、化学物質、薬物、放射線への曝露が原因となることがあります。しかし、約半数の症例では原因が不明です。[ 5 ] [ 6 ]
再生不良性貧血は骨髄生検によって確定診断できます。正常な骨髄には30～70％の血液幹細胞がありますが、再生不良性貧血ではこれらの細胞はほとんどなくなり、脂肪に置き換わります。[ 5 ] [ 6 ]
再生不良性貧血の第一選択治療は、免疫抑制剤（通常は抗リンパ球グロブリンまたは抗胸腺細胞グロブリン）とコルチコステロイド、化学療法、シクロスポリンの併用療法である。造血幹細胞移植も行われ、特に30歳未満で血縁関係のある適合骨髄ドナーがいる患者に用いられる。[ 5 ] [ 6 ]
貧血は、疲労感、顔色の悪さ、ひどいあざ、心拍数の増加を引き起こす可能性があります。[ 7 ]
血小板数が少ないと、血液が適切に凝固しないため、出血、あざ、点状出血のリスクが高まります。白血球数が少ないと、慢性感染症や感染症の発生率が高くなります。[ 7 ]
再生不良性貧血は、免疫疾患や特定の化学物質、薬剤、放射線、感染症への曝露によって引き起こされる可能性があり、症例の約半数では明確な原因が不明です。伝染性はありませんが[ 5 ] [ 6 ] 、遺伝性である可能性があります（ほとんどは後天性ですが）。
再生不良性貧血は、ベンゼンなどの毒素への曝露や、クロラムフェニコール、カルバマゼピン、フェルバメート、フェニトイン、キニーネ、フェニルブタゾンなどの特定の薬剤の使用と関連している場合もあります。しかし、これらの薬剤が特定の患者に再生不良性貧血を引き起こす確率は非常に低いです。クロラムフェニコール治療は、40,000回の治療コースのうち1回未満で再生不良と関連しており、カルバマゼピンによる再生不良はさらにまれです。[ 8 ]
放射性物質や放射線発生装置からの電離放射線への曝露も、再生不良性貧血の発症と関連している。放射能の分野における先駆的な研究で有名なマリー・キュリーは、長期間にわたり防護なしで放射性物質や初期のX線装置を扱った後、再生不良性貧血で亡くなった。当時は電離放射線の有害な影響は知られていなかった。[ 9 ]
急性ウイルス性肝炎患者の最大2%に再生不良性貧血がみられる。[ 10 ]
既知の原因の 1 つは、白血球が骨髄を攻撃する自己免疫疾患です。 [ 2 ]後天性再生不良性貧血は、制御性 T 細胞が減少し、転写因子であり Th1 の発達と機能の重要な調節因子であるT-betが影響を受けた T 細胞で上方制御されるT 細胞です。T-bet によるインターフェロン γ (IFN-γ) 遺伝子の活発な転写の結果、IFN-γ レベルが増加し、骨髄のCD34+ 細胞のアポトーシスを誘導することにより、in vitro での造血前駆細胞のコロニー形成が減少します。 [ 11 ]
短期間の再生不良性貧血は、パルボウイルス感染の結果である場合もある。[ 12 ]ヒトでは、人の血液型に関与する多くの細胞受容体の 1 つですが、 P 抗原(グロボシドとも呼ばれる) は、小児に伝染性紅斑(第 5 病)を引き起こすパルボウイルス B19の細胞受容体です。パルボウイルスは P 抗原への親和性により赤血球に感染するため、赤血球の産生を完全に停止させます。ほとんどの場合、赤血球は平均 120 日生存し、産生の減少は循環細胞の総数に大きな影響を与えないため、これは気づかれません。しかし、細胞が早期に死滅する疾患 (鎌状赤血球症など) を持つ人では、パルボウイルス感染により重度の貧血を引き起こす可能性があります。[ 13 ] [ 14 ]
パルボウイルスB19は、より頻繁に再生不良性貧血発作と関連付けられるが、これは（名前とは異なり）赤血球のみが侵される。再生不良性貧血は、すべての血球系が侵される。
