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マイクロリボ核酸（マイクロRNA、miRNA、μRNA ）は、21～23ヌクレオチドを含む小さな一本鎖の非コードRNA分子 です。[1]植物、動物、さらには一部のウイルスに見られるmiRNAは、 RNAサイレンシングと遺伝子発現の転写後調節に関与しています。[2] [3] miRNAはメッセンジャーRNA（mRNA）分子の相補配列と塩基対を形成し、 [4]次に、以下の1つ以上のプロセスによってmRNA分子をサイレンシングします。[1] [5]
ヒトや他の動物の細胞では、miRNAは主にmRNAを不安定化させることによって作用します。[6] [7]
miRNAはRNA干渉（RNAi）経路の低分子干渉RNA（siRNA）に似ていますが、miRNAはRNA転写産物の短いヘアピンを形成するために折り返される領域から派生するのに対し、siRNAは二本鎖RNAのより長い領域から派生します。[2]ヒトゲノムは1900以上のmiRNAをコードしている可能性があります。[8] [9]しかし、手動でキュレーションされたmiRNA遺伝子データベースMirGeneDBで本物のmiRNAを表すヒトmiRNAは約500のみです。[10]
miRNAは多くの哺乳類細胞型に豊富に存在します。[11] [12] miRNAはヒトや他の哺乳類の遺伝子の約60%を標的としているようです。[13] [14]多くのmiRNAは進化的に保存されており、重要な生物学的機能を持っていることを意味します。[15] [1]たとえば、90のmiRNAファミリーは少なくとも哺乳類と魚類の共通祖先以来保存されており、これらの保存されたmiRNAのほとんどは重要な機能を持っています。これは、ファミリーの1つ以上のメンバーの遺伝子をマウスでノックアウトした研究によって示されています。[1]
2024年、アメリカの科学者ビクター・アンブロスとゲイリー・ラブカンは、 miRNAの発見と転写後遺伝子制御におけるその役割に関する研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。 [16] [17] [18]
歴史
最初の miRNA は 1990 年代初頭に発見されました。[19]しかし、2000 年代初頭まで、miRNA は生物学的調節因子の明確なクラスとして認識されていませんでした。[20] [21] [22] [23] [24]研究により、さまざまな細胞タイプや組織で発現するさまざまな miRNA セットが明らかになり[12] [25]、miRNA は植物や動物の発達やその他多くの生物学的プロセスで複数の役割を果たしています。[26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]異常な miRNA 発現は疾患状態に関係しています。miRNA ベースの治療法が研究されています。[33] [34] [35] [36]
最初の miRNA は、1993 年にVictor Ambros率いるLee と Feinbaum を含むグループによって発見されました。しかし、その作用機序に関するさらなる洞察には、Wightman と Ha を含むGary Ruvkunのチームによる同時発表された研究が必要でした。[19] [37]これらのグループは、 lin-14遺伝子を抑制することでC. elegans の幼虫の発育のタイミングを制御することが知られているlin-4遺伝子に関する論文を連続して発表しました。Lee らがlin-4 miRNA を単離したところ、タンパク質をコードする mRNA ではなく、短い非コード RNAが生成され、その 1 つが lin-14 mRNAの3' UTRにある複数の配列と部分的に相補的な配列を含む約 22 ヌクレオチドの RNA であることを発見しました。[19]この相補性により、 lin-14 mRNAから LIN-14 タンパク質への翻訳が阻害されると提案されました。当時、lin-4小型 RNA は線虫特有のものであると考えられていました。
2000年には、2番目の小さなRNAであるlet-7 RNAが特徴付けられました。これは、lin-41を抑制してC.エレガンスにおける後期発達移行を促進します。[20] let -7 RNAは多くの種で保存されていることが判明し、let-7 RNAと追加の「小さな一時的RNA」が人間を含むさまざまな動物の発達のタイミングを制御している可能性があるという示唆につながりました。[21]
1年後、lin-4 RNAとlet-7 RNAは、 C.エレガンス、ショウジョウバエ、およびヒト細胞に存在する小さなRNAの大きなクラスの一部であることが判明しました。 [22] [23] [24]このクラスの多くのRNAはlin-4 RNAとlet-7 RNAに似ていましたが、その発現パターンは通常、発達のタイミングを制御する役割と一致しませんでした。これは、ほとんどが他のタイプの制御経路で機能する可能性があることを示唆していました。この時点で、研究者はこのクラスの小さな制御RNAを指すために「マイクロRNA」という用語を使い始めました。[22] [23] [24]
miRNAの調節異常に関連する最初のヒト疾患は慢性リンパ性白血病でした。この疾患では、miRNAは腫瘍抑制因子と癌遺伝子の両方として働くという二重の役割を果たします。[38]
命名法
標準的な命名システムでは、実験的に確認された miRNA には、発表前に名前が割り当てられます。[39] [40]接頭辞「miR」の後にはダッシュと数字が続き、数字は命名の順序を示すことがよくあります。たとえば、miR-124 は miR-456 より前に命名され、おそらくそれより前に発見されました。大文字の「miR-」は miRNA の成熟型を指し、小文字の「mir-」は pre-miRNA と pri-miRNA を指します。[41] miRNA をコードする遺伝子も、生物の遺伝子命名法の慣例に従って、同じ 3 文字の接頭辞を使用して命名されます。たとえば、一部の生物の正式な miRNA 遺伝子名は、C. elegansとDrosophilaではmir-1 、Rattus norvegicusではMir1、ヒトではMIR25です。
1 つまたは 2 つのヌクレオチドを除いてほぼ同一の配列を持つ miRNA には、小文字を追加して注釈が付けられます。たとえば、miR-124a は miR-124b と密接に関連しています。例:
- hsa-miR-181a :aacauucaACgcugucggugAgu
- hsa-miR-181b :アアカウカUUgcugucggugGgu
100% 同一の成熟 miRNA につながるがゲノム内の異なる場所に位置する pre-miRNA、pri-miRNA、および遺伝子は、追加のダッシュ数字接尾辞で示されます。たとえば、pre-miRNA hsa-mir-194-1 と hsa-mir-194-2 は同一の成熟 miRNA (hsa-miR-194) につながりますが、ゲノム内の異なる領域に位置する遺伝子からのものです。
