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分子生物学では、グアニン四重鎖 二次構造(G4)は、グアニンを多く含む配列によって核酸中に形成される。[2] これらはらせん状で、1本、[3] 、 2本[4] 、または4本の鎖から形成されるグアニン四分子を含む。[5]単分子形態は、テロメア領域 として知られる染色体の末端近くや、微生物[6] [7]およびヒトのがん遺伝子を含む脊椎動物[8] [7]の複数の遺伝子の転写調節領域に自然に発生することが多い。[ 9] 4つのグアニン塩基はフーグスティーン水素結合を介して会合して、グアニン四分子(G四分子またはGカルテット)と呼ばれる正方形平面構造を形成し、2つ以上のグアニン四分子 (Gトラクト、グアニンの連続した連続から) が互いに積み重なってG四重鎖を形成できる。
G-四重鎖を形成するための配置と結合はランダムではなく、非常に珍しい機能的目的を果たします。四重鎖構造は、各四分子対の間の中央チャネルに位置する陽イオン、特にカリウムの存在によってさらに安定化されます。[ 3 ]これらはDNA、RNA、LNA、およびPNAから形成され、分子内、二分子、または四分子である可能性があります。[10]四分子を形成する鎖または鎖の一部の方向に応じて、構造は平行または反平行として記述される場合があります。G-四重鎖構造は、DNA または RNA 配列モチーフから計算によって予測できますが、[11] [12]実際の構造はモチーフ内およびモチーフ間でかなり多様であり、ゲノムあたり 100,000 を超えることもあります。基本的な遺伝プロセスにおけるそれらの活動は、テロメア、遺伝子調節、および機能ゲノミクス研究の活発な研究分野です。[13] [14]
歴史
グアニンの高い会合性を持つ構造の特定は、グアニンと会合したゲル状物質の特定を通じて、1960年代初頭に明らかになりました。[15]より具体的には、この研究では、グアニンの高い会合性を持つ4本鎖DNA構造が詳述され、これは後に1980年代に真核生物のDNAの末端小胞領域で特定されました。 [16]グアニン四重鎖構造の発見の重要性は、「グアニン四重鎖が試験管内でそれほど容易に形成されるのであれば、自然はそれを生体内で利用する方法を発見しているはずだ」というアーロン・クルーグ、ノーベル化学賞受賞者（1982年）の言葉で説明されました。 2007年4月にケンタッキー州ルイビルで開催された第1回国際グアニン四重鎖会議で発表された大規模なゲノムワイド解析により、ヒト、チンパンジー、マウス、ラットの遺伝子プロモーター内に潜在的なグアニン四重鎖（pG4）形成配列が多く存在することが明らかになった後、グアニン四重鎖の生体内機能への関心が高まった。 [7] 2006年には、いくつかの細菌ゲノムの遺伝子プロモーター内にグアニン四重鎖が多く存在することが報告され、グアニン四重鎖を介した遺伝子調節が予測された。[6]生体内にグアニン四重鎖が豊富に存在するため、これらの構造は、がん遺伝子のプロモーター領域やDNA鎖のテロメア領域との相互作用を通じて生物学的に重要な役割を担っている。現在の研究では、特定のがん遺伝子に対するこれらのグアニン四重鎖構造の生物学的機能を特定し、グアニン四重鎖との相互作用に基づいてがんの効果的な治療法を発見している。細胞内でのグアニン四重鎖形成の初期の証拠は、細胞からグアニン四重鎖を単離することによって確立され、[17]その後、これらのDNA構造に特異的な小分子が細胞内に蓄積すると、特異的なDNAヘリカーゼが同定できることが観察されました。[18]
トポロジー
四分子形成に関与する核酸配列の長さによって、四重鎖の折り畳み方が決まる。3つ以上のグアニン塩基が連続して1つだけ含まれる短い配列では、四重鎖を形成するために4本の個別の鎖が必要となる。このような四重鎖は、4本の別々の鎖が必要であることを反映して、四分子と説明される。G4 DNAという用語は、もともと、減数分裂で役割を果たす可能性のあるこれらの四分子構造を指すために予約されていた。[5]しかし、現在分子生物学で使用されているように、G4という用語は、あらゆる分子度のG四重鎖を意味する可能性がある。3つ以上のグアニン塩基が連続して2つ含まれ、グアニン領域が1つ以上の塩基で区切られているより長い配列では、四重鎖を形成するのに十分なグアニン塩基を提供するために、そのような配列が2つあればよい。2つの別々のGに富む鎖から形成されるこれらの構造は、二分子四重鎖と呼ばれる。最後に、4つの異なるグアニン塩基の連続を含む配列は、それ自体で安定した四重鎖構造を形成することができ、完全に一本鎖から形成された四重鎖は分子内四重鎖と呼ばれます。[19]
個々のグアニン塩基の連続が二分子四本鎖または分子内四本鎖でどのように配置されているかに応じて、四本鎖はさまざまなループ構成を持つ多数のトポロジーのいずれかを採用できます。[20] DNAのすべての鎖が同じ方向に進む場合、四本鎖は平行と呼ばれます。分子内四本鎖の場合、これは存在するループ領域がプロペラ型で、四本鎖の側面に配置されていなければならないことを意味します。1つ以上のグアニン塩基の連続が、他のグアニン塩基の連続と反対の5'-3'方向を持っている場合、四本鎖は反平行トポロジーを採用していると言われます。分子内反平行四本鎖のグアニン塩基の連続を結合するループは、対角線（対角線の2つのグアニン塩基の連続を結合）、または横方向（エッジワイズ）タイプのループ（隣接する2つのグアニン塩基対の連続を結合）のいずれかです。
