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オンコミール（またはオンコミール）は、がんに関連するマイクロRNA（miRNA）です。マイクロRNAは、長さ約22ヌクレオチドの短いRNA分子です。基本的に、miRNAは特定のメッセンジャーRNA （mRNA）を特異的に標的とし、特定のタンパク質をコードするのを防ぎます。特定のマイクロRNA（オンコミール）の調節異常は、特定のがん形成（発がん性）事象と関連付けられています。多くの異なるオンコミールが、多数の種類のヒトがんにおいて同定されています。[ 1 ]
オンコミールは、発がん、悪性形質転換、転移と関連しています。一部のオンコミール遺伝子は、遺伝子の過剰発現が癌の増殖につながるという意味で、癌遺伝子です。他のオンコミール遺伝子は正常細胞では腫瘍抑制遺伝子であり、遺伝子の発現低下が癌の増殖につながります。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
オンコミールは、翻訳抑制とmRNA不安定化の両方のメカニズムによって遺伝子を下方制御することで癌を引き起こします。[ 3 ]これらの下方制御された遺伝子は、細胞のライフサイクルを制御するタンパク質をコードしている可能性があります。
癌組織内では、オンコミールのレベルが増加している場合も減少している場合もある。オンコミールの活性が増加している場合は、オンコミールが腫瘍抑制遺伝子を抑制している可能性が高い。オンコミールの発現が低下している場合は、制御が弱まり、細胞が自由に増殖できるようになる。[ 5 ]
ウイルスには、ヒトの天然調節miRNAの一部を模倣するmiRNAが存在することも分かっている。その一例として、様々な種類の癌と関連しているエプスタイン・バーウイルス（EBV）が挙げられる。[ 5 ]
miRNAと癌の増殖との最初の関連性は、2002年に研究者らがB細胞慢性リンパ性白血病患者でmiR-15aとmiR-16-1のダウンレギュレーションを観察した際に報告された。[ 6 ]この用語は「oncogenic」+「miRNA」から派生した合成語で、2006年にScott M. HammondがOncomiR-1の特徴を説明した論文で造語した。[ 1 ]
特定の腫瘍はオンコミールに「依存」している可能性があり、つまり、腫瘍であり続けるためには、一定濃度のオンコミールが存在しなければならない。これは、オンコミールmiR-21の不活性化によって実証されている。miR-21を発現するマウスは、前B細胞性悪性リンパ様表現型腫瘍を発症した。miR-21を不活性化すると、腫瘍は完全に退縮した。[ 2 ]この依存は、オンコジーン依存と呼ばれる、オンコジーンが関与するより一般的な現象の一部である。[ 7 ]
miRNAが癌の潜在的なマーカーとして有効であるかどうかを評価するための研究が行われてきました。マイクロRNAは、その安定性と細胞および腫瘍に対する特異性から、この分野で有望であることが示されています。最近の研究では、膵臓癌の一種である膵管腺癌におけるバイオマーカーとしてのmiRNAの使用が調査されました。この研究では、生検された膵臓嚢胞からのRNAを分析し、miRNAの発現の異常を特定しました。この研究では、228個のmiRNAが正常な膵臓細胞と比較して異なる発現をしていることがわかりました。この発見には、肝細胞癌とOncomiR-1のメンバーであるmiR-92aのアップレギュレーションとの関連性も含まれていました。[ 8 ]
細胞外マイクロRNA（exRNA）は、臨床における癌の検出にも有用である可能性がある。例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と呼ばれるリンパ腫の一種の癌患者を対象とした研究では、miR-21、miR-155、miR-210という3種類のmiRNAの血清レベルが、健常対照群よりも癌患者で高かった。特に、miR-21の発現が高い患者は、再発のない生存率が高い傾向にあった。[ 9 ]（癌の種類とそれに関連するexRNAバイオマーカー候補の一覧表は、Kosakaら[ 10 ]に掲載されている）。
オンコミア-1 miRNAクラスターは、哺乳類のmiRNA癌遺伝子の中で最もよく特徴づけられているセットの1つです。オンコミア-1遺伝子（mir-17-92としても知られる）は、6つのステムループに折り畳まれる単一のmRNA転写産物をコードしています。これらのステムループからは、miR-17、miR-18、miR-19a、miR-20、miR-19b、miR-92など、いくつかの癌関連オンコミアが生成されます。オンコミア-1系統のmiRNAは細胞死を阻害することが示されており、オンコミア-1の発現増加は腫瘍の発生につながります。オンコミア-1産物は転写因子E2F1の発現を阻害し、 ARF-p53経路を介してアポトーシスに影響を与える可能性があります。各miRNAには数百の標的mRNAが存在すると予測されており、したがってオンコミア-1系統にはおそらくさらに多くの標的が存在すると考えられます[ 1 ]。