起源の種は 3 文字の接頭辞で指定されます。たとえば、hsa-miR-124 はヒト ( Homo sapiens ) miRNA、oar-miR-124 はヒツジ ( Ovis aries ) miRNA です。その他の一般的な接頭辞には、ウイルス (ウイルスゲノムによってエンコードされた miRNA) を表す "v" や、ショウジョウバエmiRNA (遺伝子研究でよく研究されるショウジョウバエ) を表す "d" などがあります。
2 つの成熟マイクロ RNA が同じ pre-miRNA の反対側の腕から発生し、ほぼ同じ量で見つかった場合、それらは -3p または -5p の接尾辞で示されます (以前は、この区別は「s」(センス) と「as」(アンチセンス) でも行われていました)。ただし、ヘアピンの一方の腕から見つかった成熟マイクロ RNA は、通常、もう一方の腕から見つかったものよりもはるかに豊富です[2]。この場合、名前の後のアスタリスクは、ヘアピンの反対側の腕から低レベルで見つかった成熟種を示します。たとえば、miR-124 と miR-124* は pre-miRNA ヘアピンを共有していますが、細胞内には miR-124 の方がはるかに多く見つかります。
ターゲット
植物の miRNA は通常、mRNA ターゲットとほぼ完璧なペアリングをしており、ターゲット転写産物の切断を通じて遺伝子抑制を誘導します。[26] [42]対照的に、動物の miRNA は miRNA の 5' 末端にあるわずか 6～8 ヌクレオチド (シード領域) を使用してターゲット mRNA を認識できますが、[13] [43] [44]これはターゲット mRNA の切断を誘導するにはペアリングが不十分です。[4]組み合わせ制御は、動物の miRNA 制御の特徴です。[4] [45]特定の miRNA には数百の異なる mRNA ターゲットがある場合があり、特定のターゲットは複数の miRNA によって制御される可能性があります。[14] [46]
典型的な miRNA による抑制の対象となるユニークなメッセンジャー RNA の平均数の推定値は、推定方法によって異なりますが[47]、複数のアプローチから、哺乳類の miRNA は多くのユニークなターゲットを持つ可能性があることが示されています。たとえば、脊椎動物で高度に保存されている miRNA の分析では、それぞれが平均して約 400 の保存されたターゲットを持っていることが示されています。[14]同様に、実験では、単一の miRNA 種が数百のユニークなメッセンジャー RNA の安定性を低下させる可能性があることが示されています。[48]他の実験では、単一の miRNA 種が数百のタンパク質の生成を抑制する可能性があることが示されていますが、この抑制は多くの場合比較的軽度です (2 倍よりはるかに少ない)。[49] [50]
生合成
miRNA遺伝子の40%は、他の遺伝子のイントロンまたはエクソンに存在する可能性があります。[51]これらは通常、センス方向で見つかりますが、必ずしもそうとは限りません。 [52] [53]そのため、通常は宿主遺伝子と一緒に制御されます。[51] [54] [55]
DNA テンプレートは、成熟した miRNA の生成に関する最終的な決定要因ではありません。ヒト miRNA の 6% は、RNA 配列を部位特異的に修正して DNA によってコードされるものとは異なる産物を生成する RNA 編集 ( IsomiR ) を示します。これにより、ゲノムのみから推測されるものを超えて、miRNA の作用の多様性と範囲が拡大します。
転写
miRNA遺伝子は通常、RNAポリメラーゼII（Pol II）によって転写される。[56] [57]ポリメラーゼは、多くの場合、DNA配列の近くにあるプロモーターに結合し、pre-miRNAのヘアピンループとなる部分をエンコードする。結果として生じる転写産物は、5'末端が特別に修飾されたヌクレオチドでキャップされ、複数のアデノシンでポリアデニル化され（ポリ(A)テール）、[56] [52]スプライスされる。動物のmiRNAは、最初、約80ヌクレオチドのRNAステムループの1つのアームの一部として転写され、次に数百ヌクレオチドの長さのpri-miRNAと呼ばれるmiRNA前駆体の一部を形成する。[56] [52]ステムループ前駆体が3' UTRに見つかった場合、転写産物はpri-miRNAとmRNAとして機能する可能性がある。[52] RNAポリメラーゼIII（Pol III）は、特に上流のAlu配列、転移RNA（tRNA）、および哺乳類の広範囲散在反復配列（MWIR）プロモーターユニットを持ついくつかのmiRNAを転写する。[58]
核処理
1 つの pri-miRNA には、1 ～ 6 個の miRNA 前駆体が含まれる場合があります。これらのヘアピン ループ構造は、それぞれ約 70 ヌクレオチドで構成されています。各ヘアピンの両側には、効率的な処理に必要な配列が配置されています。
pri-miRNAのヘアピンの二本鎖RNA（dsRNA）構造は、ディジョージ症候群との関連にちなんで名付けられた、ディジョージ症候群臨界領域8 （無脊椎動物ではDGCR8または「Pasha」 ）として知られる核タンパク質によって認識される。DGCR8は、RNAを切断するタンパク質である酵素Droshaと結合して、マイクロプロセッサ複合体を形成する。[59] [60]この複合体では、DGCR8はDroshaの触媒RNase IIIドメインを方向付け、ヘアピン塩基から約11ヌクレオチドのRNAを切断することにより（1つのらせん状のdsRNAがステムに変わる）、pri-miRNAからヘアピンを解放する。[61] [62]結果として生じる生成物は、3'末端に2ヌクレオチドのオーバーハングを持ち、3'ヒドロキシル基と5'リン酸基を持つ。これはしばしばpre-miRNA（前駆体miRNA）と呼ばれる。効率的な処理に重要なpre-miRNAの下流の配列モチーフが同定されている。[63] [64] [65]
マイクロプロセッサ複合体を迂回してイントロンから直接スプライスされるpre-miRNAは、「ミルトロン」として知られています。[66]ミルトロンはショウジョウバエ、C.エレガンス、哺乳類で発見されています。 [66] [67]
核RNA編集によってpre-miRNAの16%が変化する可能性がある。[68] [69] [70]最も一般的には、RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ（ADAR）として知られる酵素が、アデノシンからイノシン（AからI）への遷移を触媒する。RNA編集は核処理を停止し（例えば、pri-miR-142の場合、リボヌクレアーゼTudor-SNによる分解につながる）、細胞質miRNA処理や標的特異性などの下流プロセスを変化させる（例えば、中枢神経系のmiR-376のシード領域を変更することにより）。[68]
核輸出
プレmiRNAヘアピンは、核質間シャトルエキスポート5が関与するプロセスで核から輸送される。カリオフェリンファミリーのメンバーであるこのタンパク質は、プレmiRNAヘアピンの3'末端にRNase III酵素Droshaによって残された2ヌクレオチドのオーバーハングを認識する。エキスポート5を介した細胞質への輸送は、Ranタンパク質に結合したグアノシン三リン酸（GTP）を使用してエネルギー依存的に行われる。[71]
