アルミ要素

Alu 要素は、もともとArthrobacter luteus (Alu)制限エンドヌクレアーゼの作用によって特徴付けられた短いDNA領域です。^[1] Alu要素はヒトゲノムで最も豊富な転座要素であり、100 万コピー以上存在します。^[2] Alu要素は自己複製のみであることがわかっているため、利己的または寄生的な DNA であると考えられていました。しかし、進化において役割を果たしている可能性が高く、遺伝子マーカーとして使用されてきました。^{[3] [4]} Alu要素は、シグナル認識粒子の構成要素である 小さな細胞質7SL RNAに由来します。Alu要素は霊長類ゲノム内で高度に保存されており、超霊長類の祖先のゲノムに由来しています。^[5]

Alu挿入は、いくつかの遺伝性ヒト疾患およびさまざまな種類の癌に関係していると考えられています。

Alu 要素の研究は、人類の集団遺伝学や、人類の進化を含む霊長類の進化を解明する上でも重要でした。

Aluファミリーは、ヒトゲノムを含む霊長類ゲノムの反復要素のファミリーです。^[6]現代のAlu要素は約300塩基対の長さで、反復RNA要素のクラスの中では短鎖散在核要素（SINE）に分類されます。典型的な構造は5' - パートA - A5TACA6 - パートB - ポリAテール - 3'で、パートAとパートB（「左腕」と「右腕」とも呼ばれる）は同様のヌクレオチド配列です。別の言い方をすると、現代のAlu要素は1億年以上前に2つの異なるFAM（化石アンティークモノマー）の頭と尾の融合から出現したと考えられており、そのため、2つの類似しているが異なるモノマー（左腕と右腕）がAに富むリンカーで結合した二量体構造になっています。両方のモノマーは、SRP RNAとしても知られる7SLから進化したと考えられています。^[7]ポリAテールの長さはAluファミリーによって異なります。

ヒトゲノムには100万を超えるAlu要素が散在しており、ヒトゲノムの約10.7%がAlu配列で構成されていると推定されています。ただし、多型（つまり、1つ以上の形式またはモルフで発生）は0.5%未満です。 ^[8] 1988年、Jerzy JurkaとTemple Smithは、 Alu要素がAluJ（Jurkaにちなんで命名）とAluS（Smithにちなんで命名）として知られる2つの主要なサブファミリーに分かれていることを発見し、他のAluサブファミリーもいくつかのグループによって独立して発見されました。 ^[9]その後、活性Alu要素を含むAluSのサブサブファミリーには、AluYという別の名前が付けられました。6500万年前に遡るAluJ系統は、ヒトゲノムで最も古く、最も活性が低いです。より新しいAluS系統は約3000万年前にさかのぼり、いくつかの活性要素がまだ含まれています。最後に、AluY要素は3つの中で最も新しく、ヒトゲノムに沿って移動する傾向が最も強い。^[10] Aluサブファミリーの発見はマスター/ソース遺伝子の仮説につながり、転移因子（活性要素）と散在反復DNA（活性要素の変異コピー）の間の決定的なリンクを提供した。^[11]

ラットとマウスのB1要素は、7SL RNAから進化したという点でAlusに似ていますが、左モノマーアームが1つしかありません。ヒトのAlusの95％はチンパンジーにも見られ、マウスのB要素の50％はラットにも見られます。これらの要素は、主に遺伝子のイントロンと上流調節要素に見られます。^[12]

AluとB1の祖先形態は化石Aluモノマー（FAM）である。左腕と右腕の自由浮遊形態が存在し、それぞれ自由左Aluモノマー（FLAM）と自由右Aluモノマー（FRAM）と呼ばれている。^[13]霊長類における注目すべきFLAMはBC200 lncRNAである。

Aluには2つの主要なプロモーター「ボックス」があります。コンセンサスTGGCTCACGCCの5' AボックスとコンセンサスGTTCGAGAC（IUPAC核酸表記）の3' Bボックスです。RNAポリメラーゼIIIによって転写されるtRNAは、類似しているがより強力なプロモーター構造を持っています。^[14]両方のボックスは左腕にあります。^[7]

Alu要素は、内部プロモーター内に4つ以下のレチノイン酸応答要素ヘキサマー部位を含み、最後の1つは「Bボックス」と重なっています。^[15]以下の7SL（SRP）RNAの例では、機能するヘキサマーは実線で下線が引かれ、機能しない3番目のヘキサマーは点線で示されています。

GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGG AGGCTG AGGCTGGA GGATCG CTTG AGTCCA GG AGTTCT GGGCT GTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACATAGCGAGACCCCGTCTC。

Alu Iエンドヌクレアーゼの認識配列は5' ag/ct 3'であり、つまり酵素はグアニン残基とシトシン残基（上記小文字）の間のDNAセグメントを切断する。^[16]

Aluエレメントは組織特異的遺伝子の制御を担っています。また、近くの遺伝子の転写にも関与しており、遺伝子の発現方法を変えることもあります。^[17]

Alu要素はレトロトランスポゾンであり、 RNAポリメラーゼIIIでエンコードされたRNAから作られたDNAコピーのように見えます。Alu要素はタンパク質産物をエンコードしません。他のDNA配列と同様に複製されますが、新しい要素の生成にはLINEレトロトランスポゾンに依存します。[ ^18]

