免疫抑制剤

免疫抑制薬は、免疫抑制剤、免疫抑制剤、拒絶反応抑制薬とも呼ばれ、免疫系の活動を抑制または防止する薬です。

免疫抑制薬は5つのグループに分類できます。^[要出典]

• グルココルチコイド
• 細胞増殖抑制剤
• 抗体
• 免疫フィリンに作用する薬剤
• その他の薬物

プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドは、薬理学的（生理学的に許容される量を超える）用量で、さまざまなアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患を抑制するために使用されます。また、急性移植拒絶反応や移植片対宿主病を予防するための移植後免疫抑制剤としても投与されます。しかし、感染を予防することはできず、その後の修復プロセスも阻害します。

グルココルチコイドは細胞性免疫を抑制します。DNA上のコルチコステロイド応答要素に結合して、インターロイキン1（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL -6、IL-8、TNF-αなどのサイトカインの遺伝子発現を阻害することによって作用します。^[1]サイトカイン産生の減少はT細胞の増殖を減少させます。T細胞の増殖が減少すると、IL-2の産生も減少します。これにより、T細胞の増殖がさらに減少します。^{[2] [3]}

グルココルチコイドは体液性免疫も抑制し、B 細胞がIL-2 とIL-2 受容体を少量発現するようにします。これにより、B 細胞クローンの増殖と抗体合成の両方が減少します。

グルココルチコイドは、原因を問わず、あらゆるタイプの炎症イベントに影響を及ぼします。グルココルチコイドはリポコルチン-1（アネキシン-1）の合成を誘導し、これが細胞膜に結合してホスホリパーゼA2がその基質である アラキドン酸と接触するのを防ぎます。これにより、エイコサノイドの生成が減少します。シクロオキシゲナーゼ（COX-1とCOX-2の両方）の発現も抑制され、効果が増強されます。

グルココルチコイドは、細胞外空間へのリポコルチン-1の放出も刺激し、そこで白血球膜受容体に結合して、上皮 接着、遊出、走化性、貪食、呼吸バースト、および好中球、マクロファージ、肥満細胞からのさまざまな炎症性メディエーター（リソソーム酵素、サイトカイン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ケモカインなど）の放出など、さまざまな炎症イベントを阻害します。

細胞分裂阻害薬は細胞分裂を阻害します。免疫療法では、悪性疾患の治療よりも少量で使用されます。T 細胞と B 細胞の両方の増殖に影響を及ぼします。プリン類似体は最も効果が高いため、最も頻繁に投与されます。

免疫療法で使用されるアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物などです。シクロホスファミド（バクスターのサイトキサン）は、おそらく最も強力な免疫抑制化合物です。少量では、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎性肉芽腫症、その他の免疫疾患の治療に非常に効果的です。高用量では、汎血球減少症や出血性膀胱炎を引き起こします。

代謝拮抗物質は核酸の合成を阻害します。これには以下のものが含まれます。

• メトトレキサートなどの葉酸類似体
• アザチオプリンやメルカプトプリンなどのプリン類似体
• フルオロウラシルなどのピリミジン類似体
• タンパク質合成阻害剤。

メトトレキサートは葉酸類似体です。ジヒドロ葉酸還元酵素に結合し、テトラヒドロ葉酸の合成を阻害します。自己免疫疾患（関節リウマチやベーチェット病など）の治療や移植に使用されます。

アザチオプリン（プロメテウス社のイムラン）は、主要な免疫抑制性細胞毒性物質です。移植拒絶反応の制御に広く使用されています。非酵素的にメルカプトプリンに分解され、プリン類似体および DNA 合成阻害剤として作用します。メルカプトプリン自体を直接投与することもできます。

免疫反応の誘導段階におけるリンパ球のクローン増殖を防ぐことで、細胞免疫と体液免疫の両方に作用します。また、自己免疫疾患の治療にも効果的です。

これらのうち、ダクチノマイシンが最も重要で、腎臓移植に使用されます。その他の細胞毒性抗生物質には、アントラサイクリン、マイトマイシン C、ブレオマイシン、ミトラマイシンがあります。

抗体は、急性拒絶反応を予防するための迅速かつ強力な免疫抑制療法として、またリンパ増殖性疾患や自己免疫疾患の標的治療（例：抗CD20モノクローナル抗体）として使用されることがあります。

異種ポリクローナル抗体は動物（ウサギ、ウマなど）の血清から採取され、患者の胸腺細胞またはリンパ球とともに注入されます。抗リンパ球抗原（ALG）および抗胸腺細胞抗原（ATG）が使用されています。これらはステロイド抵抗性急性拒絶反応および重症再生不良性貧血の治療に使用されます。ただし、これらは主に他の免疫抑制剤に追加され、その投与量と毒性を軽減します。また、シクロスポリン療法への移行も可能にします。

