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| ＭＭＰ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MMP2、CLG4、CLG4A、MMP-2、MMP-II、MONA、TBE-1、マトリックスメタロペプチダーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：120360; MGI : 97009;ホモロジーン: 3329;ジーンカード：MMP2; OMA :MMP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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72 kDaのIV型コラーゲナーゼは、マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）やゼラチナーゼAとしても知られ、ヒトではMMP2遺伝子によってコードされる酵素 です。[5] MMP2遺伝子は16番染色体の12.2番の位置にあります。[6]
関数
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）ファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖、組織リモデリングなどの正常な生理学的プロセス、および関節炎や転移などの疾患プロセスにおける細胞外マトリックス（ECM）の分解に関与しています。ほとんどのMMPは不活性プロタンパク質として分泌され、細胞外プロテアーゼによって切断されると活性化されます。この遺伝子は、基底膜の主要な構造成分であるIV型コラーゲンを分解する酵素をコードしています。この酵素は、子宮内膜の月経崩壊、血管新生の調節、炎症反応に役割を果たしています。[7]
アクティベーション
MMP-2 の活性化にはタンパク質分解処理が必要です。膜型 1 MMP (MT1-MMP/MMP14) とメタロプロテアーゼ 2 の組織阻害剤の複合体は、細胞外環境から細胞表面にプロ MMP 2 をリクルートします。その後、活性化には MT1-MMP の活性分子と自己触媒切断が必要です。インテグリン鎖のクラスター化は MMP-2 の活性化を促進します。MMP-2 の活性化をサポートするもう 1 つの要因は、細胞間クラスター化です。野生型の活性化白血球細胞接着分子 ( ALCAM ) も MMP-2 の活性化に必要です。
臨床的意義
MMP2遺伝子の変異は、トルグ・ウィンチェスター症候群、多中心性骨溶解症、関節炎症候群[8] [9]、そしておそらくケロイドと関連している。
慢性疾患におけるMMP-2の役割
MMP-2の活性は、他のゼラチナーゼ（MMP-9）と比較して、特発性間質性肺炎や気管支拡張症などの慢性気道疾患の重症度と関連している。特発性間質性肺炎では、コルチコステロイド療法により反応し、可逆的な、重症度の低い疾患表現型の患者でMMP-2活性が上昇した。 [10]非嚢胞性線維症性気管支拡張症では、インフルエンザ菌気道感染症の患者の方が、緑膿菌気道感染症の患者よりもMMP-2濃度が上昇した。 [11]緑膿菌感染を伴う気管支拡張症患者は、肺機能の低下がより急速である。[12] MMP2遺伝子の疾患原因変異は、まれなタイプの骨格異形成である多中心性骨溶解・結節・関節症症候群を引き起こす。異常な変異によりコラーゲンのリモデリングに欠陥が生じる。この疾患の症状には、特に手首と足根骨の骨破壊、全身性骨粗鬆症、関節の硬直、そして最終的には骨破壊が含まれる。[13] [9]
MMP の発現および活性レベルの変化は、多くの種類の癌の進行および転移に深く関係していることが示唆されています。MMP-2 活性の上昇は、大腸癌、黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌など、多くの種類の癌の予後不良とも関連しています。[ 14]さらに、MMP-2 活性の変化は、転写、MMP 分泌、MMP 活性化、または MMP 阻害のレベルの変化によって生じます。多くの癌における MMP 産生は、腫瘍病変だけでなく周囲の間質組織でもアップレギュレーションされている可能性があります。たとえば、Mook らは、大腸癌の転移性病変と非転移性病変の MMP-2 mRNA レベルは驚くほど類似していますが、転移例では周囲の健康な組織の MMP-2 mRNA レベルが高くなることを示しました。[15]このため、癌の進行における MMP の複雑な役割を完全に理解することは困難です。