二本鎖DNAから形成される四本鎖では、可能な鎖間トポロジーも議論されている [21] 。[22] 鎖間四本鎖には、dsDNAの両方の鎖に由来するグアニンが含まれている。
ゲノムの構造と機能的役割
ヒトゲノムの配列決定に続いて、四重鎖を形成する可能性のあるグアニンに富む配列が多数発見された。[23]細胞の種類と細胞周期に応じて、ヒストンタンパク質の周りにしっかりと巻き付いたDNAで構成されるクロマチン上のDNA結合タンパク質などの媒介因子、およびその他の環境条件とストレスが、四重鎖の動的な形成に影響を与える。例えば、分子密集の熱力学の定量的評価は、反平行g-四重鎖が分子密集によって安定化されることを示している。[24]この効果は、DNAの水和の変化とそれがフーグスティーン塩基対結合に与える影響によって媒介されると思われる。[25]これらの四重鎖は、染色体の末端で容易に発生するようである。さらに、相互に排他的なヘアピンまたはG-四重鎖構造を形成する可能性のあるRNA配列における転写中のg-四重鎖形成の傾向は、ヘアピン形成配列の位置に大きく依存する。[26]
修復酵素は当然のことながら、線状染色体の末端を損傷した DNA として認識し、細胞に有害な影響を与えるように処理するため、線状染色体の末端では明確なシグナル伝達と厳密な制御が必要です。テロメアはこのシグナル伝達を行う役割を果たします。グアニンが豊富で、グアニン四重鎖を形成する傾向があるテロメアは、染色体の末端に位置し、これらの脆弱な末端を不安定性から保護することでゲノムの完全性を維持するのに役立ちます。
これらのテロメア領域は、二本鎖の CCCTAA:TTAGGG 反復の長い領域によって特徴付けられる。反復は、10 ～ 50 本の一本鎖 TTAGGG 反復の 3' 突出で終わる。ヘテロ二量体複合体リボ核タンパク質酵素テロメラーゼは、 DNA 鎖の 3' 末端に TTAGGG 反復を追加する。これらの 3' 末端突出では、G に富むオーバーハングが 4 つの TTAGGG 反復より長い場合、G 四重鎖などの二次構造を形成することができる。これらの構造の存在は、テロメラーゼ複合体によるテロメアの伸長を妨げる。[27]
テロメア四重鎖
様々な生物のテロメア反復配列は、試験管内で四重鎖構造を形成することが示されており、続いて生体内でも形成されることが示されています。[28] [29]ヒトのテロメア反復配列（すべての脊椎動物で同じ）は、配列された（TTAGGG）の多くの繰り返しで構成されており、この構造によって形成される四重鎖は、サイズが5 nmから8 nmのビーズのような構造になることがあり、NMR、TEM、およびX線 結晶構造決定によって十分に研究されています。[30]テロメアでのこれらの四重鎖の形成は、テロメアの長さを維持する役割を担い、すべての癌の約85％に関与している酵素 テロメラーゼの活性を低下させることが示されています。これは、テロメスタチンを含む新薬発見の積極的なターゲットです。
非テロメア四重鎖
四重鎖はテロメア以外の場所にも存在します。ヒト、チンパンジー、マウス、ラットのゲノムを解析したところ、テロメア以外の領域に膨大な数の潜在的なグアニン四重鎖 (pG4) 形成配列が見つかりました。テロメア以外のグアニン四重鎖の多くは遺伝子プロモーター内に見つかり、種を超えて保存されていました。[6] [7]同様に、大腸菌や何百もの他の微生物ゲノムでも多数のグアニン四重鎖が見つかりました。ここでも、脊椎動物と同様に、グアニン四重鎖は遺伝子プロモーター内に豊富にありました。[6]さらに、植物や藻類では、RNAポリメラーゼIIの大サブユニットをコードする遺伝子に、10億年以上保存されているグアニン四重鎖遺伝子座が見つかりました。[31]これらの研究はグアニン四重鎖を介した遺伝子調節を予測していましたが、すべてのpG4が体内で形成される可能性は低いです。癌原遺伝子 c-mycは、遺伝子活性に重要なヌクレアーゼ過敏性領域で四重鎖を形成する 。 [32] [33]プロモーター領域でG四重鎖を形成することが示されている他の遺伝子には、ニワトリ β-グロビン 遺伝子、ヒトユビキチンリガーゼRFP2、および癌原遺伝子 c-kit、bcl-2、VEGF、H-ras、N-rasがある。[34] [35] [36]
四重鎖折り畳み規則に基づくゲノム全体の調査が行われ、ヒトゲノムで376,000の推定四重鎖配列（PQS）が特定されましたが、 これらすべてがおそらく生体内で形成されるわけではありません。[37]同様の研究で、原核生物、具体的には細菌である大腸菌で推定グアニン四重鎖が特定されました。[38]四重鎖がアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションによって遺伝子の活性にどのように影響するかについては、いくつかのモデルが考えられます。1つのモデルを以下に示します。プロモーター内またはその近くでグアニン四重鎖が形成されると、遺伝子の転写がブロックされ、その結果、遺伝子が不活性化されます。別のモデルでは、非コードDNA鎖に形成された四重鎖が、コードDNA鎖のオープンコンフォメーションを維持し、それぞれの遺伝子の発現を高めるのに役立ちます。