細胞質処理
細胞質では、pre-miRNAヘアピンはRNase III酵素Dicerによって切断されます。[72]このエンドリボヌクレアーゼはヘアピンの5'末端と3'末端に相互作用し[73]、3'アームと5'アームを結合するループを切り取り、長さ約22ヌクレオチドの不完全なmiRNA:miRNA*二重鎖を生成します。[72]ヘアピン全体の長さとループサイズは、Dicer処理の効率に影響します。miRNA:miRNA*ペアリングの不完全な性質も切断に影響します。[72] [74] Gに富むpre-miRNAの一部は、標準的なステムループ構造の代わりに、 G四重鎖構造を採用する可能性があります。たとえば、ヒトpre-miRNA 92bは、細胞質でのDicer媒介切断に抵抗性のあるG四重鎖構造を採用しています。[75]二重鎖のどちらの鎖も潜在的に機能的なmiRNAとして機能する可能性があるが、 miRNAとそのmRNA標的が相互作用するRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）に組み込まれるのは通常1つの鎖のみである。
miRNAの大部分は細胞内に存在しますが、循環miRNAまたは細胞外miRNAとして一般的に知られている一部のmiRNAは、さまざまな生物学的液体や細胞培養培地などの細胞外環境でも発見されています。[76] [77]
植物における生合成
植物における miRNA の生合成は、主に核処理と核外輸送の段階において動物の生合成と異なる。植物 miRNA の切断は、核内と核外でそれぞれ 1 回ずつ、2 つの異なる酵素によって行われるのではなく、Dicer 相同遺伝子であるDicer-like1 (DL1) によって行われる。DL1 は植物細胞の核内でのみ発現しており、これは両方の反応が核内で起こることを示している。植物 miRNA:miRNA* 二重鎖が核外に輸送される前に、その 3' オーバーハングはHua-Enhancer1 (HEN1)と呼ばれるRNA メチルトランスフェラーゼタンパク質によってメチル化される。その後、二重鎖は、Exportin 5 相同遺伝子である Hasty (HST) と呼ばれるタンパク質によって核外に輸送され、そこで分解され、成熟した miRNA が RISC に組み込まれる。[78]
RNA誘導サイレンシング複合体
成熟したmiRNAは、ダイサーと多くの関連タンパク質を含む活性RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）の一部です。[79] RISCはマイクロRNAリボ核タンパク質複合体（miRNP）としても知られています。[80] miRNAが組み込まれたRISCは、「miRISC」と呼ばれることもあります。
ダイサーによる pre-miRNA の処理は、二重鎖の巻き戻しと連動していると考えられています。通常、miRISC に組み込まれるのは 1 本の鎖のみで、その熱力学的不安定性と、もう一方の鎖に比べて 5' 末端の塩基対形成が弱いことに基づいて選択されます。[81] [82] [83]ステムループの位置も鎖の選択に影響する可能性があります。[84]もう一方の鎖は、定常状態でのレベルが低いためパッセンジャー鎖と呼ばれ、アスタリスク (*) で示され、通常は分解されます。場合によっては、二重鎖の両方の鎖が生存し、異なる mRNA 集団を標的とする機能的な miRNA になります。[85]
アルゴノート（Ago）タンパク質ファミリーのメンバーは、RISC機能の中心です。アルゴノートはmiRNA誘導性サイレンシングに必要であり、2つの保存されたRNA結合ドメインを含みます。成熟miRNAの一本鎖3'末端に結合できるPAZドメインと、構造的にリボヌクレアーゼHに似ており、ガイド鎖の5'末端と相互作用する機能を持つPIWIドメインです。これらは成熟miRNAに結合し、標的mRNAとの相互作用のために方向付けます。一部のアルゴノート、例えばヒトAgo2は、標的転写物を直接切断します。アルゴノートは、翻訳抑制を達成するために追加のタンパク質をリクルートすることもあります。[86]ヒトゲノムは、配列の類似性によって2つのファミリーに分けられる8つのアルゴノートタンパク質をコードします。AGO（すべての哺乳類細胞に4つのメンバーが存在し、ヒトではE1F2C/hAgoと呼ばれます）とPIWI（生殖細胞および造血幹細胞に存在）です。[80] [86]
RISCのその他の構成要素には、TRBP [ヒト免疫不全ウイルス（HIV）トランス活性化応答RNA（TAR）結合タンパク質]、[87] PACT（インターフェロン誘導タンパク質キナーゼのタンパク質活性化因子）、SMN複合体、脆弱X精神遅滞タンパク質（FMRP）、チューダーブドウ球菌ヌクレアーゼドメイン含有タンパク質（チューダーSN）、推定DNAヘリカーゼ MOV10、およびRNA認識モチーフ含有タンパク質TNRC6Bが含まれる。[71] [88] [89]
サイレンシングのモードと制御ループ
遺伝子サイレンシングは、mRNA の分解または mRNA の翻訳を妨げることによって起こる。例えば、miR16 には、TNF αやGM-CSFなどの多くの不安定な mRNA の 3'UTR に見られるAU に富む要素[90]と相補的な配列が含まれている。[91] miRNA と標的 mRNA 配列が完全に相補的であれば、Ago2 は mRNA を切断し、直接 mRNA を分解できることが実証されている。相補性がない場合、サイレンシングは翻訳を妨げることによって達成される。[48] miRNA とその標的 mRNA の関係は、標的 mRNA の単純な負の調節に基づくことができるが、一般的なシナリオは「一貫したフィードフォワードループ」、「相互負のフィードバック ループ」(二重負のループとも呼ばれる)、「正のフィードバック/フィードフォワード ループ」の使用であると思われる。一部の miRNA は、転写、翻訳、タンパク質の安定性における確率的イベントによって生じるランダムな遺伝子発現変化のバッファーとして機能する。このような制御は、通常、負のフィードバック ループまたは mRNA 転写からタンパク質出力を切り離す非一貫性のあるフィードフォワード ループによって実現されます。
ひっくり返す
miRNA 発現プロファイルの急速な変化には、成熟 miRNA のターンオーバーが必要です。細胞質内で miRNA が成熟する間、Argonaute タンパク質による取り込みによってガイド鎖が安定化されると考えられていますが、反対の (* または「パッセンジャー」) 鎖は優先的に破壊されます。「使わなければ失う」戦略と呼ばれるこの戦略では、Argonaute はターゲットがほとんどないかまったくない miRNA よりも、ターゲットが多い miRNA を優先的に保持し、非ターゲット分子の分解につながる可能性があります。[92]
