多発血管性肉芽腫症

多発血管炎性肉芽腫症（GPA ）は、肉芽腫の形成と血管の炎症（血管炎）を伴うまれな長期全身性疾患です。[1][2][3][4][5] これは自己免疫疾患であり、多くの臓器の小血管および中血管に影響^{を与える血管炎の一種ですが、最も一般的には上}気道、肺、腎臓に影響を及ぼします。^{[ 6 ]} GPAの兆候と症状は非常に多様で、影響を受けた血管によって供給されている臓器を反映しています。典型的な兆候と症状には、鼻血、鼻づまり、鼻汁のかさつき、眼のぶどう膜の炎症などがあります。^{[ 3 ]}心臓、肺、腎臓の損傷は致命的になる可能性があります。この疾患は、ウェゲナー肉芽腫症（WG ）としても知られています。

GPAの原因は不明である。遺伝はGPAに関与しているが、遺伝のリスクは低いと思われる。^{[ 7 ]}

GPAの治療は、疾患の重症度によって異なります。^{[ 8 ]}重症の場合、通常はリツキシマブやシクロホスファミドなどの免疫抑制剤と高用量コルチコステロイドを併用して症状をコントロールし、アザチオプリン、メトトレキサート、またはリツキシマブで疾患をコントロールします。^{[ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]}肺、腎臓、または腸に損傷がある重症例では、血漿交換も使用されます。 ^{[ 9 ]}

ヨーロッパでは、毎年 GPA の新規症例数は100万人あたり 2.1 ～ 14.4 件と推定されています。 ^{[ 3 ]} GPA は日本人やアフリカ系アメリカ人にはまれですが、北欧系の人々に多く見られます。^{[ 7 ]}米国では、GPA は 10 万人あたり 3 件に影響を及ぼすと推定されており、男女ともに同じように影響を受けます。^{[ 10 ]} GPA は未成年者ではまれに報告されています。^{[ 11 ]}

初期症状は非常に多様であり、症状が非特異的であるため、診断が著しく遅れることがあります。一般的に、ほとんどの人では、刺激感と鼻の炎症が最初の兆候です。^{[ 12 ] [ 13 ]}鼻や副鼻腔などの上気道の関与は、GPA 患者のほぼ全員に見られます。^{[ 14 ] [ 15 ]}鼻や副鼻腔の関与の典型的な兆候と症状には、鼻の周りのかさぶた、鼻づまり、鼻血、鼻水、鼻中隔の穴による「鞍鼻」変形などがあります。 [ 7 ] [ 14 ]眼^{の外層の炎症（強}膜炎と上強膜炎^{[ 16 ] [ 17 ]}）と結膜炎は、眼における GPA の最も一般的な兆候です。眼の関与は一般的であり、この疾患の患者の半数強に発​​生します。^{[ 6 ]}

• 腎臓：急速に進行する糸球体腎炎（75％）により、慢性腎臓病に至る。
• 上気道、眼、耳の疾患：
  • 耳：耳管機能不全による伝音性難聴、感音性難聴（メカニズム不明）
  • 口腔：イチゴ状歯肉炎、歯の動揺を伴う基礎骨の破壊、口腔粘膜全体に非特異的な潰瘍^{[ 18 ]}
• 気管：声門下狭窄
• 肺：肺結節（「コイン状病変」と呼ばれる）、浸潤影（肺炎と診断されることが多い）、空洞性病変、肺出血による喀血、まれに気管支狭窄
• 関節炎：痛みや腫れ（60％）があり、多くの場合、最初は関節リウマチと診断される。
• 皮膚：肘の皮下結節（肉芽腫）、紫斑、その他様々な症状（皮膚血管炎を参照）
• 神経系：まれに感覚神経障害（10％）、まれに多発性単神経炎
• 心臓、消化管、脳、その他の臓器：影響を受けることはまれである

GPAの原因は不明ですが、細菌やウイルスなどの微生物や遺伝的要因が病因に関与していると考えられています。^{[ 13 ] [ 19 ]}

GPAの典型的な顕微鏡的特徴には、不完全な肉芽腫、壊死、および多数の巨細胞を伴う血管の炎症が含まれます。^{[ 20 ]}黄色ブドウ球菌による細菌コロニー形成は、GPA患者に見られる自己免疫の開始因子であると仮説が立てられています。^{[ 8 ]} PTPN22、CTLA4、ヒト白血球抗原遺伝子など、免疫系に関与するいくつかの遺伝子は、GPAの発症リスクに影響を与える可能性があります。^{[ 7 ]}

抗好中球細胞質抗体（ANCA）は、現在ではGPAの炎症の原因であると広く考えられている。^{[ 12 ]} GPAにおける典型的なANCAは、好中球顆粒球に多く存在する酵素であるプロテイナーゼ3と反応するものである。^{[ 7 ]}試験管内研究では、ANCAが好中球を活性化し、内皮への接着性を高め、脱顆粒を誘導して内皮細胞を損傷する可能性があることがわかっている。この現象は、血管壁、特に細動脈に広範囲にわたる損傷を引き起こす可能性がある。^{[ 12 ]}