関数
四重鎖形成は免疫グロブリン重鎖の切り替えに役割を果たしていると示唆されている。[5]細胞は形成された四重鎖を解決（すなわち、ほどく）ための機構を進化させてきた。四重鎖形成は細胞に潜在的に損傷を与える可能性があり、ヘリカーゼWRNおよびブルーム症候群タンパク質はDNAグアニン四重鎖を解決すべく高い親和性を有する。[39] DEAH/RHAヘリカーゼDHX36も、重要なグアニン四重鎖解決酵素として同定されている。[40] [41] 2009年、転移抑制タンパク質NM23H2（NME2としても知られる）がc-myc遺伝子のプロモーター内のグアニン四重鎖と直接相互作用し、c-mycを転写的に制御することが判明した。[42] [43]最近では、NM23H2がヒトテロメラーゼ（hTERT）遺伝子のプロモーター内のグアニン四重鎖と相互作用し、hTERTの発現を制御することが報告されました。[44] 2019年には、テロメア結合因子2（TRF2またはTERF2）がTRF2 ChIP-seqによってヒトゲノム内の何千もの非テロメアグアニン四重鎖に結合することが示されました。[45] hTERTのような遺伝子のエピジェネティックな制御を含む、正と負の両方の転写制御に四重鎖が関与していることを示す研究は数多くあります。 [44] グアニン四重鎖の機能は、免疫グロブリン重鎖遺伝子のプログラムされた組み換えや、病原性ナイセリアのピリン抗原変異システムを可能にすることでも報告されています。[46]翻訳制御における四重鎖構造の役割はあまり研究されていません。ヒト細胞におけるグアニン四重鎖構造の直接可視化[47]や、グアニン四重鎖に結合したRNAヘリカーゼの共結晶構造[48]は、細胞生物学との関連性について重要な確認を提供している。テロメアの複製と機能における四重鎖の潜在的な正と負の役割については、依然として議論の余地がある。Tループとグアニン四重鎖は、テロメア末端を保護し、テロメアの長さを調節する2つの三次DNA構造として説明されている。[49]
G-四重鎖構造の形成によるゲノム制御
ゲノム調節プロセスの多くはグアニン四重鎖構造の形成に関連しており、AP部位としても知られるアプリン/アピリミジン部位のDNA修復においてそれが果たす重要な役割に起因しています。[50] AP部位をマッピングする新しい技術が開発され、ビオチン標識アルデヒド反応性プローブ（ARP）を使用して、AP部位の損傷発生が顕著なゲノムの特定の領域をタグ付けするAP-seqとして知られています。[51] ChIPシーケンシングとして知られる別のゲノムワイドマッピングシーケンシング方法は、AP部位の損傷とその修復を担う酵素であるAPエンドヌクレアーゼ1 （APE1）の両方をマッピングするために使用されました。これらのゲノムワイドマッピングシーケンシング方法であるChIPシーケンシングとARPは両方とも、AP部位の損傷の発生がランダムではないことを示しています。 AP部位の損傷は、特定の活性プロモーターおよびエンハンサーマーカーを含むゲノムの特定の領域でもより多く見られ、そのいくつかは肺腺がんおよび大腸がんの原因となる領域に関連していた。[52] AP部位の損傷は、ゲノムのPQS領域で優勢であることが判明しており、そこでは、G四重鎖構造の形成がDNA修復プロセスである塩基除去修復（BER）によって制御および促進されている。[52]細胞内の塩基除去修復プロセスは、ミトコンドリア内のその構成要素が減少し始めるため、加齢とともに低下することが証明されており、アルツハイマー病（AD）などの多くの疾患の形成につながる可能性がある。[53] これらのG四重鎖構造は、DNAのプロモーター領域でスーパーヘリシティによって形成されると言われており、これはDNAの二重らせん構造の巻き戻しを促進し、次に鎖をループさせてグアニンに富む領域でG四重鎖構造を形成する。[54] BER経路は、酸化DNA塩基損傷を示すときにシグナルが送られ、8-オキソグアニンDNAグリコシラーゼ1（OGG1）、APE1、グアニン四重鎖などの構造がその修復に大きな役割を果たします。これらの酵素は、酸化ストレス下でグアニン塩基に形成される7,8-ジヒドロ-8-オキソグアニン（8-oxoG）などの特定のDNA損傷を修復するためにBERに関与します。 [55]
内因性酸化DNA塩基損傷のG4形成における役割
