中和抗体

中和抗体（NAb ）は、病原体や感染性粒子が生物学的に及ぼす影響を中和することで、細胞をそれらから守る抗体です。中和により、その粒子はもはや感染性や病原性を持ちません。^{[ 3 ] [ 4 ]}中和抗体は、ウイルス、細菌、微生物毒素に対する適応免疫系の体液性応答の一部です。感染性粒子の表面構造（抗原）に特異的に結合することで、中和抗体は、感染して破壊する可能性のある宿主細胞と粒子が相互作用するのを防ぎます。

循環ウイルス粒子や細胞外細菌などの病原体は、細胞に侵入するために、表面の分子を使って標的細胞の細胞表面受容体と相互作用し、細胞内に入り、複製サイクルを開始します。^{[ 5 ]}中和抗体は、病原体に結合して細胞侵入に必要な分子をブロックすることで感染性を阻害することができます。これは、抗体が病原体や毒素に静的に干渉し、宿主細胞受容体に付着するためです。ウイルス感染の場合、NAbsはエンベロープウイルスの糖タンパク質または非エンベロープウイルスのカプシドタンパク質に結合することができます。さらに、中和抗体は、細胞への侵入にしばしば必要な構造変化を粒子が起こすのを阻止することによって作用することができます。たとえば、中和抗体は、宿主細胞への侵入に必要な膜融合を媒介するウイルス蛋白質の立体構造変化を阻止することができます。 ^{[ 5 ]}場合によっては、抗体が解離した後でもウイルスは感染できません。病原体と抗体の複合体は最終的にマクロファージに取り込まれて分解される。^{[ 6 ]}

中和抗体は、細菌毒素の毒性作用を中和する上でも重要です。中和抗体の例としては、ジフテリア抗毒素があり、これはジフテリア毒素の生物学的作用を中和することができます。^{[ 7 ]}中和抗体は細胞外細菌に対しては効果がありません。抗体の結合は細菌の複製を妨げないためです。この場合、免疫系はオプソニン化や補体活性化などの抗体の他の機能を利用して細菌を殺します。^{[ 8 ]}

抗体はB細胞によって産生され、分泌されます。骨髄でB細胞が産生されると、抗体をコードする遺伝子がランダムな遺伝子組換え（V(D)J組換え）を受け、その結果、成熟したB細胞はそれぞれ抗原結合領域のアミノ酸配列が異なる抗体を産生します。したがって、すべてのB細胞は異なる抗原に特異的に結合する抗体を産生します。^{[ 12 ]}抗体レパートリーの多様性が高いため、免疫系はさまざまな形態や大きさの病原体を認識できます。感染中は、病原性抗原に高い親和性で結合する抗体のみが産生されます。これは、単一のB細胞クローンのクローン選択によって達成されます。B細胞は、自然免疫応答の一部として感染細胞から放出されるインターフェロンを感知することによって感染部位に動員されます。B細胞は細胞表面にB細胞受容体を発現します。これは、細胞膜に固定された抗体です。 B細胞受容体が対応する抗原に高い親和性で結合すると、細胞内シグナル伝達カスケードが引き起こされます。抗原への結合に加えて、B細胞は病原体に対する免疫系の細胞応答の一部としてTヘルパー細胞によって産生されるサイトカインによって刺激される必要があります。B細胞が完全に活性化されると、急速に増殖して形質細胞に分化します。形質細胞はその後、抗原特異的抗体を大量に分泌します。^{[ 13 ]} ワクチン接種または自然感染による最初の抗原との遭遇後、免疫記憶により、次のウイルスへの曝露後に中和抗体がより迅速に産生されます。

ウイルスは中和抗体を回避するためにさまざまなメカニズムを使用します。^{[ 14 ]} ウイルスゲノムは高い頻度で変異します。ウイルスが中和抗体を回避できるようにする変異は選択され、したがって優勢になります。逆に、抗体も免疫応答の過程で親和性成熟によって同時に進化し、それによってウイルス粒子の認識が向上します。ウイルス機能で中心的な役割を果たすウイルスタンパク質の保存部分は、時間の経過とともに進化する可能性が低く、したがって抗体結合に対してより脆弱です。しかし、ウイルスは、抗体がこれらの領域に立体的にアクセスすることを妨げ、結合を困難にする特定のメカニズムを進化させてきました。^{[ 14 ]}表面構造タンパク質の密度が低いウイルスは、抗体が結合しにくくなります。^{[ 14 ]}一部のウイルス糖タンパク質は、N結合およびO結合グリカンによって高度にグリコシル化され、いわゆるグリカンシールドを形成し、抗体結合親和性を低下させ、中和抗体の回避を促進する可能性があります。^{[ 14 ]} ヒトエイズの原因ウイルスであるHIV-1は、これらのメカニズムの両方を利用している。^{[ 15 ] [ 16 ]}

中和抗体は受動免疫に使用され、免疫系が健康でない患者にも使用できます。20 世紀初頭、感染した患者には抗血清が注射されました。抗血清とは、感染性病原体に対する多クローン抗体を含む、以前に感染して回復した患者の血清です。これにより、抗体がウイルス感染症や毒素の有効な治療法として使用できることが示されました。^{[ 17 ]}抗血清は、血漿中の抗体が精製または標準化されておらず、血漿がドナーによって拒絶される可能性があるため、非常に粗雑な治療法です。^{[ 18 ]}回復した患者からの献血に依存しているため、簡単に規模を拡大することはできません。しかし、血清療法は比較的迅速に入手できるため、今日でもアウトブレイク時の第一線の防御として使用されています。^{[ 19 ] [ 20 ]}血清療法は、2009 年の豚インフルエンザのパンデミック^{[ 21 ]}および西アフリカのエボラウイルスの流行中に患者の死亡率を低下させることが示されました。^{[ 22 ]} COVID-19の治療法としても試験されています。^{[ 23 ] [ 24 ]}免疫グロブリン療法は、健康な人から採取した抗体の混合物を使用し、感染症と闘うために免疫不全または免疫抑制状態の患者に投与されます。