再生不良性貧血の発症に関与している他のウイルスとしては、肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、HIVなどが挙げられる。
動物によっては、再生不良性貧血には他の原因がある場合もあります。例えば、フェレット（Mustela putorius furo ）では、雌フェレットは誘発排卵動物であるため、発情期を終えるには交尾が必要であり、エストロゲン毒性が原因です。未避妊の雌は交尾しないと発情期が続き、しばらくすると高濃度のエストロゲンによって骨髄が赤血球の産生を停止します。[ 15 ] [ 16 ]
再生不良性貧血は、血球減少症を引き起こす他の疾患と鑑別する必要がある。再生不良性貧血では、患者は汎血球減少症（すなわち、貧血、白血球減少症、血小板減少症）を呈し、血液のすべての有形成分が減少する。これは、骨髄穿刺および生検による骨髄検査で確認できる。[ 17 ]この検査を行う前に、患者は通常、診断の手がかりを見つけるために他の血液検査を受けている。これらには、通常、全血球数、網状赤血球数、血液塗抹標本検査、胎児ヘモグロビン百分率、DEB検査、腎機能および電解質、肝酵素、甲状腺機能検査、ビタミンB12および葉酸レベル、 PNHクローンの存在の検査が含まれる。[ 18 ]
長年、後天性再生不良性貧血の原因は明らかではなかった。現在では、自己免疫プロセスが原因と考えられている。[ 20 ]症例の大部分は、T細胞介在性自己免疫と骨髄の破壊の結果であると仮説が立てられており、その結果、造血機能が欠損またはほぼ消失する。未同定の抗原が、調節異常を起こしたCD4+ T細胞の多クローン性増殖と、インターフェロン-γや腫瘍壊死因子-αなどの炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こすと考えられている。ex vivo骨髄モデルでは、調節異常を起こしたCD8+ T細胞集団の増殖が示されている。 [ 21 ]活性化T細胞は、造血幹細胞のアポトーシスも誘導する。[ 22 ]
再生不良性貧血は、末梢血および骨髄中の炎症性サイトカインIL-17を産生するTh17細胞およびインターフェロンγ産生細胞の増加と関連している。Th17細胞集団は制御性T細胞集団とも負の相関があり、骨髄を含む正常組織に対する自己反応性を抑制する。[ 23 ]制御性T細胞の詳細な表現型解析により、特定の表現型、遺伝子発現シグネチャー、および機能を持つ2つのサブポピュレーションが明らかになった。[ 24 ]
免疫抑制療法に反応した患者の研究では、HLA-DR2およびHLA-DR15の発現が高いサブポピュレーションが優勢であることがわかった(2 つのグループの平均年齢: 34 歳と 21 歳)、[ 25 ] FOXP3、CD95、およびCCR4の発現、 CD45RAの発現が低い(平均年齢: 45 歳)、[ 24 ] IL-2 / STAT5経路の発現。HLA-DR2 および HLA-DR15 の頻度が高いと、CD4+ T 細胞への抗原提示が増強され、幹細胞の免疫介在性破壊につながる可能性がある。[ 26 ]さらに、HLA-DR2 を発現する細胞は、疾患の病態に関与する腫瘍壊死因子-α の放出を増強する。[ 27 ]
異常で無秩序なT細胞集団が再生不良性貧血の引き金となるという仮説は、T細胞に対する免疫抑制療法（例えば、抗胸腺細胞グロブリンやシクロスポリン）が重症再生不良性貧血患者の最大80%に効果をもたらすという知見によって裏付けられている。[ 28 ]
骨髄中のCD34+前駆細胞およびリンパ球は、アポトーシスシグナル伝達の主要要素であるFas受容体を過剰発現している。再生不良性貧血患者の骨髄におけるアポトーシス細胞の割合が有意に増加していることが示されている。これは、CD34+前駆細胞の消失が造血幹細胞欠乏につながるため、サイトカイン誘導性およびFas介在性アポトーシスが骨髄不全に関与していることを示唆している。[ 29 ]