G四重鎖中のグアニン（G）塩基は酸化還元電位が最も低いため、ゲノム内の内因性酸化DNA塩基損傷である8-オキソグアニン（8-oxoG）の形成を受けやすくなります。グアニンは他のヌクレオチド塩基よりも電子還元電位が低いため、[56] 8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-oxo-dG）はDNA酸化の既知の主要生成物です。その濃度は細胞内の酸化ストレスの測定値として使用されます。 [57] DNAが酸化損傷を受けると、電離放射線後のグアニンの構造変化により、エノール型の8-OH-Guaが生成されます。この酸化生成物は、元の損傷グアニンである8-oxo-Guaからの互変異性シフトによって形成され、構造変化を引き起こすDNA損傷を表します。この形態では、塩基除去修復（BER）酵素OGG1がAPE1の助けを借りて結合し、酸化損傷を除去し、AP部位が形成される。[55] [53]さらに、AP部位は、DNA損傷によりプリン塩基もピリミジン塩基も存在しないDNAの場所であり、これらは細胞内で最も一般的なタイプの内因性DNA損傷である。AP部位は、自発的に生成されるか、8-OH-Guaなどの修飾塩基の切断後に生成される。[51] AP部位の生成により、二重鎖DNAが融解してPQSが露出し、[53] G四重鎖フォールドが採用される。ゲノムワイドChIPシーケンシング解析、細胞ベースのアッセイ、およびin vitro生化学解析の使用により、酸化DNA塩基由来のAP部位とG四重鎖の形成との関連が明らかにされている。[52]
DNA酸化による疾患への影響
さらに、8-オキソ-dGの濃度は細胞内の酸化ストレスの既知のバイオマーカーであり、過剰な酸化ストレスは発癌やその他の疾患に関連している。[58] 8-オキソ-dGは生成されるとOGG1を不活性化する能力があり、グアニンの酸化によって引き起こされるDNA損傷の修復を防ぐ。[52]不活性化の可能性により、修復されていないDNA損傷が筋肉などの非複製細胞に蓄積し、老化を引き起こすこともできる。[57]さらに、8-オキソ-dGのような酸化DNA損傷は、遺伝子発現の調節、または突然変異の誘発を通じて発癌に寄与する。 [57] 8-オキソ-dGがBERによって修復されるという条件で、修復タンパク質の一部が残され、それがエピジェネティックな変化、つまり遺伝子発現の調節につながる可能性がある。[59]ヒトのチミジンキナーゼ遺伝子に8-オキソ-dGを挿入すると、8-オキソ-dGがチェックされずにBERによって修復されない場合、頻繁な突然変異を引き起こし、最終的には発癌につながる可能性があることが判明した。[52] [53]
遺伝子制御におけるAPE1の役割
APエンドヌクレアーゼ1（APE1）は、グアニン四重鎖構造の促進と形成を担う酵素である。APE1は主に、BER経路を介してAP部位に生じた損傷の修復を担う。AP部位の損傷はDNAに対する最も再発性の高い内因性損傷として知られているため、APE1は非常に重要であると考えられている。[59]グアニンなどの特定のプリン塩基の酸化により、配列内のヌクレオチドの不一致によってDNA機能が損なわれる酸化ヌクレオチドが形成される。[57]これは、 8-オキソグアニンなどの酸化構造を形成するPQS配列でより一般的である。細胞が酸化ストレスと損傷を認識すると、その部位にOGG1をリクルートする。その主な機能はBER経路を開始することである。[52] OGG1は、主に負のスーパーヘリシティのプロセスを介して、酸化塩基を切断してAP部位を作成することによってこれを実行する。[54]このAP部位は次に細胞にAPE1結合を指示し、APE1は開いた二重鎖領域に結合する。[58] APE1の結合はその後、その領域でのグアニン四重鎖構造の形成を安定化させることで重要な役割を果たします。これにより、スタンドの折り畳みによるグアニン四重鎖構造の形成が促進されます。[60]このループ化プロセスにより、4つの塩基が近接し、フーグスティーン塩基対によって一緒に保持されます。この段階の後、APE1はクロマチン上の複数のリジン残基によってアセチル化され、アセチル化APE1（AcAPE1）を形成します。[60] AcAPE1は転写コアクチベーターまたはコリプレッサーとして機能し、損傷部位に転写因子（TF）をロードして遺伝子発現を調節するように機能するため、BER経路にとって非常に重要です。 [61] AcAPE1は、APE1が配列から解離するのを遅らせることでより長い時間結合することを可能にし、修復プロセスをより効率的にするため、非常に重要である。[62] AcAPE1の脱アセチル化は、これらのTFのロードの原動力であり、APE1はG四重鎖構造から解離する。[63]ある研究で細胞内のAPE1とAcAPE1の存在をダウンレギュレーションしたところ、G四重鎖構造の形成が阻害され、これらの構造の形成におけるAPE1の重要性が証明された。しかし、すべてのG四重鎖構造が形成にAPE1を必要とするわけではなく、実際、それらのいくつかは、APE1が存在しない場合により大きなG四重鎖構造を形成した。[52]したがって、APE1はゲノム制御において2つの重要な役割を持っていると結論付けることができる。g四重鎖構造の形成を安定化し、転写因子をAP部位にロードすることである 。
癌
テロメア
G-四重鎖形成配列は真核細胞、特にテロメア、5'非翻訳鎖、転座ホットスポットに多く見られます。G-四重鎖は正常な細胞機能を阻害する可能性があり、健康な細胞ではヘリカーゼによって容易にほどけます。しかし、変異したヘリカーゼを持つ癌細胞では、これらの複合体はほどけず、細胞に損傷を与える可能性があります。これにより、損傷した癌細胞の複製が引き起こされます。治療の進歩のために、癌細胞のG-四重鎖を安定化させることで、細胞の成長と複製を阻害し、細胞死につながる可能性があります。[64]