癌細胞の浸潤における役割
MMP が癌の進行に及ぼす大きな影響の 1 つは、癌細胞が原発巣から移動して転移を形成できるようにする ECM 分解における役割です。より具体的には、MMP-2 ( MMP-9とともに) は、基底膜の最も豊富な成分であるIV 型コラーゲンを分解することができます。基底膜は、組織組織の維持、細胞の構造的サポートの提供、および細胞シグナル伝達と極性への影響に重要です。基底膜の分解は、ほとんどの癌の転移進行に不可欠なステップです。[15]
がん細胞の浸潤、ECM の分解、転移は、がん細胞上の突出構造および接着構造である浸潤突起の存在と密接に関連しています。浸潤突起は、局所的な放出と活性化のために MMP（ MT1-MMP、MMP-2、MMP-9を含む）を濃縮することが示されている。 [16]さらに、MMP 活性の分解産物は、浸潤突起の形成と MMP 活性をさらに促進する可能性があります。[17]最後に、MMP-2 および他のいくつかの MMP は、がん転移に関与する重要なプロセスである上皮間葉転換（EMT）を促進することが示されているTGF-β をタンパク質分解的に活性化することが示されています。 [18]
細胞シグナル伝達における役割
MMP による ECM の分解は、インテグリンと細胞の結合の変化、ECM に含まれる成長因子の放出、ECM 分解産物の生成、ECM 分子内の隠れた結合部位の露出などを通じて、細胞の挙動に影響を及ぼします。[19]たとえば、MMP-2 によるI 型コラーゲンの分解により、これまでアクセスできなかった隠れた結合部位が露出します。この隠れた結合部位は、ヒト黒色腫細胞によって発現される α v β 3インテグリンと結合します。このインテグリンを介したシグナル伝達は、コラーゲン マトリックス内での黒色腫細胞の生存と成長に必要であり、細胞をアポトーシスから救う可能性があります。[20]別の例として、MMP-2 による基底膜の成分であるラミニン 5 の切断により、乳房上皮細胞の移動を誘導する隠れた部位が露出することが示されています。[21]
より一般的には、ECMを分解することにより、MMPはECMに以前結合していた成長因子を放出し、それらが細胞受容体と結合して細胞シグナル伝達に影響を与えることを可能にします。さらに、多くのMMPは成長因子とともに他のproMMPも活性化します。[19] MMP-2は、 TGF-β、FGF受容体-1、プロTNF、IL-1β、さまざまなケモカインなどの成長因子を含む他の非ECM基質を切断することも示されています。[22]たとえば、MMP-2はMMP-9とともに、癌細胞と複雑な相互作用を持つ潜在性TGF-βの切断に関与していることが示されています。TGF-βは通常、組織の恒常性を維持し、腫瘍の進行を防ぐ役割を果たします。しかし、遺伝的に不安定な癌細胞は、下流のシグナル伝達プロセスでTGF-β受容体を変更することにより、TGF-βによる制御を回避することがよくあります。さらに、TGF-βの発現は免疫寛容とも相関しており、癌細胞を免疫制御から保護するのに役立つ可能性があります。[23]
新生血管形成およびリンパ管新生における役割
MMP-2 は腫瘍内で新しい血管を形成する際にも重要な役割を果たしており、このプロセスは血管新生として知られています。腫瘍が成長するにつれて酸素と栄養素の供給量が増えるため、このプロセスは腫瘍の進行に不可欠です。局所的な MMP-2 の活性は血管新生の重要な特徴である内皮細胞の移動に重要な役割を果たしています。さらに、MMP-9やその他の MMP はVEGF の動員を促進し、抗血管新生因子を生成することで、血管新生において複雑で間接的な役割を果たすことも示唆されています。[15]
例えば、トランスジェニックマウスの膵島の発癌を研究した際、Bergersらは、血管新生病変でMMP-2とMMP-9がアップレギュレーションされ、これらのMMPのアップレギュレーションが血管新生の強力な刺激因子である生物活性VEGFの放出を誘発することを示した。さらに、同研究グループは、MMP-2ノックアウトマウスは野生型マウスの腫瘍増殖率と比較して腫瘍増殖率が低下していることを明らかにした。[24]さらに、MMP-2の発現と活性の増加は、中枢神経系における肺癌転移の血管新生の増加と関連しており、これらの転移の生存率を高める可能性が高い。[25]