多発血管炎性肉芽腫症は、通常、長期間原因不明の症状が続いている場合にのみ疑われます。ANCAの測定はGPAの診断に役立ちますが、陽性であっても確定診断には至らず、ANCA陰性であっても診断を否定するには不十分です。GPA患者の90%以上がANCA検査で陽性となります。^{[ 20 ]}好中球（白血球の一種）の酵素プロテイナーゼ3（cANCA）と反応する細胞質染色ANCAはGPAと関連しています。^{[ 12 ]}耳、鼻、喉の病変は、類似疾患である顕微鏡的多発血管炎よりも多発血管炎性肉芽腫症でより一般的です。^{[ 7 ]}

患者に腎臓病変または皮膚血管炎の兆候がある場合は、腎臓から生検が行われます。まれに、胸腔鏡下肺生検が必要になります。組織病理学的検査では、生検は壊死性変化を伴う白血球破砕性血管炎と、顕微鏡下で肉芽腫性炎症（典型的に配列した白血球の塊）を示します。これらの肉芽腫は、肉芽腫性多発血管炎という名称の主な理由ですが、必須の特徴ではありません。それでも、壊死性肉芽腫はこの疾患の特徴です。ただし、多くの生検は非特異的であり、50%はGPAの診断に必要な情報が不足しています。^{[ 12 ]}

基準

1990年、米国リウマチ学会はGPAの分類基準を承認した。これらの基準は診断を目的としたものではなく、ランダム化比較試験への組み込みを目的としたものであった。2つ以上の陽性基準は、 GPAを説明する感度が88.2%、特異度が92.0%である。^{[ 14 ] [ 22 ]}

• 鼻や口の炎症、痛みを伴うまたは痛みを伴わない口内潰瘍、あるいは膿性または血性の鼻汁
• 肺：結節、浸潤影、または空洞を伴う異常な胸部X線像
• 腎臓：尿沈渣に顕微鏡的血尿または赤血球円柱が認められる
• 生検：動脈壁内または血管周囲領域における肉芽腫性炎症

全身性血管炎の命名法に関するチャペルヒル合意会議（CHCC）（1992年）によると、GPAの診断を確立するには、呼吸器系に及ぶ肉芽腫性炎症と、 小～中サイズの血管の血管炎が必要である^{[ 23 ] 。}

複数の研究者がACR基準とチャペルヒル基準を比較している。^{[ 24 ]}

2022年に、米国リウマチ学会と欧州リウマチ学会連合はGPAの分類基準を更新した。^{[ 25 ]}

GPAの治療は、その重症度と臓器障害を引き起こしているかどうかによって決まります。^{[ 8 ]}

現代の治療法が開発される前は、2年生存率は10%未満でした。平均生存期間は5ヶ月でした。^{[ 13 ] [ 29 ]}死因は通常、尿毒症または呼吸不全でした。^{[ 13 ]}改訂された5因子スコアは、GPAの5年死亡率と関連しており、65歳以上の年齢、心臓症状、消化器症状、慢性腎臓病、および耳鼻咽喉症状の欠如という基準に基づいています。^{[ 7 ]}

コルチコステロイドとシクロホスファミドによる治療では、5年生存率は80%を超えます。^{[ 13 ]}長期合併症はよく見られ（86%）、主に慢性腎不全、難聴、および聴覚障害です。^{[ 12 ]}抗PR3 ANCA抗体が陽性のGPA患者では再発リスクが増加し、顕微鏡的多発血管炎の再発リスクよりも高くなります。^{[ 7 ]}

今日では、薬剤の毒性はより慎重に管理され、長期寛解が可能になっています。影響を受けた人の中には、比較的正常な生活を送ることができ、治療後20年以上寛解状態を維持できる人もいます。^{[ 30 ]}

発生率は年間100万人あたり10～20例である。^{[ 31 ] [ 32 ]}日本およびアフリカ系アメリカ人の間では極めてまれである。^{[ 32 ]}

スコットランドの耳鼻咽喉科医ピーター・マクブライド（1854～1946）は、1897年に「鼻と顔面の急速な破壊の症例の写真」と題された英国医学雑誌の記事でこの病態を初めて記述した。 ^{[ 33 ]}ハインツ・カール・エルンスト・クリンガー（1907年生まれ）は解剖学的病理に関する情報を追加した。この病気の初期の名称はパテルギー性肉芽腫症であった。^{[ 34 ]}この病気は、悪性リンパ腫である致死性正中線肉芽腫症やリンパ腫様肉芽腫症と混同されることがある。^{[ 35 ]}

完全な臨床像は、ドイツの病理学者フリードリヒ・ウェゲナー（1907～1990）によって1936年と1939年の2つの報告書で初めて提示され、ウェゲナー肉芽腫症またはウェゲナー肉芽腫症（英語: / ˈ v ɛ ɡ ə n ər /）という名前が付けられました。^{[ 10 ]} 2011年、米国リウマチ学会、米国腎臓学会、および欧州リウマチ学会は、ウェゲナーがナチ党と関係があったことを考慮して、この病名を多発血管炎性肉芽腫症に変更することを決定しました。^{[ 36 ]}

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