ポリクローナル抗体はTリンパ球を阻害し、その溶解を引き起こします。これは補体媒介細胞溶解と細胞媒介オプソニン化の両方であり、その後、脾臓と肝臓の循環から網内系細胞が除去されます。このようにして、ポリクローナル抗体は、移植片拒絶反応、遅延型過敏症（すなわち、ツベルクリン皮膚反応）、および移植片対宿主病（GVHD）などの細胞媒介免疫反応を阻害しますが、胸腺依存性の抗体産生には影響を及ぼします 。

2005 年 3 月現在、市場には 2 つの製剤が販売されています。アトガムは馬血清から、チモグロブリンはウサギ血清から製造されています。ポリクローナル抗体はすべてのリンパ球に影響を及ぼし、一般的な免疫抑制を引き起こし、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD) や、特にサイトメガロウイルスによる重篤な感染症を引き起こす可能性があります。これらのリスクを軽減するために、治療は感染から十分に隔離できる病院で行われます。通常、適切な量を 5 日間静脈内投与します。患者は、血清病のリスクがなくなるまで免疫系が回復するまで、最長 3 週間入院します。

ポリクローナル抗体は免疫原性が高いため、ほぼすべての患者が治療に対して急性反応を示します。急性反応は発熱、悪寒エピソード、さらにはアナフィラキシーによって特徴付けられます。治療の後半では、一部の患者が血清病または免疫複合体糸球体腎炎を発症します。血清病は治療開始後 7 ～ 14 日で発生します。患者には発熱、関節痛、およびステロイドおよび鎮痛剤の使用で緩和できる紅斑がみられます。蕁麻疹が現れることもあります。高度に精製された血清分画を使用し、カルシニューリン阻害剤、細胞増殖抑制剤、およびコルチコステロイドなどの他の免疫抑制剤と組み合わせて静脈内投与することで、毒性を軽減することができます。最も一般的な組み合わせは、抗体とシクロス​​ポリンを同時に使用することです。これは、患者が徐々にこれらの薬剤に対して強い免疫反応を起こし、その有効性が低下したり消失したりするのを防ぐためです。

モノクローナル抗体は、正確に定義された抗原を標的とします。そのため、副作用は少なくなります。特に重要なのは、IL-2 受容体(CD25-) および CD3 を標的とする抗体です。これらは、移植臓器の拒絶反応を防ぐだけでなく、リンパ球サブポピュレーションの変化を追跡するためにも使用されます。将来、同様の新薬が登場すると予想されます。

ムロモナブCD3はIgG2a型のマウス抗CD3モノクローナル抗体で、以前はすべての分化T細胞に存在するT細胞受容体複合体に結合することでT細胞の活性化と増殖を防ぐために使用されていました。そのため、これは最初の強力な免疫抑制物質の1つであり、ステロイドおよび/またはポリクローナル抗体に抵抗性のある急性拒絶反応を制御するために投与されました。ポリクローナル抗体よりも特異的に作用するため、移植の予防にも使用されました。ただし、ムロモナブCD3は現在では製造されておらず^[4]、このマウスモノクローナル抗体は、臨床ではキメラ、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体に置き換えられています。

ムロモナブの作用機序は部分的にしか解明されていない。この分子はTCR/CD3受容体複合体に結合することがわかっている。最初の数回の投与では、この結合によってT細胞が非特異的に活性化され、30～60分後に重篤な症候群を引き起こす。症状は発熱、筋肉痛、頭痛、関節痛である。心血管系や中枢神経系の生命を脅かす反応として発現し、長期の治療が必要となることもある。この期間を過ぎると、CD3はTCR抗原結合をブロックし、構造変化を引き起こすか、TCR3/CD3複合体全体をT細胞表面から除去する。これにより、おそらく上皮網状細胞による取り込みに対してT細胞が敏感になることで、利用可能なT細胞の数が減少する。CD3分子の交差結合も細胞内シグナルを活性化し、細胞が共刺激分子を介して別のシグナルを受け取らない限り、T細胞アネルギーまたはアポトーシスを引き起こす。 CD3抗体は、CD3がTh1の活性化を刺激するため、 Th1細胞からTh2細胞へとバランスをシフトさせます。^[5]

患者は中和抗体を生成し、ムロモナブCD3の有効性を低下させる可能性があります。ムロモナブCD3は過度の免疫抑制を引き起こす可能性があります。CD3抗体はポリクローナル抗体よりも特異的に作用しますが、細胞性免疫を著しく低下させ、患者を日和見感染症や悪性腫瘍にかかりやすくします。^[6]

