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カルシニューリン（CaN）は、カルシウムおよびカルモジュリン依存性セリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼ（タンパク質ホスファターゼ3、カルシウム依存性セリン-スレオニンホスファターゼとしても知られる）である。[2]カルシニューリンは免疫系のT細胞を活性化し、薬剤によって阻害される。カルシニューリンは、転写因子である活性化T細胞核因子（ NFATc）を脱リン酸化することにより活性化する。活性化されたNFATcは核に移行し、そこでインターロイキン2（IL-2）の発現を上方制御し、今度はT細胞応答の増殖と分化を刺激する。カルシニューリンは、シクロスポリン、ボクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムスを含むカルシニューリン阻害剤と呼ばれる薬剤の標的である。
構造
カルシニューリンは、61 kD のカルモジュリン結合触媒サブユニットであるカルシニューリン A と、19 kD の Ca 2+結合調節サブユニットであるカルシニューリン B のヘテロ二量体です。触媒サブユニットには 3 つのアイソザイムがあり、それぞれ別の遺伝子 ( PPP3CA、PPP3CB、およびPPP3CC )によってコードされています。また、調節サブユニットには 2 つのアイソフォームがあり、これも別の遺伝子 ( PPP3R1、PPP3R2 ) によってコードされています。
作用機序
抗原提示細胞がT細胞上のT細胞受容体と相互作用すると、細胞質内のカルシウム濃度が上昇し、これが調節サブユニットに結合してカルシニューリンを活性化し、カルモジュリン結合を活性化します。[3]カルシニューリンは、IL-2遺伝子の転写に重要な転写因子（NFAT ）を誘導します。IL-2はTヘルパーリンパ球を活性化し、他のサイトカインの産生を誘導します。このようにして、IL-2は細胞傷害性リンパ球の作用を制御します。Tヘルパー細胞によって産生されるIL-2の量は、免疫応答の程度に大きく影響すると考えられています。
臨床的関連性
リウマチ性疾患
カルシニューリン阻害剤は、成人の関節リウマチ（RA）に単独またはメトトレキサートとの併用で処方されます。マイクロエマルジョン製剤は、重度の活動性RAの治療薬として米国食品医薬品局によって承認されています。また、乾癬性関節炎、乾癬、急性眼性ベーチェット病、若年性特発性関節炎、成人および若年性多発性筋炎および皮膚筋炎、成人および若年性全身性エリテマトーデス、成人ループス膜性腎炎、全身性強皮症、再生不良性貧血、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、アトピー性皮膚炎、重症ステロイド依存性喘息、重症潰瘍性大腸炎、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、およびシェーグレン症候群の有無にかかわらずドライアイにも処方されます（点眼乳剤として投与）。[4]
統合失調症
カルシニューリンは、グルタミン酸、ドーパミン、GABAなどの脳内化学物質の受容体と関連しています。[5]カルシニューリンを生成できない遺伝子組み換えマウスを使った実験では、統合失調症の人間と同様の症状が見られました。つまり、作業記憶障害、注意欠陥、異常な社会的行動、および統合失調症に特徴的な他のいくつかの異常です。[ 6]
糖尿病
カルシニューリンはNFATとともに糖尿病患者の膵臓 β細胞の機能を改善する可能性がある。[7] [8]そのためタクロリムスは腎移植後の新たな糖尿病の頻発に寄与している。[9]
カルシニューリン/NFATシグナル伝達は周産期の肺の成熟と機能に必要である。[10]
臓器移植
タクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤は、臓器移植患者の免疫系を抑制し、移植組織の拒絶反応を防ぐために使用されます。[11]
インタラクション
カルシニューリンはRCAN1 [12]およびAKAP5 [13]と相互作用することが示されている。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のカルシニューリン