プロモーター領域
DNAのテロメア領域におけるグアニン四重鎖の関連性とともに、グアニン四重鎖構造はさまざまなヒトプロトオンコジーンプロモーター領域で特定されています。これらのがん遺伝子のプロモーター領域に最も多く存在する構造は、平行鎖グアニン四重鎖DNA構造である傾向があります。[65]これらのがん遺伝子にはc-KIT、PDGF-A、c-Myc、VEGFなどがあり、がんの成長と発達におけるこの二次構造の重要性を示しています。グアニン四重鎖構造の形成はがん遺伝子のプロモーター領域によってある程度異なりますが、がんの発達においてこれらの構造が一貫して安定化していることがわかっています。[66]現在の治療研究では、このグアニン四重鎖構造の安定化を標的として、制御されていない細胞の増殖と分裂を阻止することに積極的に焦点を当てています。
特定の遺伝子領域であるc-myc経路は、タンパク質産物であるc-Mycの調節に不可欠な役割を果たしています。この産物により、c-Mycタンパク質はアポトーシスや細胞の成長や発達のプロセスで機能し、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素の転写制御として機能します。[67] c-MycプロモーターG四重鎖とNM23H2の相互作用は、2009年に癌細胞におけるc-Mycを制御することが示されました[42]
ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）によるc-mycの調節は、転写因子NM23H2との相互作用によってプロモーターG四重鎖を介して直接調節され、エピジェネティックな修飾はNM23H2-G四重鎖の結合に依存していた。[44]最近、hTERTのエピジェネティックな調節は、hTERTプロモーターG四重鎖とテロメア因子TRF2の相互作用を介して媒介されることが報告された。[68]
もう一つの遺伝子経路は、血管新生または新しい血管の形成のプロセスに関与しているVEGF遺伝子（血管内皮細胞増殖因子）を扱っています。分子内グアニン四重鎖構造の形成は、VEGF遺伝子のプロモーター領域のポリプリン領域に関する研究を通じて示されています。生体内でのグアニン四重鎖機能の役割に関する最近の研究を通じて、グアニン四重鎖構造の安定化がVEGF遺伝子の転写を制御し、この経路の転写因子を阻害することが示されました。分子内グアニン四重鎖構造は、主にこの特定の経路のプロモーター領域にある豊富なグアニン配列を通じて形成されます。[69]サイクリン依存性細胞周期チェックポイントキナーゼ阻害剤1 CDKN1A（p21としても知られる）遺伝子はプロモーターグアニン四重鎖を保持しています。このグアニン四重鎖とTRF2（TERF2としても知られる）との相互作用はp21のエピジェネティック制御をもたらし、これはグアニン四重鎖結合リガンド360Aを用いて試験された。[70]
低酸素誘導因子1ɑ（HIF-1ɑ）は、低酸素状態で低酸素応答要素（HRE）に結合して血管新生のプロセスを開始することにより、癌シグナル伝達に関与し続けます。この特定の遺伝子経路に関する最近の研究では、ポリプリンおよびポリピリミジン領域がこの特定の遺伝子の転写と分子内グアニン四重鎖構造の形成を可能にすることがわかりました。しかし、グアニン四重鎖の形成がこの遺伝子の発現を正または負に制御するかどうかを決定するには、さらなる研究が必要です。[71]
c-kit がん遺伝子は、特定の種類のがんにおいて発現レベルが上昇していることが示された RTK をコードする経路を扱っています。このプロモーター領域の豊富なグアニン配列は、さまざまな四重鎖を形成する能力を示しています。この経路に関する現在の研究は、c-kit 経路におけるこの特定の四重鎖形成の生物学的機能の発見に焦点を当てていますが、この四重鎖配列はさまざまな種で注目されています。[36]
RET がん遺伝子は、特定の種類のがんに豊富に存在するキナーゼの転写に機能する。この経路のプロモーター領域にあるグアニンに富む配列は、この受容体チロシンキナーゼのベースライン転写の必要性を示唆している。特定の種類のがんでは、RET タンパク質の発現レベルが増加している。この経路に関する研究では、プロモーター領域にグアニン四重鎖が形成され、治療の適用可能なターゲットとなることが示唆されている。[72]
PDGF-A（血小板由来成長因子）が関与する別の癌遺伝子経路は、創傷治癒のプロセスに関与し、細胞の分裂促進成長因子として機能する。PDGFの高発現レベルは、細胞増殖および癌の増加と関連している。PDGF-Aのプロモーター領域に存在するグアニンに富む配列は、分子内平行グアニン四重鎖構造を形成する能力を示しており、PDGF-Aの転写制御に役割を果たすことが示唆されている。しかし、研究では、TMPyP4がこのプロモーター配列と相互作用するため、この領域内にグアニン四重鎖構造が存在することも特定されている。[73]
治療薬