再生不良性貧血患者18名から採取した血液および骨髄サンプルを調べたところ、8名の患者の血清を用いて胎児肝臓ライブラリーの血清学的スクリーニングを行った結果、30種類以上の潜在的な特異的自己抗原候補が明らかになった。末梢血や骨髄と比較して、ヒト胎児肝臓cDNAライブラリー（CD34+細胞が高度に濃縮されていることから選択）を用いることで、幹細胞自己抗原候補の検出確率が有意に向上した。
ELISAおよびウェスタンブロット解析により、候補自己抗原の1つであるキネクチンに対するIgG抗体反応が、かなりの数の患者（39%）に存在することが明らかになった。対照的に、35人の健常ボランティアでは抗体は検出されなかった。輸血を受けた患者と輸血を受けていない患者の両方で抗体が検出されたことから、抗キネクチン自己抗体の発生は輸血関連の同種反応によるものではないことが示唆された。他の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症）の患者の陰性血清では、抗キネクチン抗体と再生不良性貧血との特異的な関連性が示された。これらの結果は、キネクチンに対する免疫応答が疾患の病態生理に関与している可能性があるという仮説を支持するものである。
キネクチンはCD34+細胞によって発現される大きな分子（1,300アミノ酸残基）です。キネクチン由来のいくつかのペプチドはHLA Iによって処理および提示され、抗原特異的なCD8+ T細胞応答を誘導することができます。[ 30 ]
健全な幹細胞産生にとって重要な要素は、骨髄の微小環境である。重要な構成要素は、間質細胞、細胞外マトリックス、および局所的なサイトカイン勾配である。骨髄の造血細胞と非造血細胞は密接に相互作用し、造血のバランスを維持・強化している。
造血幹細胞の数が少ないことに加えて、再生不良性貧血患者は造血ニッチが変化している[ 31 ]。
免疫介在性再生不良性貧血の治療には、免疫系の抑制が伴い、これは日常的な投薬によって達成されるか、より重症の場合は骨髄移植によって達成され、骨髄移植は治癒の可能性を秘めている。[ 32 ]移植された骨髄は、機能不全に陥った骨髄細胞を適合するドナーからの新しい細胞に置き換える。骨髄内の多能性幹細胞は、3つの血液細胞系列すべてを再構築し、患者に新しい免疫系、赤血球、および血小板を与える。しかし、移植片不全のリスクに加えて、新たに生成された白血球が体の他の部分を攻撃するリスクもある（「移植片対宿主病」）。
HLA適合の兄弟姉妹ドナーがいる若年患者の場合、骨髄移植は第一選択治療として検討される。適合する兄弟姉妹ドナーがいない患者は通常、免疫抑制療法を第一選択治療とし、適合する非血縁ドナーからの移植は第二選択治療とみなされる。
治療には、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）の投与と、免疫系を調節するためのシクロスポリンによる数か月間の治療が含まれることが多い。シクロホスファミドなどの薬剤による化学療法も有効である可能性があるが、ATGよりも毒性が強い。ATGなどの抗体療法は、骨髄を攻撃すると考えられているT細胞を標的とする。コルチコステロイドは一般的に効果がないが[ 33 ] 、ATGによって引き起こされる血清病を軽減するために使用される。通常、治療の成功は、ATGによる最初の治療から6か月後の骨髄生検によって判断される[ 34 ] 。
シクロホスファミドを用いた前向き研究の1つは、長期にわたる好中球減少症の結果として重篤な感染症による死亡率が高かったため、早期に中止された。[ 34 ]
上記の治療法が利用可能になる前は、テッド・デヴィータの場合のように、白血球数が少ない患者は（感染リスクを減らすために）滅菌室や隔離室に閉じ込められることが多かった。[ 35 ]
