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| ドロシャ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | DROSHA、ETOHI2、HSA242976、RANSE3L、RN3、RNASE3L、RNASEN、ドロシャリボヌクレアーゼIII | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608828; MGI : 1261425;ホモロジーン: 8293;ジーンカード：DROSHA; OMA :DROSHA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Droshaはクラス2リボヌクレアーゼIII 酵素[5]であり、ヒトではDROSHA（旧称RNASEN）遺伝子によってコードされています。[6] [7] [8]これは、核内でmiRNA処理の開始ステップを実行する主要なヌクレアーゼです。DGCR8と密接に連携し、Dicerと相関しています。癌の予後に関する臨床知識において重要であることがわかっています。[9]およびHIV-1の複製。[10]
歴史
ヒトDroshaは2000年にクローン化され、リボソームRNA前駆体の処理に関与する核dsRNAリボヌクレアーゼとして特定されました。[11] miRNAの処理と活性に関与する他の2つのヒト酵素は、ダイサーとアルゴノートタンパク質です。最近、Droshaのようなタンパク質は癌の予後[9]とHIV-1の複製に重要であることがわかりました。[10]
関数
二本鎖（ds）RNA特異的エンドリボヌクレアーゼのリボヌクレアーゼIIIスーパーファミリーのメンバーは、真核細胞と原核細胞における多様なRNA成熟および分解経路に関与しています。[12] RNase III Droshaは、核内でのマイクロRNA（miRNA）処理の開始ステップを実行するコアヌクレアーゼです。[8] [11]
このようにして生成されたマイクロRNAは短いRNA分子であり、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と相互作用して、 RNA干渉経路の一部として相補的 メッセンジャーRNA （mRNA）の切断を誘導することにより、さまざまな他の遺伝子を制御します。マイクロRNA分子は、 pri-miRNAと呼ばれる長いRNA一次転写産物として合成され、Droshaによって切断されて、 pre-miRNAと呼ばれる約70塩基対の長さの特徴的なステムループ構造を生成します。[11] pre-miRNAは、EXP5と結合すると、5'キャップと3'ポリ（A）テールが除去されるため安定化します。[13] </ref> Droshaは、マイクロプロセッサ複合体と呼ばれるタンパク質複合体の一部として存在し、これには二本鎖RNA結合タンパク質DGCR8（D. melanogasterとC. elegansではPashaと呼ばれる）も含まれています。[14] DGCR8はDrosha活性に必須であり、適切な処理に必要なpri-miRNAの一本鎖断片に結合することができる。[15] Drosha複合体には、 EWSR1、FUS、hnRNP、p68、p72などのいくつかの補助因子も含まれている。 [16]
DroshaとDGCR8はどちらも細胞核に局在し、そこでpri-miRNAからpre-miRNAへの処理が行われます。これら2つのタンパク質は、自動フィードバックループによってmiRNAの生合成を恒常的に制御します。[16] 2nt 3'オーバーハングは、核内でDroshaによって生成され、細胞質内でDicerによって認識され、上流と下流の処理イベントを結合します。その後、pre-miRNAはRNase Dicerによって細胞質内で成熟miRNAにさらに処理されます。[11] [16]また、核局在シグナルを含まないDroshaのアイソフォームも存在し、c-Droshaが生成されます。[17] [18]このバリアントは核ではなく細胞質に局在することが示されているが、pri-miRNAの処理への影響はまだ不明です。
DroshaとDicerはDNA損傷応答にも関与している。[19]
特定のmiRNAは従来の生合成経路から外れ、必ずしもDroshaやDicerを必要としないことがわかっています。これは、これらのmiRNAがpri-miRNAからpre-miRNAへの処理を必要としないためです。[16] Drosha非依存miRNAは、イントロンにmiRNAをコードし、スプライシングを利用してDrosha切断を回避する遺伝子であるミルトロンに由来します。シムトロンはミルトロンに似ており、スプライシングに依存せず、Droshaを介した切断を必要としますが、DGCR8やDicerなどの標準的な経路のほとんどのタンパク質を必要としません。[10]
臨床的意義
Droshaと他のmiRNA処理酵素は、癌の予後に重要な可能性がある。[9] DroshaとDicerは両方ともmiRNA処理のマスターレギュレーターとして機能し、いくつかの種類の乳癌でダウンレギュレーションされていることが観察されている。[20]また、 The Cancer Genome AtlasにおけるDroshaの選択的スプライシングパターンは、c-droshaがさまざまな種類の乳癌、結腸癌、食道癌に豊富に存在することを示している。[18]しかし、microRNA処理と腫瘍形成との関連の正確な性質は不明であるが[21]、その機能は独立した検証に基づくsiRNAノックダウンによって効果的に調べることができる。[22]
Drosha とその他の miRNA 処理酵素も HIV-1 の複製に重要な可能性があります。miRNA は生来の抗ウイルス防御に寄与します。これは、2 つの重要な miRNA 処理タンパク質である Drosha と Dicer のノックダウンによって示され、HIV-1 感染患者の PBMC におけるウイルス複製が大幅に強化されます。したがって、Drosha は Dicer と連携して HIV-1 複製を制御する役割を果たしているようです。[10]
参考文献
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