テロメアは一般にグアニン四重鎖で構成されており、治療研究や発見の重要なターゲットとなっています。これらの複合体はポルフィリン環に対する親和性が高く、効果的な抗癌剤となります。しかし、TMPyP4は癌細胞のテロメアと通常の二本鎖DNA（dsDNA）に対する非選択性のため、使用が制限されています。この問題に対処するために、TMPyP4の類似体が合成され、5Meとして知られています。これはグアニン四重鎖DNAのみを標的とし、TMPyP4よりも効果的に癌の増殖を阻害します。[74]
リガンドの設計と開発は、グアニン四重鎖の豊富さとそれらの複数の立体構造の違いのため、治療薬の研究の重要な分野であり続けています。キンドリン誘導体を含むリガンドの一種であるSYUIQ-05は、プロモーター領域におけるグアニン四重鎖の安定化を利用して、c-Mycタンパク質産物とヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）の両方の生成を阻害します。この領域を標的とする主な経路は、テロメラーゼの伸長を欠き、細胞発達の停止につながります。望ましくない反応を最小限に抑え、より効率的な抗腫瘍活性を実現する単一の遺伝子標的を発見するには、さらなる研究が必要です。[67]
四重鎖に結合するリガンド
G-四重鎖の形成を誘導または安定化する方法の 1 つは、G-四重鎖構造に結合できる分子を導入することです。小分子とタンパク質の両方である多数のリガンドがG-四重鎖に結合できます。これらのリガンドは天然のものでも合成のものでもかまいません。これは遺伝学、生化学、薬理学の分野でますます大きな研究分野になっています。
カチオン性ポルフィリンは、テロメスタチン分子だけでなく、グアニン四重鎖ともインターカレーション結合することが示されています。
G四重鎖へのリガンドの結合は、抗癌研究にとって極めて重要である。なぜなら、G四重鎖は典型的には転座ホットスポットに見られるからである。BCL -2プロモーター上の四重鎖に選択的に結合するリガンドであるMM41は、中心核と立体的に分岐する4つの側鎖で形作られている。リガンドの形状は、四重鎖が積み重なり、それをまとめる核酸のループと密接に一致するため、極めて重要である。結合すると、MM41の中心クロモフォアは3'末端G四重鎖の上に位置し、リガンドの側鎖は四重鎖のループと結合する。四重鎖とクロモフォアはπ-π結合で結合しているが、側鎖とループは結合していないが、近接している。この結合を強力にしているのは、リガンドの側鎖とよりよく結合するためにループの位置が流動的であることだ。[75]
カチオン性ポルフィリンであるTMPyP4は、c-Mycの抑制を助ける、よりよく知られているG4結合リガンドです。TMPyP4 がG4に結合する方法はMM41と似ており、リングが外部のGカルテットに積み重ねられ、側鎖がG4のループに結合します。[76]
G-四重鎖に結合するリガンドを設計する場合、リガンドは平行に折り畳まれたG-四重鎖に対してより高い親和性を持つ。より小さな側鎖を持つリガンドは、より濃縮された電子密度を有するため、四重鎖によく結合することがわかっている。さらに、より小さな側鎖を持つリガンドの水素結合はより短く、したがってより強くなる。可動側鎖を持つリガンド、つまり中心の発色団の周りを回転できるリガンドは、G4ループとリガンド側鎖の立体配座が整列できるため、G-四重鎖とより強く結合する。[77]
四重鎖予測技術
四重鎖を形成する能力を持つ配列を識別し、予測することは、それらの役割をさらに理解するための重要なツールです。一般的に、単純なパターンマッチが、可能な鎖内四重鎖形成配列の検索に使用されます：d(G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ )、ここで、Nは任意のヌクレオチド塩基（グアニンを含む）。[78]このルールは、オンラインアルゴリズムで広く使用されています。このルールは、G四重鎖形成部位を効果的に識別しますが、三重鎖形成[79]およびCストランドiモチーフ形成が可能な不完全なホモプリンミラーリピートのサブセットも識別します。 [80]さらに、これらの配列は、四重鎖[4]と三重鎖DNA [81]構造の両方の形成における暗黙の中間体であるスリップ構造とフォールドバック構造を形成する能力も持っています。ある研究[82]では、これらのモチーフの塩基対あたりの観察数（つまり頻度）が、完全なゲノム配列が利用可能な真後生動物で急速に増加していることがわかりました。これは、これらの配列が、非B構造の形成を抑制できるシステムの進化によって可能になった正の選択を受けている可能性があることを示唆しています。
最近では、スライディングウィンドウアプローチに基づくG4Hunterのユーザーフレンドリーでオープンアクセスなバージョン[83]や機械学習アルゴリズムに基づくG4RNA Screenerなど、G四重鎖形成配列を識別するための高度なウェブベースのツールボックスが開発されました。[84]
G-四重鎖の研究方法
G四重鎖を同定するための多くの実験方法が開発されている。これらの方法は、大きく分けて生物物理学的方法と生化学的方法の2つのクラスに分類できる。[85]
生化学的方法