より特異的で強力な治療のために、精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体（mAb）を使用することができます。ポリクローナル抗体は、同じ病原体を標的とするが、異なるエピトープに結合する抗体の集合体です。ポリクローナル抗体は、抗原に曝露されたヒトドナーまたは動物から得られます。動物ドナーに注射される抗原は、中和抗体を優先的に産生するように設計することができます。^{[ 25 ]}ポリクローナル抗体は、サイトメガロウイルス（CMV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、狂犬病ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の治療に使用されています。^{[ 18 ]}ジフテリア抗毒素には、ジフテリア毒素に対するポリクローナル抗体が含まれています。^{[ 26 ]}複数のエピトープに結合する抗体で治療することにより、ウイルスが変異してエピトープの1つが構造変化した場合でも、治療は依然として有効です。しかし、製造方法の性質上、ポリクローナル抗体による治療では、バッチごとにばらつきがあり、抗体価が低い。^{[ 25 ]}一方、モノクローナル抗体はすべて、高い特異性で同じエピトープに結合する。これらは、モノクローナル抗体を大量に生産できるハイブリドーマ技術で製造できる。 ^{[ 17 ]}感染症に対するモノクローナル抗体は、ウイルスがモノクローナル抗体の標的となるエピトープを変異させたり、複数の株が流行したりすると、効果を失う。モノクローナル抗体を使用する薬剤の例としては、エボラウイルスに対するZMapp ^{[ 27 ]}やRSウイルスに対するパリビズマブ^{[ 28 ]}などがある。他の感染症に対する多くのモノクローナル抗体は臨床試験中である。^{[ 17 ]}

中和抗体は、ワクチン接種による能動免疫においても役割を果たします。自然免疫応答における中和抗体の結合部位と構造を理解することで、ワクチンは結合抗体ではなく中和抗体を産生するように免疫系を刺激するように合理的に設計できます。^{[ 29 ] [ 30 ]}ワクチン接種によって弱毒化されたウイルスを導入すると、B細胞 による中和抗体の産生が可能になります。2回目の曝露後、ウイルスに特異的な抗体を産生する記憶B細胞が存在するため、中和抗体応答はより迅速になります。 ^{[ 31 ]} 効果的なワクチンは、ウイルスの変異株の大部分を中和できる抗体の産生を誘導しますが、抗体回避につながるウイルスの変異により、ワクチンの更新が必要になる場合があります。^{[ 31 ]}ウイルスによっては、他のウイルスよりも速く進化するものがあり、ワクチンの更新が必要になる場合があります。よく知られている例として、インフルエンザウイルス のワクチンがあり、最近流行しているウイルス株に対応するために毎年更新する必要があります。^{[ 14 ]}

中和抗体は多発性硬化症の治療にも役立つ可能性がある。^{[ 2 ]}この種の抗体はレトロウイルス感染症と戦う能力があるが、場合によっては多発性硬化症の治療のために体内に投与される医薬品を攻撃する。組換えタンパク質医薬品、特に動物由来のものは、中和抗体の標的になりやすい。例としては、Rebif、Betaseron、Avonexなどがある。^{[ 2 ]}

免疫系によって産生される中和抗体のほとんどは、B細胞による親和性成熟のため、単一のウイルス株に対して非常に特異的です。^{[ 13 ]} HIVなどの遺伝的変異性の高い病原体は、表面構造を絶えず変化させるため、古い株に対して高い特異性を持つ中和抗体は、新しいウイルス株に結合できなくなります。この免疫回避戦略により、免疫系は病原体に対する免疫記憶を発達させることができません。^{[ 33 ]}一方、広域中和抗体（bNAbs）は、ウイルス種の複数の株に結合して中和する特別な能力を持っています。^{[ 34 ]}

bNAbsは当初HIV患者で発見されました。^{[ 35 ]}しかし、それらは非常にまれです。in situスクリーニング研究では、HIVに対するbNAbsを産生する患者は全体のわずか1%であることが示されました。^{[ 36 ]} bNAbsは、ウイルス複製に機能的に不可欠であるため変異できないウイルス表面タンパク質の保存領域に結合することで、幅広いウイルス株を中和することができます。HIVに対するbNAbsの結合部位のほとんどは、HIVの露出した表面抗原であるエンベロープ（Env）タンパク質（gp120とgp41サブユニットからなる三量体）上にあります。これらの部位には、CD4結合部位またはgp41-gp120界面が含まれます。^{[ 37 ]}ロスアラモス国立研究所のHIVデータベースは、HIV配列、bNAbsなどに関する豊富な情報を含む包括的なリソースです。^{[ 38 ]}

^{さらに、bNAbsはインフルエンザ[ 39 ]} 、 C型肝炎^{[ 40 ]} 、デング熱^{[ 41 ]}、ウエストナイルウイルス^{[ 42 ]}など、他のウイルスに対しても発見されている。

• 阻害抗体
• 体液性免疫