患者が寛解状態にあるかどうかを判断するために、定期的に全血球数検査を行う必要があります。
再生不良性貧血の多くの患者は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）に特徴的な細胞クローンも有しており、PNHは貧血と血小板減少症および/または血栓症を引き起こすまれな疾患で、AA/PNHと呼ばれることもあります。時折、PNHが時間とともに優勢になり、血管内溶血が主な症状となります。AAとPNHの重複は、骨髄が免疫系による破壊から逃れるためのメカニズムであると推測されています。フローサイトメトリー検査は、PNHの発症を監視するために、再生不良性貧血の既往歴のある人に定期的に実施されます。[ 36 ]
未治療の重症再生不良性貧血は死亡リスクが高い。[ 37 ]最新の治療法では5年生存率が85%を超え、年齢が若いほど生存率が高くなる。[ 38 ]
幹細胞移植の生存率は、年齢や適合するドナーの有無によって異なります。適合する兄弟姉妹からドナーを受けた患者では生存率が高く、血縁関係のないドナーから骨髄を移植された患者では生存率が低くなります。[ 39 ]全体として、骨髄移植を受けた患者の5年生存率は75%を超えています。[ 40 ]
高齢者（一般的に骨髄移植を受けるには体力が弱すぎる）や骨髄の適合者を見つけられない人は、免疫抑制療法を受けると5年生存率が最大35％になる。[ 41 ]
再発はよくあることです。ATG/シクロスポリン使用後の再発は、治療コースを繰り返すことで治療できる場合があります。さらに、重症再生不良性貧血の症例の10～15%は骨髄異形成症候群および白血病に進行します。[ 41 ]ある研究によると、免疫抑制療法に反応した小児の15.9%が最終的に再発しました。[ 42 ]
軽症の場合は自然に治癒することもある。[ 41 ]
再生不良性貧血は、古代ギリシャ語の2つの要素、a-（「～でない」という意味）と-plasis（「形を形成する」という意味）の組み合わせです。[ 43 ]貧血は、古代ギリシャ語の要素an-（「～でない」という意味）と-emia（ギリシャ語の-(h)aimia、つまり「血液」を意味する新ラテン語）の組み合わせです。 [ 44 ]
再生不良性貧血は、骨髄が生存に必要な血液細胞を十分に産生できないまれな非癌性疾患です。[ 45 ] [ 46 ]再生不良性貧血の発生率は世界中で100万人あたり0.7～4.1例と推定されており、男女間の有病率はほぼ同等です。[ 47 ]アジアにおける再生不良性貧血の発生率は欧米の2～3倍高く、米国では年間300～900例です。[ 46 ] [ 47 ]この疾患は15～25歳と60歳以上の成人に最も多く見られますが、すべての年齢層で見られる可能性があります。[ 46 ]
この病気は通常、生後に発症し、遺伝性ではありません。[ 45 ]後天性の症例は、骨髄を損傷し、新しい血液細胞を生成する能力を損なう化学物質、薬剤、感染性病原体などの環境曝露に関連していることが多いです。[ 47 ]しかし、多くの場合、この病気の根本原因は見つかりません。これは特発性再生不良性貧血と呼ばれ、症例の75%を占めます。[ 46 ]この病気の治療は根本原因を対象とすることが多いため、これは治療の効果を損ないます。[ 40 ]
再生不良性貧血のリスクが高い人には、高線量の放射線や有毒化学物質に曝露された人、特定の処方薬を服用している人、既存の自己免疫疾患や血液疾患のある人、または妊娠している人が含まれます。[ 48 ]現在、再生不良性貧血の早期発見のためのスクリーニング検査はありません。[ 46 ]
死亡率の高いまれな骨髄不全疾患であり、汎血球減少症を特徴とし、出血、感染症、臓器機能障害、死亡のリスク増加を伴います。