発見 RISCの生化学的同定は、 コールド・スプリング・ハーバー研究所の グレゴリー・ハノン とその同僚によって行われた。[ 5 ] これは、2006年のノーベル生理学・医学賞を 共同受賞したアンドリュー・ファイア とクレイグ・メロ が1998年にRNA干渉を発見してからわずか数年後のことだった。[ 3 ]
ショウジョウバエ ハノンらは、ショウジョウバエ 遺伝子サイレンシング に関わるRNAi機構の解明を試みた。ショウジョウバエ S2細胞に lacZ 発現ベクター をトランスフェクションし 、β-ガラクトシダーゼ 活性を用いて遺伝子発現 を定量した。その結果、 lacZ dsRNAとの共トランスフェクションは、対照dsRNAと比較してβ-ガラクトシダーゼ活性を著しく低下させた。したがって、dsRNAは配列相補性 によって遺伝子発現を制御すると考えられる。
次に、S2細胞にショウジョウバエの サイクリンE dsRNAをトランスフェクションした。サイクリンEは、 細胞周期を S 期 へ進めるために必須の遺伝子である。サイクリンE dsRNAは、細胞周期をG1期 （S期前）で停止させた。したがって、RNAiは内在性 遺伝子を標的とすることができる。
さらに、サイクリンE dsRNAはサイクリンE RNAのみを減少させた。細胞周期のS期、G2 期 M期に作用する サイクリンA に対応するdsRNAを用いた場合も同様の結果が得られた。これはRNAiの特徴的な性質、すなわちmRNAの減少量が添加されたdsRNAの量と一致することを示している。
mRNAレベルの低下が、mRNAが直接標的とされた結果であるかどうかを検証するため（他のシステムからのデータで示唆されているように）、ショウジョウバエS2細胞に ショウジョウバエ サイクリンE dsRNAまたはlacZ dsRNAをトランスフェクションし、その後、サイクリンEまたはlacZ の合成mRNAと共にインキュベートした。
サイクリン E dsRNA をトランスフェクトした細胞では、サイクリン E 転写産物のみが分解され、lacZ 転写産物は安定していた。逆に、lacZ dsRNA をトランスフェクトした細胞では、 lacZ 転写産物のみが分解され、サイクリン E 転写産物は分解されなかった。これらの結果から、Hannon らは、RNAi が「配列特異的ヌクレアーゼ 活性」を介して標的 mRNA を分解すると示唆した。彼らは、このヌクレアーゼ酵素 をRISC と名付けた。[ 5 ]
RNA干渉における機能 二本鎖RNAと複合体を形成したアルゴノートタンパク質のPIWIドメイン。
RNase III Dicer は RISC の重要なメンバーであり、二本鎖 siRNA または一本鎖 miRNA を生成することで RNA 干渉プロセスを開始します。細胞内で dsRNA が酵素的に切断されると、 2 ヌクレオチドの 3' オーバーハングを持つ長さ21～23ヌクレオチド の短い siRNA 断片が生成されます。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
RISCがメッセンジャーRNAを介して遺伝子をサイレンシングするさまざまな方法を含む、RNA干渉経路の一部。
遺伝子調節 AGO2（灰色）とマイクロRNA（水色）、およびその標的mRNA（濃青色）との複合体 RISCの主要タンパク質であるAgo2、SND1、およびAEG-1は、複合体の遺伝子サイレンシング機能に重要な役割を果たしている。[ 16 ]
RISCはmiRNAまたはsiRNAのガイド鎖を使用して、ワトソン・クリック塩基対形成を介してmRNA転写産物の相補的な 3'非翻訳領域 （3'UTR）を標的とし、さまざまな方法でmRNA転写産物の遺伝子発現を調節します。[ 17 ] [ 1 ]
mRNA分解 RISCの最もよく理解されている機能は、標的mRNAの分解であり、これによりリボソーム によって翻訳される転写産物のレベルが低下します。RISCのガイド鎖に相補的なmRNAのアルゴノートタンパク質によるエンドヌクレアーゼ切断がRNAi開始の鍵となります。[ 18 ]
ガイド鎖と標的mRNA配列とのほぼ完全な相補的一致、そして、 触媒活性を持つアルゴノートタンパク質（「スライサー」と呼ばれる）が標的mRNAを切断する。[ 1 ] 切断が起こると、mRNA分解には主に2つの経路がある。どちらの経路も、mRNAのポリ(A)テール の分解によって開始され、その結果、mRNAの5'キャップが除去される。
翻訳抑制 RISCは翻訳 におけるリボソームおよび補助因子のロードを調節し、結合したmRNA転写産物の発現を抑制する ことができる。翻訳抑制には、ガイド鎖と標的mRNAの間の部分的な配列一致のみが必要である。[ 1 ]
翻訳は開始段階で以下のように制御できる。