生化学的手法は、より長い配列のコンテキストでのG四重鎖形成を調べるために使用されました。DNAポリメラーゼ停止アッセイでは、DNAテンプレート内のG四重鎖の形成が障害物として機能し、ポリメラーゼの停止を引き起こし、プライマー伸長を停止させます。[86]ジメチル硫酸（DMS）の後にピペリジン切断アッセイを行うのは、G四重鎖の形成がDMSによって引き起こされるN7グアニンメチル化を禁止し、ピペリジン切断後にDNA G四重鎖領域で観察される保護パターンにつながるという事実に基づいています。[87]
生物物理学的方法
G-四重鎖構造のトポロジーは、特定の波長で正または負の円二色性（CD）信号をモニタリングすることで決定できます。[88]平行なG-四重鎖は、それぞれ240 nmと262 nmで負と正のCD信号を持ちますが、反平行なG-四重鎖は、それぞれ262 nmと295 nmでこれらの信号を出します。G-四重鎖の形成を確認するには、G-四重鎖を安定化しない条件（Li+）とG-四重鎖を安定化する条件（K+やG-四重鎖リガンドなど）でCD実験を実行し、遠紫外線領域（180～230 nm）に向かってスキャンする必要があります。同様に、G-四重鎖構造の熱安定性は、295 nmでUV信号を観察することで特定できます。[89]グアニン四重鎖が融解すると、295 nmでの紫外線吸収が減少し、グアニン四重鎖構造の特徴である淡色シフトが生じる。グアニン四重鎖を検出するための別のアプローチには、ナノポアベースの方法がある。まず、生物学的ナノポアは、サイズ排除とグアニン四重鎖とタンパク質ナノキャビティの特異的相互作用に基づいてグアニン四重鎖を検出できることが示された。[90]この新しいアプローチは、固体ナノポアとDNAナノテクノロジーを組み合わせて、ラベルフリーのグアニン四重鎖検出、dsDNAへのマッピング、グアニン四重鎖形成のモニタリングを行う。[91]
神経疾患における役割
G-四重鎖は、2つの主なメカニズムを通じて神経疾患に関与していると考えられています。1つ目は、遺伝子内のGリピートの拡大によるもので、C9orf72遺伝子と筋萎縮性側索硬化症（ALS）または前頭側頭型認知症（FTD）の場合のように、疾患を直接引き起こすG-四重鎖構造の形成につながります。2つ目のメカニズムは、脆弱X精神遅滞遺伝子1（FMR1）遺伝子と脆弱X症候群に見られるように、G-四重鎖結合タンパク質の発現に影響を与える変異によるものです。[92]
C9orf72 遺伝子は、脳全体の神経細胞質およびシナプス前末端に存在するタンパク質C9orf72をコードしています。 [93] C9orf72 遺伝子の変異は、FTD および ALS の発症に関連しています。[94]これら 2 つの疾患は、C9orf72 遺伝子の第 1イントロン内の GGGGCC (G 4 C 2 ) リピートと因果関係があります。正常な個人は通常、約 2 ～ 8 個の G 4 C 2リピートを持っていますが、FTD または ALS の個人は 500 ～数千の G 4 C 2リピートを持っています。[95] [96]これらのリピートの転写された RNA は安定した G 四重鎖を形成することが示されており、DNA 内の G 4 C 2リピートも混合平行・反平行 G 四重鎖構造を形成する能力があることが示されています。[97] [98] G 4 C 2リピートを含むこれらのRNA転写物は、ヌクレオリンを含むさまざまなタンパク質に結合し、分離することが示されています。ヌクレオリンは核内のリボソームの合成と成熟に関与しており、変異したRNA転写物によるヌクレオリンの分離は核小体の機能とリボソームRNAの合成を阻害します。[99]
脆弱X精神遅滞タンパク質（FMRP）は、FMR1遺伝子によってコードされる広く発現しているタンパク質であり、ニューロン内のグアニン四重鎖二次構造に結合し、シナプス可塑性に関与している。[100] FMRPは翻訳の負の調節因子として機能し、その結合によりmRNA転写産物内のグアニン四重鎖構造が安定化し、ニューロンの樹状突起におけるmRNAのリボソーム伸長が阻害され、転写産物の発現のタイミングが制御される。[101] [102]この遺伝子の変異は、脆弱X症候群、自閉症、およびその他の神経疾患の発症を引き起こす可能性がある。 [103]具体的には、脆弱X症候群は、 FMR1遺伝子のエクソン13内のCGGリピートが50から200以上に増加することによって引き起こされる。この反復配列の拡大はDNAメチル化やFMR1のその他のエピジェネティックヘテロクロマチン修飾を促進し、遺伝子の転写を阻害し、FMRPの病的な低レベルにつながる。[104] [105]
治療アプローチ
アンチセンス媒介介入と小分子リガンドは、グアニン四重鎖拡張反復に関連する神経疾患を標的とする一般的な戦略です。したがって、これらの技術は、機能獲得メカニズムを持つ神経疾患を標的とするのに特に有利です。機能獲得メカニズムとは、遺伝子産物が改変されて新しい機能または遺伝子の新しい発現を持つ場合です。これはC9orf72（染色体9のオープンリーディングフレーム72）で検出されています。[106]