Caenorhabditis elegansにおける成熟miRNAの分解は、Rat1pとしても知られる5'-to-3'エキソリボヌクレアーゼ XRN2によって媒介される。 [93]植物では、SDN（小RNA分解ヌクレアーゼ）ファミリーのメンバーがmiRNAを反対方向（3'-to-5'）に分解する。同様の酵素が動物ゲノムにコードされているが、その役割は説明されていない。[92]
miRNA のいくつかの修飾は miRNA の安定性に影響します。モデル生物であるシロイヌナズナ(シロイヌナズナ) の研究で示されているように、成熟した植物 miRNA は 3' 末端にメチル基を付加することで安定化されるようです。2'-O 共役メチル基はウリジルトランスフェラーゼ酵素によるウラシル(U) 残基の付加をブロックします。この修飾は miRNA の分解に関連する可能性があります。ただし、ウリジル化は一部の miRNA を保護する可能性もあります。この修飾の結果は完全には理解されていません。一部の動物 miRNA のウリジル化が報告されています。植物および動物の miRNA はどちらも miRNA の 3' 末端にアデニン (A) 残基を付加することで変化する可能性があります。C型肝炎で重要な肝臓に豊富に含まれる miRNA である哺乳類miR-122の末端に A を 1 つ追加すると分子が安定化し、アデニン残基で終わる植物 miRNA は分解速度が遅くなります。[92]
細胞機能
miRNAの機能は遺伝子制御にあると思われます。この目的のために、miRNAは1つ以上のメッセンジャーRNA （mRNA）の一部と相補的です。動物のmiRNAは通常3' UTRの部位と相補的ですが、植物のmiRNAは通常mRNAのコード領域と相補的です。[95]標的RNAとの完全またはほぼ完全な塩基対形成はRNAの切断を促進します。[96]これは植物のmiRNAの主なモードです。[97]動物では、このマッチアップは不完全です。
部分的に相補的なマイクロRNAが標的を認識するには、miRNAのヌクレオチド2～7（その「シード領域」[13] [43]）が完全に相補的でなければならない。[98]動物のmiRNAは標的mRNAのタンパク質翻訳を阻害する[99]（これは植物にも存在するが、あまり一般的ではない）。[97]部分的に相補的なマイクロRNAは脱アデニル化を加速させ、mRNAがより早く分解されるようにすることもできる。[100] miRNA標的mRNAの分解は十分に文書化されているが、翻訳抑制がmRNA分解、翻訳阻害、またはその2つの組み合わせによって達成されるかどうかは激しく議論されている。ゼブラフィッシュのmiR-430、およびショウジョウバエ培養細胞のバンタムmiRNAとmiR-9に関する最近の研究では、翻訳抑制はmRNAの脱アデニル化とは無関係に、翻訳開始の阻害によって引き起こされることが示されている。[101] [102]
miRNAは時折ヒストン修飾やプロモーター部位のDNAメチル化を引き起こし、標的遺伝子の発現に影響を及ぼす。[103] [104]
miRNAの作用機序は9つあり、統一された数学モデルで説明されている。[94]
- Cap-40S開始阻害;
- 60S リボソームユニット結合阻害;
- 伸長阻害;
- リボソームの脱落（早期終結）
- 翻訳に伴って起こる新生タンパク質の分解。
- P体への隔離;
- mRNAの分解（不安定化）
- mRNAの切断;
- マイクロRNAを介したクロマチン再構成による転写阻害とそれに続く遺伝子サイレンシング。
定常反応速度に関する実験データを使用してこれらのメカニズムを識別することは、多くの場合不可能です。しかし、それらは動力学において差別化されており、異なる運動学的特徴を持っています。[94]
植物のマイクロRNAとは異なり、動物のマイクロRNAは多様な遺伝子を標的とします。[43]しかし、遺伝子発現など、すべての細胞に共通する機能に関与する遺伝子は、マイクロRNAの標的部位が比較的少なく、マイクロRNAによる標的化を避けるために選択を受けているようです。[105] ITPR遺伝子調節とmir-92およびmir-19の間には強い相関関係があります。 [106]
dsRNAは遺伝子発現を活性化させることもできる。このメカニズムは「小RNA誘導遺伝子活性化」またはRNAaと呼ばれている。遺伝子プロモーターを標的とするdsRNAは、関連する遺伝子の強力な転写活性化を誘導することができる。これは、小活性化RNA（saRNA）と呼ばれる合成dsRNAを使用してヒト細胞で実証されているが[107]、内因性マイクロRNAでも実証されている。[108]
マイクロRNAと遺伝子上の相補的配列、さらには配列相同性を共有する擬似遺伝子との相互作用は、パラロガス遺伝子（共通の祖先遺伝子からの分岐を示す類似構造を持つ遺伝子）間の発現レベルを制御するコミュニケーションのバックチャネルであると考えられています。「競合する内因性RNA」（ceRNA ）という名前が付けられたこれらのマイクロRNAは、遺伝子や擬似遺伝子上の「マイクロRNA応答要素」に結合し、非コードDNAの持続性に関する別の説明を提供する可能性があります。[109]
miRNAは細胞外 循環miRNAとしても発見されている。[110]循環miRNAは血液や脳脊髄液などの体液中に放出され、多くの疾患のバイオマーカーとして利用できる可能性がある。 [110] [111]いくつかの研究では、エクソソームのmRNAカーゴが着床に役割を果たしている可能性があり、栄養膜と子宮内膜の間の接着を破壊したり、接着/浸潤に関与する遺伝子の発現をダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションすることで接着をサポートしたりすることが示唆されている。[112]
さらに、miR-183/96/182などのmiRNAは概日リズムにおいて重要な役割を果たしていると思われる。[113]
進化
miRNAは植物と動物の両方でよく保存されており、遺伝子制御の重要かつ進化的に古い要素であると考えられています。[114] [115] [116] [117] [118] microRNA経路の中核となる要素は植物と動物の間で保存されていますが、2つの界におけるmiRNAレパートリーは、異なる主要な作用様式で独立して出現したようです。[119] [120]
マイクロRNAは、進化速度が遅いことから、系統発生マーカーとして有用である。 [ 121]マイクロRNAの起源は、当初はウイルスなどの外因性遺伝物質に対する防御として使われていた以前のRNAi機構から発展した調節機構である。[122]マイクロRNAの起源は形態学的革新の発達を可能にし、遺伝子発現をより特異的かつ「微調整可能」にすることで、複雑な器官の誕生を可能にした可能性がある。 [123]そしておそらく最終的には複雑な生命が誕生した。[118]形態学的革新の急速な爆発は、一般にマイクロRNAの蓄積率の高さと関連している。[121] [123]