Aluエレメントの複製と移動は、シグナル認識粒子(SRP) との相互作用によって始まり、これは新たに翻訳されたタンパク質が最終目的地に到達するのを助けます。^[19] Alu RNA は、SRP9 と SRP14 からなるタンパク質ヘテロ二量体と特定の RNA:タンパク質複合体を形成します。^[19] SRP9/14 は、新生L1 タンパク質を捕捉するリボソームへのAluの付着を促進します。したがって、Aluエレメントは L1 タンパク質の逆転写酵素を制御し、 L1 の mRNA ではなくAluの RNA 配列がゲノムにコピーされるようにします。^[10]

霊長類のAlu要素は、比較的解読しやすい化石記録を形成します。これは、Alu要素挿入イベントが特徴的なシグネチャを持ち、それが読みやすく、世代から世代へとゲノムに忠実に記録されているためです。したがって、 Alu Y要素 (より最近進化したもの) の研究により、祖先の詳細が明らかになります。なぜなら、個人が特定のAlu要素挿入を共有するのは、共通の祖先がいる場合のみである可能性が高いからです。これは、Alu 要素の挿入は 100 万年に 100 ～ 200 回しか発生せず、要素を削除するメカニズムが見つかっていないためです。したがって、要素を持つ個人は、要素を持つ祖先の子孫である可能性が高く、要素を持たない個人の場合はその逆です。遺伝学では、最近挿入されたAlu要素の有無は、人間の進化を研究する際に考慮すべき特性である可能性があります。^[20]人間のAlu要素挿入のほとんどは、他の霊長類のゲノムの対応する位置で見つかります。しかし、約 7,000 のAlu挿入は人間に固有のものです。^[21]

Alu要素は遺伝子発現に影響を与えると提案されており、ステロイドホルモン受容体の機能プロモーター領域を含むことがわかっています。^{[15] [22]} Alu要素にはCpG ジヌクレオチドが豊富に含まれているため、これらの領域はメチル化部位として機能し、ヒトゲノムのメチル化部位の最大 30% を占めています。^[23] Alu要素はヒトの突然変異の一般的な原因でもありますが、このような突然変異はプレ mRNA (イントロン) の非コード領域に限定されることが多く、その場合、保有者にはほとんど目立った影響がありません。^[24]イントロン (または RNA の非コード領域) の突然変異は、個体のゲノムのコード部分に突然変異が含まれていない場合、個体の表現型にほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えません。人体に有害となる可能性のある Alu 挿入は、スプライシングのプロセス後にコード領域 (エクソン) または mRNA に挿入されます。 ^[25]

しかし、生成された変異は、人類集団の移動と祖先に関する研究に利用することができ、^[26] Alu ^[27]と一般的なレトロトランスポゾンの変異原性効果^{[28]は、ヒトゲノムの進化に大きな役割を果たしてきました。Alu}の挿入または欠失がヒトに特定の影響を及ぼしているケースも数多くあります。

Alu挿入は時には破壊的であり、遺伝性疾患を引き起こす可能性がある。しかし、ほとんどのAlu変異は疾患と分離するマーカーとして機能するため、特定のAlu 対立遺伝子が存在するからといって、そのキャリアが必ず疾患を患うというわけではない。Alu媒介組換えが癌に対する一般的な遺伝的素因を引き起こすという最初の報告は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌に関する1995年の報告であった。^[29]ヒトゲノムにおいて、最も最近活発になっているのは、さまざまな癌を引き起こす遺伝的活性のため、22のAluYおよび6のAluSトランスポゾンエレメントサブファミリーである。したがって、それらの主要な遺伝的損傷のため、それらの転位活性に影響を与える原因を理解することが重要となっている。^[30]

以下のヒト疾患はAlu挿入と関連している：^{[26] [31]}

• アルポート症候群
• 乳癌
• 脈絡網膜変性
• 2型糖尿病
• ユーイング肉腫
• 家族性高コレステロール血症
• 血友病
• リー症候群
• ムコ多糖症VII
• 神経線維腫症
• 黄斑変性症^[32]

また、以下の疾患は転写レベルに影響を及ぼすAlu要素の一塩基DNA変異と関連している。^[33]

• アルツハイマー病
• 肺癌
• 胃がん

以下の疾患は、Alu 要素の AAGGG 五量体の繰り返し拡大と関連しています。

• CANVAS（小脳失調症、神経障害、前庭反射消失症候群）の原因となるRFC1変異^[34]

• アンジオテンシン変換酵素をコードするACE遺伝子には、Alu挿入変異（ACE -I）とAlu欠失変異（ACE -D）の2つの一般的な変異があります。この変異はスポーツ能力の変化に関連しており、Alu要素の存在は持久力重視のイベント（トライアスロンなど）でのパフォーマンスの向上に関連し、Alu要素の欠如は筋力とパワー重視のパフォーマンスに関連しています。^[35]
• 旧世界の霊長類（ヒトを含む）の三色覚の回復をもたらしたオプシン遺伝子の複製はAlu 要素に隣接しており、^[36] Aluが三色覚の進化に役割を果たしていることを示唆している。

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Alu+反復配列
• 「7SL RNA をコードする NCBI Genbank DNA」。国立生物工学情報センター。2018 年 5 月 12 日。