インターロイキン-2は、活性化リンパ球Tのクローン増殖と生存に必要な重要な免疫系調節因子です。その効果は、α、β、γ鎖からなる三量体細胞表面受容体IL-2aによって媒介されます。IL-2a（CD25、T細胞活性化抗原、TAC）は、すでに活性化されたTリンパ球によってのみ発現されます。したがって、選択的免疫抑制治療にとって特別な意味があり、研究は効果的で安全な抗IL-2抗体の開発に重点が置かれてきました。組み換え遺伝子技術の使用により、マウス抗Tac抗体が改変され、1998年に2つのキメラマウス/ヒト抗Tac抗体、バシリキシマブ（シミュレクト）とダクリズマブ（ゼナパックス）が発表されました。これらの薬剤は、IL-2a受容体のα鎖に結合することで作用し、IL-2誘導性の活性化リンパ球のクローン増殖を防ぎ、その生存期間を短縮します。これらは、両腎移植後の急性臓器拒絶反応の予防に使用され、どちらも同様に効果があり、副作用もほとんどありません。^[要出典]

タクロリムスと同様に、シクロスポリン（ノバルティス社のサンディミュン）はカルシニューリン阻害剤（CNI）です。1983年から使用されており、最も広く使用されている免疫抑制剤の1つです。シクロスポリンは11個のアミノ酸からなる環状真菌ペプチドです。

シクロスポリンは、免疫担当リンパ球、特にTリンパ球の細胞質タンパク質シクロフィリン（免疫フィリン）に結合すると考えられています。シクロスポリンとシクロフィリンのこの複合体は、正常な状況下でインターロイキン-2の転写を誘導するホスファターゼカルシニューリンを阻害します。この薬剤はリンホカインの産生とインターロイキンの放出も阻害し、エフェクターT細胞の機能低下を引き起こします。

シクロスポリンは急性拒絶反応の治療に使用されていますが、より新しい、腎毒性の少ない免疫抑制剤[7]に置き換えられつつあり^ます。

カルシニューリン阻害剤とアザチオプリンは、臓器移植を受けた患者の移植後悪性腫瘍や皮膚がんと関連があるとされています。腎臓移植後の非黒色腫皮膚がん(NMSC) は一般的であり、重大な罹患率と死亡率につながる可能性があります。いくつかの研究結果から、カルシニューリン阻害剤には、腫瘍の成長、転移、血管新生を促進するサイトカインの生成に主に関連する発癌特性があることが示唆されています。

この薬剤は制御性T細胞（T-Reg）の頻度を低下させると報告されており、CNI単独療法からミコフェノール酸単独療法に切り替えた後、患者の移植成功率とT-Reg頻度が増加したことが判明した。^[8]

タクロリムス（商品名：プログラフ、アスタグラフ XL、エンバルサス XR）は、ストレプトマイセス・ツクベンシス菌の産物です。マクロライドラクトンであり、カルシニューリンを阻害する働きがあります。

この薬は主に肝臓移植と腎臓移植に使用されますが、一部のクリニックでは心臓、肺、心肺移植にも使用されています。この薬は免疫フィリンFKBP1Aに結合し、続いて複合体がカルシニューリンに結合し、そのホスファターゼ活性を阻害します。このようにして、細胞が細胞周期のG ₀期からG ₁期に移行するのを防ぎます。タクロリムスはシクロスポリンよりも強力で、副作用はそれほど顕著ではありません。

シロリムス（ラパマイシン、商品名ラパミューン）は、放線菌ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスによって生成されるマクロライドラクトンです。拒絶反応の予防に使用されます。タクロリムスの構造類似体ですが、作用が多少異なり、副作用も異なります。

シクロスポリンやタクロリムスといったTリンパ球活性化の第一段階に作用する薬剤とは対照的に、シロリムスは第二段階、すなわちシグナル伝達とリンパ球クローン増殖に作用します。シロリムスはタクロリムスのようにFKBP1Aに結合しますが、その複合体はカルシニューリンではなく別のタンパク質であるmTORを阻害します。そのため、シロリムスはシクロスポリンと相乗的に作用し、他の免疫抑制剤と併用しても副作用はほとんどありません。また、シロリムスは間接的にいくつかのTリンパ球特異的キナーゼとホスファターゼを阻害し、細胞周期のG1_期からS期への移行を阻害します。同様に、シロリムスはB細胞の形質細胞への分化を阻害し、IgM、IgG、およびIgA抗体の産生を減らします。

また、 PI3K/AKT/mTOR依存性の 腫瘍に対しても有効です。

エベロリムスはシロリムスの類似体であり、mTOR 阻害剤でもあります。

ゾタロリムスは、薬剤溶出ステントに使用されるシロリムスの半合成誘導体です。

IFN-βはTh1サイトカインの産生と単球の活性化を抑制します。多発性硬化症の進行を遅らせるために使用されます。IFN-γはリンパ球のアポトーシスを誘発することができます。