新しいマイクロRNAは、さまざまな方法で生成されます。新しいマイクロRNAは、DNAの「非コード」セクション（イントロンまたは遺伝子間領域）でのヘアピンのランダムな形成から発生することもありますが、既存のマイクロRNAの複製と変更によって発生することもあります。[124]マイクロRNAは、タンパク質コード配列の逆方向の複製から形成されることもあり、これにより、折り返しヘアピン構造の形成が可能になります。[125]最近発生したマイクロRNAの進化率（ヌクレオチド置換）は、非コードDNAの他の部分と同等であり、中立漂流による進化を示しています。ただし、古いマイクロRNAの変化率ははるかに低く（1億年に1回未満の置換が多い）、[118]マイクロRNAが機能を獲得すると、浄化選択を受けることを示唆しています。[124] miRNA遺伝子内の個々の領域は、異なる進化圧力に直面しており、処理と機能に不可欠な領域は、より高いレベルの保存を受けています。[126]この時点では、マイクロRNAが動物のゲノムから失われることはめったにありませんが、[118]新しいマイクロRNA（したがっておそらく機能しない）は頻繁に失われます。[124]シロイヌナズナでは、miRNA遺伝子の純フラックスは100万年あたり1.2〜3.3遺伝子であると予測されています。[127]これにより、miRNAは貴重な系統発生マーカーとなり、節足動物の関係などの未解決の系統発生問題に対する可能な解決策として注目されています。[128]一方、多くの場合、マイクロRNAは系統発生と相関性が低く、系統発生の一致は主にマイクロRNAの限られたサンプルを反映している可能性があります。[129]
マイクロRNAは、褐藻類[130]から動物に至るまで、ほとんどの真核生物のゲノムに存在します。しかし、これらのマイクロRNAの機能と処理方法の違いは、マイクロRNAが植物と動物で独立して発生したことを示唆しています。[131]
動物に焦点を当てると、 Mnemiopsis leidyi [132]のゲノムには認識可能なマイクロRNAが欠けているようで、標準的なマイクロRNAの生合成に重要な核タンパク質であるDroshaとPashaも欠けている。これは、これまでにDroshaを欠いていると報告されている唯一の動物である。マイクロRNAは、これまでに調査されたすべての非有櫛動物において、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たしているが、 Trichoplax adhaerensは、 Placozoa門の最初の既知のメンバーである。[133]
2010年3月までに、すべての種において5000種類を超えるmiRNAが特定されました。 [134]細菌には、ほぼ同等の機能を持つ短いRNA配列（50～数百塩基対）が存在しますが、細菌には真のマイクロRNAは存在しません。[135]
実験的検出と操作
研究者が生理学的および病理学的プロセスにおけるmiRNAの発現に焦点を当てる一方で、マイクロRNAの分離に関連するさまざまな技術的変数が浮上しました。保存されたmiRNAサンプルの安定性は疑問視されています。[77]マイクロRNAは、長さも理由の1つですが、遍在するRNasesのせいで、mRNAよりもはるかに簡単に分解します。そのため、サンプルを氷で冷却し、 RNaseフリーの機器を使用する必要があります。[136]
マイクロRNAの発現は、修正RT-PCRとそれに続く定量PCRの2段階ポリメラーゼ連鎖反応プロセスで定量化できます。この方法のバリエーションは、絶対的または相対的な定量化を実現します。[137] miRNAは、数百または数千のmiRNAターゲットに対するプローブを備えたマイクロアレイ、スライド、またはチップにハイブリダイズすることもできるため、異なるサンプル中のmiRNAの相対レベルを決定できます。[138]マイクロRNAは、ハイスループットシーケンシング法（マイクロRNAシーケンシング）によって発見およびプロファイリングできます。[139] miRNAの活性は、ロックされた核酸（LNA）オリゴ、モルフォリノオリゴ[140] [141]、または2'-O-メチルRNAオリゴを使用して実験的に阻害できます。[142]特定のmiRNAは、相補的なアンタゴミールによってサイレンシングできます。マイクロRNAの成熟は、立体ブロックオリゴによっていくつかの時点で阻害できます。[143] [144] mRNA転写産物のmiRNA標的部位も立体的阻害オリゴによってブロックすることができる。[145] miRNAの「in situ」検出には、LNA [146]またはモルフォリノ[147]プローブを使用することができる。LNAの固定されたコンフォメーションは、ハイブリダイゼーション特性を強化し、感度と選択性を高めるため、短いmiRNAの検出に理想的である。[148]
miRNAのハイスループット定量は、方法論的な問題を伴う大きな変動（ mRNAと比較して）のため、エラーが発生しやすい。そのため、 mRNA発現は、そのレベルにおけるmiRNA効果を確認するためにしばしば分析される（例えば[149]）。データベースは、塩基配列に基づいてmiRNAターゲットを予測するmRNAデータとmiRNAデータをペアリングするために使用することができる。 [150] [151]これは通常、関心のあるmiRNAが検出された後に行われるが（例えば、高い発現レベルのため）、 mRNAとmiRNA発現情報を統合する分析ツールのアイデアが提案されている。[152] [153]
人間と動物の病気
miRNAが真核細胞の正常な機能に関与しているのと同様に、miRNAの調節異常も疾患と関連している。手動でキュレーションされた公開データベースmiR2Diseaseには、miRNAの調節異常とヒト疾患との既知の関係が記録されている。[154]
遺伝性疾患
miR-96のシード領域の変異は遺伝性の進行性難聴を引き起こす。[155]
miR-184のシード領域の変異は、前極白内障を伴う遺伝性円錐角膜を引き起こす。[156]
miR-17～92クラスターの欠失は骨格および成長の欠陥を引き起こす。[157]
癌
miRNAの調節異常と関連していることが知られている最初のヒト疾患は、慢性リンパ性白血病でした。[158]他の多くのmiRNAも癌と関連しており、それゆえ「オンコミール」と呼ばれることもあります。[159]悪性B細胞では、miRNAは、B細胞受容体（BCR）シグナル伝達、B細胞の移動/接着、免疫ニッチにおける細胞間相互作用、免疫グロブリンの産生とクラススイッチなど、B細胞発達に不可欠な経路に関与しています。miRNAは、B細胞の成熟、プレB細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、B1細胞、血漿B細胞、記憶B細胞の生成に影響を与えます。[160]
がんにおけるmiRNAのもう一つの役割は、その発現レベルを予後予測に利用することです。NSCLCサンプルでは、miR-324aレベルが低いことが生存率の低さの指標となる可能性があります。[161] miR-185レベルが高いかmiR - 133bレベルが低いかのいずれかが、大腸がんの転移や生存率の低さと相関している可能性があります。[162]