翻訳は、開始後の段階で以下のように制御できます。
翻訳開始と翻訳開始後の抑制が相互に排他的であるかどうかについては、依然として憶測が飛び交っている。
DNA除去 RISCによって生成されるsiRNAは、テトラヒメナ 繊毛虫の 体細胞 大核 の発達中にDNAを分解する役割を担っているようです。これはヘテロクロマチン形成のエピジェネティック制御に似ており、侵入する遺伝要素に対する防御として示唆されています。[ 27 ]
分裂酵母（S. pombe） やシロイヌナズナ（Arabidopsis） におけるヘテロクロマチン形成と同様に、テトラヒメナ のアルゴノートファミリーに属するタンパク質Twi1pは、内部除去配列（IES）として知られる標的配列のDNA除去を触媒する。メチルトランスフェラーゼとクロモドメインタンパク質を用いて、IESはヘテロクロマチン化され、DNAから除去される。[ 27 ]
RISC関連タンパク質 RISCの完全な構造はまだ解明されていません。多くの研究でRISCのサイズと構成要素の範囲が報告されていますが、これはRISC複合体が複数存在するためなのか、異なる研究で使用されている情報源が異なるためなのかは完全にはわかっていません。[ 28 ]
Ago、アルゴノート；Dcr、ダイサー；Dmp68、哺乳類p68 RNAアンワインダー ゼのショウジョウバエ相同体；eIF2C1、真核生物翻訳開始因子2C1；eIF2C2、真核生物翻訳開始因子2C2；Fmr1/Fxr、脆弱X精神遅滞タンパク質のショウジョウバエ 相同体；miRNP、miRNA-タンパク質複合体；NR、報告なし；Tsn、チューダーブドウ球菌ヌクレアーゼ；Vig、vasaイントロン遺伝子。
古細菌Pyrococcus furiosus 由来の全長アルゴノートタンパク質。いずれにせよ、アルゴノートタンパク質が存在し、その機能に不可欠であることは明らかである。さらに、RISCがその機能を果たすことを可能にする、複合体内の主要なタンパク質（アルゴノートタンパク質以外にも）に関する知見が得られている。
アルゴノートタンパク質 アルゴノートタンパク質は、原核生物 と真核生物に見られるタンパク質のファミリーです。原核生物におけるその機能は不明ですが、真核生物ではRNAiに関与しています。[ 43 ] [ 40 ]
RISCローディング複合体は、RNA干渉経路の一部として、Dicerによって生成されたdsRNA断片を（TRBPの助けを借りて）Argonaute 2にロードすることを可能にする。
RISCローディング複合体 RISCローディング複合体（RLC）は、標的mRNAに二本鎖RNA断片をロードするために必要な必須構造である。RLCは、ダイサー、転写活性化応答RNA結合タンパク質（TRBP ）、およびアルゴノート2から構成される。
Dicer はRNase IIIエンドヌクレアーゼ であり、RNAiを直接誘導する二本鎖RNA断片を生成する。TRBP は、3つの二本鎖RNA結合ドメインを 持つタンパク質である。アルゴノート2 はRNaseであり、RISCの触媒中心である。DicerはTRBPおよびArgonaute 2と結合し、Dicerによって生成されたdsRNA断片のArgonaute 2への転送を促進する。[ 44 ] [ 45 ]
最近の研究では、ヒトRNAヘリカーゼAが RLCを促進するのに役立つ可能性があることが示されています。[ 46 ]
その他のタンパク質 最近同定されたRISCのメンバーはSND1 とMTDH である。[ 47 ] [ 48 ]
Ago、アルゴノート；Dcr、ダイサー；Dmp68、哺乳類p68 RNAアンワインダー ゼのショウジョウバエ相同体；eIF2C1、真核生物翻訳開始因子2C1；eIF2C2、真核生物翻訳開始因子2C2；Fmr1/Fxr、脆弱X精神遅滞タンパク質のショウジョウバエ 相同体；Tsn、チューダーブドウ球菌ヌクレアーゼ；Vig、vasaイントロン遺伝子。
mRNAの結合 miRNAを用いたRISC活性の図 活性化されたRISC複合体が細胞内でmRNA標的をどのように見つけるかはまだ不明であるが、このプロセスはmRNAからの進行中のタンパク質翻訳以外の状況でも起こりうることが示されている。[ 50 ]
多細胞動物 で内因的に発現するmiRNAは通常、多数の遺伝子と完全に相補的ではなく、翻訳抑制を介して発現を調節します。[ 51 ] [ 52 ] 植物 では、このプロセスは標的mRNAに対してはるかに高い特異性を持ち、通常、各miRNAは1つのmRNAにのみ結合します。特異性が高いということは、mRNA分解が起こりやすいことを意味します。[ 53 ]
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における RNA誘導サイレンシング複合体