発がん性および腫瘍抑制性miRNAを収集・注釈するためのオンラインリソースやデータベースはいくつか存在する。
OncoMir Cancer Database は、 10,000 を超える腫瘍組織および正常組織からの TCGA miRNA シーケンスベースの発現データにアクセスできるオンラインデータベースです。 OncomiRDB は、2018 年 3 月 1 日にWayback Machineにアーカイブされました。実験的に検証された発がん性および腫瘍抑制性マイクロ RNA のデータベースです。
miRCancer：マイクロRNAがん関連データベース
HMDD（2014年5月6日アーカイブ） : ヒトマイクロRNA疾患データベース
PhenomiR（2014年5月6日アーカイブ、 Wayback Machine）: 疾患および生物学的プロセスにおけるマイクロRNA発現に関する知識ベース
Oncomir：マイクロRNA発現データベースのコレクション
マイクロRNA-17、またはmiR-17は、OncomiR-1ファミリーの一員であり、癌遺伝子として最初に同定されたmiRNAの1つです。miR-17は、細胞増殖だけでなく細胞死も促進するタンパク質である細胞周期転写因子E2F1を標的とすることが確認されています。[ 11 ]
マイクロRNA-19、またはmiR-19は、OncomiR-1ファミリーの一員であり、ヒトとマウスの両方でmir-19a、mir-19b1、miR-19b2の3つのサブクラスに分類されます。miR-19は、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）の発現を抑制し、細胞生存促進シグナル経路PI3K-Aktの活性を効果的に高めることが示されています。[ 11 ]
マイクロRNA-21、またはmiR-21は、特定のオンコミルであり、ヒトの癌でより豊富になります。マイクロRNA-21の上昇は、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、およびさまざまなリンパ系および造血器癌を含む、幅広い種類の癌で発見されています。[ 12 ]腫瘍抑制因子PDCD4の発現を低下させ、癌の浸潤、血管内侵入、および転移を促進することがわかっています。[ 13 ]
マイクロRNA-155、またはmiR-155は、ヒトの癌で一般的に過剰発現するオンコミルです。ヒト乳癌では、 サイトカインシグナル伝達抑制因子1（SOCS1）と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子を標的とすることが確認されています。最近の研究では、miR-155はSOCS1を負に制御しますが、乳癌治療の有望な標的となる可能性があることが示唆されています。[ 14 ]
miR-569と、一部の乳がんで増幅される染色体座である3q26.2との間に強い関連性が確認されている。miR-569遺伝子の発現変化は、乳腺上皮細胞の成長と増殖に影響を与えることが示されている。miR -569の異所性発現は、腫瘍細胞の増殖と転移を引き起こした。これは、miR-569が腫瘍抑制遺伝子であるTP53INP1を阻害することによって起こる。正常組織や悪性度の低い腫瘍と比較して、TP53INP1はより浸潤性の高い癌で低レベルで発現しており、これはおそらくmiR-569が果たす役割によるものと考えられる。[ 15 ]
抗オンコミルは、癌遺伝子を負に制御するmiRNAの一種です。[ 16 ] Let-7は、細胞増殖を制御する特定の遺伝子の「転写後ゲートキーパー」として機能する、最初に同定された抗オンコミルです。たとえば、肺癌では、正常な細胞進行を維持する機能を持つLet-7によって、一部の癌遺伝子が下方制御されます。miR-143やmiR-145などの他の抗オンコミルは、幅広いヒト癌細胞株を下方制御することが示されています。[ 17 ] miR-143とmiR-145が下方制御されると、特に結腸癌細胞と胃癌細胞で腫瘍形成が観察されています。結腸癌細胞で発現すると、miR-143とmiR-145は、細胞増殖に関与する酵素であるMAPK7に干渉することで、翻訳レベルで増殖を遅らせることができます。治療研究の方向性として、miR-143およびmiR-145の化学的不活性化（すなわち、人工的な改変）は、天然のmiRNAよりも効果的な代替手段となる可能性がある。具体的には、改変されたmiRNAは、本来miRNAを分解するヌクレアーゼに対する耐性を高めることができると考えられる。