さらに、特定のmiRNAは大腸がんの特定の組織学的サブタイプと関連している可能性がある。例えば、miR-205とmiR-373の発現レベルは、粘液性大腸がんおよび粘液産生潰瘍性大腸炎関連大腸がんでは上昇することが示されたが、粘液成分を欠く散発性大腸腺がんでは上昇していない。[163]インビトロ研究では、miR-205とmiR-373が腸上皮細胞における粘液性関連腫瘍の進行の異なる特徴を機能的に誘導する可能性があることが示唆された。[163]
肝細胞癌細胞の増殖は、miR-21と腫瘍抑制遺伝子MAP2K3との相互作用から生じる可能性がある。[164]癌の最適な治療には、リスク層別化治療のために患者を正確に特定することが含まれる。初期治療に迅速に反応する患者は短縮型治療レジメンの恩恵を受ける可能性があり、正確な疾患反応測定の価値を示している。遊離循環miRNA（cimiRNA）は血液中で非常に安定しており、癌で過剰発現しており、診断検査室で定量化可能である。古典的ホジキンリンパ腫では、血漿miR-21、miR-494、およびmiR-1973が有望な疾患反応バイオマーカーである。[165]循環miRNAは、臨床的意思決定を支援し、コンピュータ断層撮影と組み合わせた陽電子放出断層撮影の解釈を助ける可能性がある。これらは、疾患反応を評価し、再発を検出するために、各診察時に実施することができる。
マイクロRNAは、さまざまな癌の治療のためのツールまたはターゲットとして使用できる可能性があります。[166]特定のマイクロRNAであるmiR-506は、いくつかの研究で腫瘍拮抗薬として機能することがわかっています。子宮頸癌のサンプルのかなりの数で、miR-506の発現が低下していることがわかりました。さらに、miR-506は、直接の標的であるヘッジホッグ経路転写因子Gli3を介して、子宮頸癌細胞のアポトーシスを促進する働きをします。[167] [168]
DNA修復と癌
多くのmiRNAは細胞周期遺伝子を直接標的とし、阻害することで細胞増殖を制御することができます。腫瘍治療の新しい戦略は、腫瘍内の欠陥のあるmiRNA経路を修復することで腫瘍細胞の増殖を阻害することです。[169]がんはDNA損傷またはDNA複製における未修正のエラーによる変異 の蓄積によって引き起こされます。[170] DNA修復の欠陥は変異の蓄積を引き起こし、がんにつながる可能性があります。[171] DNA修復に関与するいくつかの遺伝子は、マイクロRNAによって制御されています。[172]
DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異は、大腸がん症例のわずか2～5％の原因である。 [173]しかし、DNA修復不全を引き起こすマイクロRNAの発現変化は、がんと頻繁に関連しており、重要な原因因子である可能性がある。DNAミスマッチ修復タンパク質MLH1の発現が低下した68の散発性大腸がんのうち、ほとんどがMLH1遺伝子のCpGアイランドのエピジェネティックメチル化による欠損であることが判明した。[174]しかし、散発性大腸がんにおけるMLH1欠損の最大15％は、MLH1発現を抑制するマイクロRNA miR-155の過剰発現によるものと思われる。[175]
神経膠芽腫の29～66% [176] [177]では、 MGMT遺伝子のエピジェネティックなメチル化によりDNA修復が不十分で、MGMTのタンパク質発現が低下しています。しかし、神経膠芽腫の28%では、MGMTタンパク質が欠損しているものの、MGMTプロモーターはメチル化されていません。[176]メチル化されたMGMTプロモーターのない神経膠芽腫では、マイクロRNA miR-181dのレベルはMGMTのタンパク質発現と逆相関しており、miR-181dの直接の標的はMGMT mRNA 3'UTR（MGMT mRNAの3つの主要な非翻訳領域）です。 [176]したがって、神経膠芽腫の28%では、miR-181dの発現増加とDNA修復酵素MGMTの発現低下が原因因子である可能性があります。
HMGAタンパク質（HMGA1a、HMGA1b、HMGA2）は癌に関係しており、これらのタンパク質の発現はマイクロRNAによって制御されている。HMGAの発現は分化した成人組織ではほとんど検出されないが、多くの癌で上昇している。HMGAタンパク質は、モジュール配列構成を特徴とする約100個のアミノ酸残基のポリペプチドである。これらのタンパク質には、 ATフックと呼ばれる3つの高度に正に帯電した領域があり、DNAの特定の領域にあるATに富むDNAストレッチのマイナーグルーブに結合する。甲状腺癌、前立腺癌、子宮頸癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌などのヒト腫瘍では、HMGA1aタンパク質とHMGA1bタンパク質が大幅に増加している。[178]リンパ系細胞を標的としたHMGA1を持つトランスジェニックマウスは悪性リンパ腫を発症し、HMGA1の高発現が癌と関連していること、およびHMGA1が癌遺伝子として作用する可能性があることを示している。[179] HMGA2タンパク質はERCC1のプロモーターを特異的に標的とし、このDNA修復遺伝子の発現を低下させる。[180]評価された47の大腸癌のうち100％でERCC1タンパク質の発現が欠損していた（HGMA2がどの程度関与しているかは不明である）。[181]
一塩基多型（SNP）は、3'UTR上のmiRNAの結合を変化させる可能性があり、例えばCDON腫瘍抑制遺伝子上のhsa-mir181aとhsa-mir181bの場合がそうだ。[182]
心臓病
心臓における miRNA 機能の包括的な役割は、マウスの心臓における miRNA の成熟を条件付きで阻害することによって対処されてきました。これにより、miRNA が心臓の発達中に重要な役割を果たすことが明らかになりました。 [183] [184] miRNA 発現プロファイリング研究では、特定の miRNA の発現レベルが病気のヒトの心臓で変化することが実証されており、心筋症への関与が示唆されています。[185] [186] [ 187]さらに、特定の miRNA に関する動物研究では、心臓の発達中と病的状態下の両方で miRNA が異なる役割を果たしていることが特定されており、これには心臓形成、肥大成長反応、心臓コンダクタンスに重要な主要因子の調節が含まれます。[184] [188] [189] [190] [191] [192]心血管疾患における miRNA のもう 1 つの役割は、その発現レベルを使用して診断、予後、またはリスク層別化を行うことです。[193]動物モデルにおける miRNA は、コレステロールの代謝と調節にも関連付けられています。
miRNA-712
マウスのマイクロRNA-712は、脂質の貯留と炎症に関連する動脈壁の心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症の潜在的なバイオマーカー（すなわち予測因子）である。 [194]非層流血流もアテローム性動脈硬化症の発症と相関しており、これは内皮細胞の機械感覚が乱れた流れ（d-flow）のせん断力に反応するためである。 [195]マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を含む多くの動脈硬化誘発遺伝子はd-flowによってアップレギュレーションされ、[195]炎症誘発性および血管新生誘発性のシグナルを媒介する。これらの知見は、d-flowの効果を模倣するためにマウスの結紮頸動脈で観察された。24時間以内に、既存の未熟なmiR-712が成熟したmiR-712を形成し、miR-712が血流感受性であることを示唆している。[195]これらの結果と一致して、miR-712は大動脈弓の大湾曲部で自然に発生するd-flowにさらされた内皮細胞でもアップレギュレーションされている。[195]