アンチセンス療法は、合成された核酸鎖を使用して、特定の遺伝子によって生成されたmRNAに直接かつ特異的に結合し、その遺伝子を不活性化するプロセスです。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、G四重鎖GGGGCC拡張リピート領域のC9orf72 RNAを標的とするために一般的に使用されており、C9orf72の細胞モデルにおける毒性を低下させています。[107] [108] [109] ASOは、機能獲得メカニズムを持つ他の神経疾患で正常な表現型を回復するために以前に使用されていましたが、唯一の違いは、G四重鎖拡張リピート領域が存在しない状態で使用されたことです。[110] [111] [112] [113]
G-四重鎖デコイ戦略は、G-四重鎖のユニークな構造的特徴を利用して癌細胞を標的とするもう1つの有望なアプローチです。この戦略では、G-四重鎖構造を模倣し、転写因子への結合をめぐって内因性のG-四重鎖と競合する合成オリゴヌクレオチドを設計します。これらのデコイは通常、安定したG-四重鎖構造を形成できるGに富む配列と、特性を最適化するために変更できる短いリンカー領域で構成されています。 [114]癌細胞に導入されると、デコイは関連する転写因子を捕捉して結合し、遺伝子発現の調節につながります。デコイは、 SCIDマウスの腫瘍性KRASを阻害し、腫瘍の成長を抑制し、平均生存期間を延長することが実証されています。[115]
よく使用される別の技術は、小分子リガンドの利用である。これらは、神経疾患を引き起こすグアニン四重鎖領域を標的とするために使用できる。約1,000種類のグアニン四重鎖リガンドが存在し、それらは芳香環を介して相互作用することができる。これにより、小分子リガンドはグアニン四重鎖領域内の平面末端四分子上に積み重ねることができる。治療技術として小分子リガンドを使用することの欠点は、グアニン四重鎖の一次配列、配向、熱力学的安定性、および核酸鎖の化学量論における変動性のために、特異性を管理するのが難しいことである。今のところ、[いつ? ]単一のグアニン四重鎖配列に完全に特異的な単一の小分子リガンドは存在しない。[116] [117]しかし、TMPyP4として知られるカチオン性ポルフィリンはC9orf72 GGGGCCリピート領域に結合することができ、これによりグアニン四重鎖リピート領域が展開し、タンパク質との相互作用が失われ、機能性が失われます。[118]主に鉛で構成される小分子リガンドはGGGGCCリピート領域も標的とすることができ、最終的に筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者由来のニューロン細胞におけるリピート関連非ATG翻訳とRNAフォーカスの両方を減少させました。これは、小分子リガンドがGGGGCC領域を標的とする効果的かつ効率的なプロセスであり、小分子リガンド結合の特異性が科学界にとって実現可能な目標であるという証拠を提供します。
金属錯体は、G4 DNA結合剤として特に適しているという特徴が数多くあり、そのため薬剤としても有望である。金属はほとんどのG4結合剤において主に構造的な役割を果たしているが、静電相互作用や核酸塩基との直接的な配位によってG4と直接相互作用する例もある。[119]
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さらに読む
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外部リンク
クアドラプレックスのウェブサイト
- ナノポアおよびアプタマーバイオセンサーグループ{NABグループ}
- G-Quadruplex World – G-quadruplexの分野で働く人々にとって興味深い出版物やその他の情報を議論するウェブサイト
- Greglist – グアニン四重鎖調節遺伝子の候補をリストしたデータベース
- 四重鎖情報のデータベース: IGIB の QuadBase
- GRSDB - RNA 処理部位付近の G 四重鎖のデータベース。
- GRS_UTRdb は、2011 年 7 月 20 日にWayback Machineにアーカイブされました- UTR 内の G 四重鎖のデータベースです。
- G-四重鎖リソースサイト
- non-B DB の non-B モチーフ検索ツール - ユーザーの DNA 配列から G 四重鎖形成モチーフやその他の non-B DNA 形成モチーフを予測する Web サーバー。
G四重鎖モチーフを予測するツール
- QGRS Mapper: Bagga グループのヌクレオチド配列と NCBI 遺伝子内の G 四重鎖を予測するための Web ベースのアプリケーション。
- Quadfinder: インド、デリーの IGIB の Maiti グループの DNA/RNA 配列における G 四重鎖モチーフの予測と分析のためのツール[永久リンク切れ ]
- [1] MergnyグループのG4Hunterですが、ユーザーはRでコードを実行する必要があります。
- [2] pqsfinder: Rにおける潜在的な四重鎖形成配列を網羅的かつ不完全性許容型に検索するツール。
- [3] pqsfinder: 最新のR/Bioconductorパッケージを使用したオンライン検索ツール