オピオイドの長期使用は、自然免疫と獲得免疫の両方の免疫抑制を引き起こす可能性があります。^[9]マクロファージとリンパ球では増殖と免疫機能の低下が観察されています。これらの影響は、これらの免疫細胞の表面に発現しているオピオイド受容体によって媒介されると考えられています。^[9]

TNF -α（腫瘍壊死因子アルファ）結合タンパク質は、 TNF-αに結合して、 IL-1およびIL-6の合成とリンパ球活性化分子の接着を誘発するのを防ぐモノクローナル抗体またはインフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（ヒュミラ）などの循環受容体です。これらは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬の治療に使用されます。

これらの薬剤は、結核にかかるリスクを高めたり、潜在性感染を活性化させる可能性があります。インフリキシマブとアダリムマブには、患者が潜在性結核感染について評価され、治療を開始する前に治療を開始する必要があるという警告が添付文書に記載されています。

TNF または TNF の効果は、クルクミン(ウコンの成分) やカテキン (緑茶に含まれる) などのさまざまな天然化合物によっても抑制されます。

ミコフェノール酸は、グアノシンヌクレオチドの新規合成における重要な酵素であるイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)の非競合的、選択的、可逆的な阻害剤として作用します。他のヒト細胞タイプとは対照的に、リンパ球 B および T はこのプロセスに大きく依存しています。移植患者では、ミコフェノール酸モフェチルはシクロスポリンまたはタクロリムスと組み合わせて使用​​されます。

フィンゴリモドは合成免疫抑制剤です。リンパ球内の特定の接着分子（α4/β7インテグリン）の発現を増強するか、その機能を変化させ、リンパ組織（リンパ節）に蓄積させ、循環中の分子の数を減らします。この点で、フィンゴリモドは他のすべての既知の免疫抑制剤とは異なります。

ミリオシンはシクロスポリンよりも10～100倍強力であると報告されています。

免疫抑制薬は免疫抑制療法において以下の目的で使用されます。

• 移植された臓器や組織（骨髄、心臓、腎臓、肝臓など）の拒絶反応を防ぐ
• 自己免疫疾患または自己免疫起源である可能性が最も高い疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬および乾癬性関節炎、白斑、多発血管炎性肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、強皮症、サルコイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症、クローン病、ベーチェット病、天疱瘡、強直性脊椎炎、および潰瘍性大腸炎）を治療します。
• その他の非自己免疫性炎症性疾患を治療します（例：長期アレルギー性喘息のコントロール）。

多くの免疫抑制剤に共通する副作用は免疫不全である。なぜなら、それらのほとんどは非選択的に作用し、感染症に対する感受性の増加、癌の免疫監視の低下、およびワクチン接種後の抗体産生能力の低下をもたらすからである。^{[10] [11]しかし、}関節リウマチや炎症性腸疾患 などの慢性疾患のために免疫抑制剤を服用している患者のワクチン接種状況は、治療を開始する前に調査されるべきであり、患者は最終的にワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種を受けるべきである。^[12]いくつかの研究では、ワクチン接種に対して一般的に肯定的な姿勢であるにもかかわらず、免疫抑制剤を服用している患者の間では、いくつかのワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種率が低いことが示された。^[13]

他にも高血圧、脂質異常症、高血糖、消化性潰瘍、脂肪異栄養症、ムーンフェイス、肝臓や腎臓の障害などの副作用があります。免疫抑制剤は他の薬剤と相互作用し、その代謝や作用に影響を及ぼします。実際の免疫抑制剤または疑われる免疫抑制剤は、免疫組織化学を用いて組織内のリンパ球サブポピュレーションへの影響の観点から評価することができます。[ 14 ^]

• 免疫抑制
• BKウイルス
• ベーチェット病
• mTOR阻害剤の発見と開発
• 臓器拒絶反応を防ぐ治療法

• 「膵臓・腎臓移植：薬剤」。pancreas-kidney.com。2013年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。免疫抑制薬の簡単な歴史。2005年8月21日閲覧。
• Papich M (2001). 「免疫抑制薬療法」。世界小動物獣医師会 (WSAVA)。2016年11月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2005年8月21日閲覧。
• 「免疫抑制剤は抗レトロウイルス薬によるHIV治療の補助として有用か？」Hivandhepatitis.com。2019年2月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2005年8月21日閲覧。
• eMedicineにおける耐性の誘導
• 「免疫抑制剤」。A to Z 健康ガイド。国立腎臓財団。2015 年 12 月 24 日。
• 「免疫抑制剤、薬理学的プロファイル」。Drugguide.com 。2016年3月15日閲覧。
• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の免疫抑制剤+薬剤