起源
miR-712のプレmRNA配列は、マウスリボソームRN45s遺伝子の内部転写スペーサー領域2（ITS2）から生成される。[195] XRN1は、RN45sの処理中にITS2領域を分解するエキソヌクレアーゼである。[195]したがって、 dフロー 条件下でのXRN1の減少は、miR-712の蓄積につながる。[195]
機構
MiR-712 は、組織メタロプロテアーゼ阻害因子3 (TIMP3) を標的とする。[195] TIMP は通常、細胞外マトリックス (ECM) を分解するマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) の活性を制御する。動脈 ECM は主にコラーゲンとエラスチン繊維で構成され、動脈の構造的支持と反動特性を提供する。[196]これらの繊維は、動脈硬化の発症に重要な血管の炎症と透過性の調節に重要な役割を果たしている。[197]内皮細胞によって発現される TIMP3 は、ECM に結合した唯一の TIMP である。[196] TIMP3 発現の減少は、d-flow の存在下で ECM 分解の増加をもたらす。これらの知見と一致して、pre-miR712 の阻害は、乱流にさらされた場合でも、細胞内の TIMP3 発現を増加させる。[195]
TIMP3は乱流中にTNFα（炎症誘発性調節因子）の発現も減少させる。[195]乱流中のTNFαの活性は、血液中のTNFα変換酵素（TACE）の発現によって測定された。miR-712が阻害されるかTIMP3が過剰発現するとTNFαが減少したため[195] 、 miR-712とTIMP3が乱流条件下でTACE活性を調節していることが示唆された。
抗miR-712は、d-flow誘導性miR-712発現を効果的に抑制し、TIMP3発現を増加させる。[195]抗miR-712は血管透過性亢進も阻害し、それによってアテローム性動脈硬化病変の発達と免疫細胞浸潤を大幅に減少させる。[195]
ヒトホモログマイクロRNA-205
miR-712のヒト相同遺伝子は、マウスと同様のmiRNAを維持するRN45s相同遺伝子上で発見されました。[195]ヒトのmiR-205はマウスのmiR-712と類似の配列を共有しており、ほとんどの脊椎動物で保存されています。[195] miR-205とmiR-712は、TIMP3を含む細胞シグナル伝達ターゲットの50％以上を共有しています。[195]
試験したところ、d-flowはマウスの内皮細胞と同様にヒトのXRN1の発現を減少させ、ヒトにおけるXRN1の潜在的に一般的な役割を示唆した。[195]
腎臓病
マウスモデルのFoxD1由来腎前駆細胞におけるDicerの標的欠失は、ネフロン前駆細胞の拡大、レニン細胞の減少、平滑筋細動脈、進行性メサンギウム喪失および糸球体動脈瘤を含む複雑な腎表現型をもたらした。[198] FoxD1-Dicerノックアウトマウスモデルのハイスループット全トランスクリプトームプロファイリングは、プロアポトーシス遺伝子Bcl2L11（Bim）の異所性上方制御と、 Bax、Trp53inp1、Jun、Cdkn1a、Mmp2、およびArid3aを含むp53エフェクター遺伝子の増加を伴うp53経路の調節不全を明らかにした。p53タンパク質レベルは変化せず、FoxD1間質miRNAがp53エフェクター遺伝子を直接抑制することを示唆した。系統追跡アプローチとそれに続く蛍光活性化セルソーティングを使用して、FoxD1由来細胞のmiRNAプロファイリングは、血管の発達に重要なmiRNAの転写状況を包括的に定義しただけでなく、それが存在しない場合に腎臓の表現型を調節する可能性のある主要なmiRNAも特定しました。これらの miRNA には、Bcl2L11 (Bim) を制御する miRs-10a、18a、19b、24、30c、92a、106a、130a、152、181a、214、222、302a、370、381 と、p53 エフェクター遺伝子を制御する miRs-15b、18a、21、30c、92a、106a、125b-5p、145、214、222、296-5p、302a が含まれます。プロファイリング結果と一致して、FoxD1 由来の祖先系統の細胞誘導体で異所性アポトーシスが観察され、細胞恒常性における腎間質 miRNA の重要性が改めて示されました。[198]
神経系
miRNAは神経系の健全な発達と機能に極めて重要である。[199]これまでの研究では、miRNAが様々な段階でニューロンの分化と成熟を制御できることが実証されている。[200] miRNAはまた、シナプスの発達[201]（樹状突起形成や脊柱形態形成など）やシナプス可塑性[202] （学習と記憶に寄与）にも重要な役割を果たしている。マウスにおけるDicerの実験的サイレンシングによるmiRNA形成の排除は、ニューロンサイズの縮小、運動異常（線条体ニューロンでサイレンシングされた場合[203]）、神経変性（前脳ニューロンでサイレンシングされた場合[204]）などの病理学的結果につながった。 miRNAの発現の変化は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など[205]）や多くの精神疾患（てんかん[ 206] 、統合失調症、うつ病、双極性障害、不安障害[207] [208] [209] ）で発見されています。
脳卒中
アメリカ疾病管理予防センターによると、脳卒中はアメリカにおける死亡と長期障害の主な原因の一つです。症例の87%は虚血性脳卒中で、酸素を豊富に含む血液を運ぶ脳の動脈が詰まることで起こります。血流が妨げられると、脳は酸素やブドウ糖などの必要な栄養素を受け取ることができず、二酸化炭素などの老廃物を除去できなくなります。[210] [211] miRNAは、炎症、血管新生、アポトーシス経路など、脳虚血の病因となる遺伝子を標的とすることで、翻訳後遺伝子サイレンシングの役割を果たします。[212]
アルコール依存症
遺伝子発現における miRNA の重要な役割は、依存症、特にアルコール依存症にとって重要です。[213]慢性的なアルコール乱用は、遺伝子発現の変化によって部分的に媒介される脳機能の持続的な変化をもたらします。[213]多くの下流遺伝子の miRNA 全体的制御は、飲酒から離脱や依存への行動変化を伴うシナプス接続の再編成または長期的な神経適応に関して重要であると考えられます。[214]アルコール中毒者の死後脳では最大 35 種類の miRNA が変化していることが判明しており、そのすべてが細胞周期、アポトーシス、細胞接着、神経系の発達、細胞シグナル伝達の制御を含む遺伝子を標的としています。[213]アルコール依存症マウスの内側前頭前野で miRNA レベルの変化が見つかり、複雑な認知行動と意思決定が発生する可能性が高い脳領域内での翻訳の不均衡と差次的に発現するタンパク質の生成を調整する上で miRNA が役割を果たしていることを示唆しています。[215]
miRNAは、慢性的なアルコール摂取に反応してアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされる可能性がある。miR -206の発現はアルコール依存ラットの前頭前野で増加し、転写因子脳由来神経栄養因子（BDNF）を標的とし、最終的にその発現を減少させる。BDNFは新しいニューロンとシナプスの形成と成熟に重要な役割を果たしており、アルコール乱用者のシナプス成長/シナプス可塑性に関与している可能性を示唆している。 [216] アルコール誘発性神経炎症反応の調節に重要なmiR-155はアップレギュレーションされていることが判明し、アルコール病態生理学におけるミクログリアと炎症性サイトカインの役割を示唆している。 [217] miR-382のダウンレギュレーションは、動機づけとなる習慣の原動力となる報酬感情の調節に重要な前脳基底部の構造である側坐核で発見された。 miR-382はドーパミン受容体D1 （DRD1）の標的であり、その過剰発現はDRD1とデルタfosBの上方制御をもたらし、これは側坐核における一連の転写イベントを活性化し、最終的には依存性行動につながる転写因子である。[218]また、miR-382の過剰発現はアルコール依存症のラットモデルにおいて飲酒の減弱とDRD1およびデルタfosBの上方制御の阻害をもたらし、miRNAを標的とした医薬品を治療に使用できる可能性を実証した。 [218]
肥満
miRNAは、幹細胞前駆細胞が脂肪細胞に分化する制御において重要な役割を果たしている。[219]多能性幹細胞が脂肪形成においてどのような役割を果たすかを調べる研究が、不死化ヒト骨髄由来間質細胞株hMSC-Tert20で行われた。[ 220]不死化hMSCと初代hMSCの両方で脂肪形成プログラミング中にmiR-155、miR- 221、miR-222の発現が減少することがわかっており、これらが分化の負の調節因子として機能することを示唆している。逆に、 miRNA 155、221、222の異所性発現は脂肪形成を著しく阻害し、マスター調節因子PPARγとCCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ（CEBPA）の誘導を抑制した。[221]これにより、遺伝的肥満治療の可能性が開かれる。
インスリン抵抗性、肥満、糖尿病を制御するmiRNAの別のクラスは、 let-7ファミリーです。let-7は、老化の過程でヒトの組織に蓄積します。[222] let-7を異所的に過剰発現させて加速老化を模倣したところ、マウスはインスリン抵抗性になり、高脂肪食誘発性肥満および糖尿病にかかりやすくなりました。[223]対照的に、let-7をlet-7特異的アンタゴミールの注射によって阻害すると、マウスはインスリン感受性が高まり、高脂肪食誘発性肥満および糖尿病に対する抵抗性が著しく高まりました。let-7阻害は肥満や糖尿病を予防できるだけでなく、病状を逆転させて治癒することもできます。[224]これらの実験結果は、let-7阻害が肥満や2型糖尿病の新たな治療法となる可能性があることを示唆しています。
止血
miRNAは、止血血液凝固システムを含む複雑な酵素カスケードの制御にも重要な役割を果たしている。[225]機能的miRNA標的化の大規模研究により、最近、止血システムにおける合理的な治療標的が明らかになった。[226] [227] miRNAは、初期発達における細胞分化に重要な小胞体におけるカルシウム恒常性に直接関連している。[228]
植物
miRNAは、植物の多くの発達、恒常性、免疫プロセスの重要な調節因子であると考えられています。[229]植物の発達におけるmiRNAの役割には、茎頂分裂組織の発達、葉の成長、花の形成、種子の生産、根の拡大などがあります。[230] [231] [232] [233]さらに、miRNAは、熱ストレス、低温ストレス、干ばつストレス、光ストレス、ガンマ放射線曝露など、さまざまな非生物的ストレスへの応答において複雑な役割を果たしています。 [229]
ウイルス
ウイルスのマイクロRNAは、ウイルスや宿主の遺伝子発現を制御してウイルスに利益をもたらす上で重要な役割を果たしている。したがって、miRNAは宿主とウイルスの相互作用やウイルス性疾患の発症に重要な役割を果たしている。[234] [235]ヒトヘルペスウイルス6型DNAによる転写活性化因子の発現は、ウイルスのmiRNAによって制御されていると考えられている。[236]
ターゲット予測
miRNAは、タンパク質コード遺伝子の標的メッセンジャーRNA（mRNA）転写産物に結合し、その翻訳を抑制したり、mRNAの分解を引き起こしたりする。miRNA標的を正確に特定することは極めて重要である。[237] 18のin silicoアルゴリズムの予測性能の比較が利用可能である。[238]機能的miRNA標的化の大規模研究では、多くの機能的miRNAが標的予測アルゴリズムによって見逃される可能性があることが示唆されている。[226]
参照
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さらに読む
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- 小さなRNAの科学レビュー： Baulcombe D（2002年9 月）。「DNAイベント。RNAミクロコスモス」。サイエンス。297 （5589）：2002–3。doi ： 10.1126 /science.1077906。PMID 12242426。S2CID 82531727 。
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外部リンク
無料辞書の Wiktionary でmicroRNA またはmiRNAを調べてください。
- miRBase データベース
- miRTarBase は、実験的に検証されたマイクロ RNA ターゲット相互作用データベースです。
- semirna、植物ゲノム内のマイクロRNAを検索するためのWebアプリケーション。
- ONCO.IO: がんにおけるマイクロRNAおよび転写因子の分析のための統合リソース。
- MirOB Archived 4 March 2014 at the Wayback Machine : MicroRNA はデータベースとデータ分析およびデータ可視化ツールを対象としています。
- ChIPBase データベース: ChIP-seq データからマイクロ RNA の転写に関与または影響を与えた転写因子をデコードするためのオープン アクセス データベース。
- マイクロRNAの生合成プロセスをアニメーション化したビデオ。
- 内因性成熟マイクロRNA機能のアップレギュレーションまたは抑制を可能にするmiRNA調節試薬