最後に、MMP-2はリンパ管新生を促進することも示されています。リンパ管新生は腫瘍環境では過剰になることが多く、癌細胞の転移経路となる可能性があります。Detryらは、ゼブラフィッシュでmmp2をノックダウンすると 、血管新生を変えることなくリンパ管の形成を防ぐことができ、MMP-2阻害はリンパ管内皮細胞の移動を遅くし、新しい血管の形態を変えることを示しました。[15]これらの結果は、MMP-2が血管新生に加えてリンパ管新生を制御することで腫瘍の生存率と浸潤を変える可能性があることを示唆しています。
癌治療におけるMMP-2阻害
MMP 阻害剤を使用した癌治療の臨床試験は、概して不成功に終わっています。これらの悪い結果は、MMP が組織形成と癌の進行において複雑な役割を果たしていること、そして実際に多くの MMP が腫瘍形成促進特性と抗腫瘍抑制特性の両方を持っていることによるものと考えられます。さらに、ほとんどの臨床試験は癌の進行段階を対象としており、MMP 阻害剤は特に効果的ではありません。最後に、MMP 阻害剤の有効性を評価するための信頼できるバイオマーカーはなく、MMP は直接細胞毒性を示さないため (したがって腫瘍の縮小を引き起こしません)、研究者が阻害剤が標的にうまく到達したかどうかを判断するのは困難です。[14]
しかし、広域スペクトルMMP阻害剤を使用した初期の臨床試験では、いくつかの肯定的な結果が示されました。第I相臨床試験では、MMP阻害剤は一般的に安全であり、副作用は最小限であることが示されました。さらに、マリマスタットを使用した試験では、胃がんまたは膵臓がんの患者の生存率がわずかに増加したことが示されました。[14]
さまざまな研究グループが、がん治療におけるMMP阻害剤の有効性を高めるための多くの戦略をすでに提案しています。まず、特定のMMPの機能を標的とする、非常に特異性の高いMMP阻害剤を使用すれば、医師は副作用を最小限に抑えながら治療量を増やすことができます。MMP阻害剤は、細胞毒性剤や他のプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与することもできます。最後に、MMP阻害剤は、がんの初期段階で浸潤や転移を防ぐために使用できます。[14]
さらに、腫瘍における MMP の過剰発現は、化学療法剤の放出を腫瘍部位に特異的に誘導するために活用される可能性があります。たとえば、細胞毒性剤または siRNA をリポソームまたはウイルスベクターにカプセル化し、標的 MMP によるタンパク質分解切断によってのみ活性化させることができます。さらに、MMP 阻害剤の腫瘍標的特性は、小さな腫瘍を特定するための有望な戦略を提供します。研究者は、MMP 阻害剤をイメージング剤とリンクさせて、腫瘍が広がる前に検出できるようにすることができます。最初の試験では期待外れの結果が出ましたが、MMP 阻害剤は、がん細胞の浸潤と転移のプロセスを遅らせることで、がん治療を改善する大きな可能性を秘めています。[14]
インタラクション
MMP2 は以下と相互作用することが示されています:
- CCL7、[26]
- THBS2、[27]
- TIMP2、[28] [29] [30] [31]
- TIMP4、[30] [31]および
- トロンボスポンジン1. [27 ]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000087245 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031740 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Devarajan P, Johnston JJ, Ginsberg SS, et al. (1992年12月). 「好中球ゼラチナーゼcDNAの構造と発現。HT1080細胞由来のIV型コラーゲナーゼとの同一性」J. Biol. Chem . 267 (35): 25228–32. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74029-0 . PMID 1460022.
- ^ 「MMP2遺伝子」。遺伝学ホームリファレンス。 2015年5月19日閲覧。
- ^ 「Entrez Gene: MMP2 マトリックスメタロペプチダーゼ 2 (ゼラチナーゼ A、72kDa ゼラチナーゼ、72kDa タイプ IV コラーゲナーゼ)」。
- ^ Martignetti JA、Aqeel AA、 Sewairi WA、他 (2001 年 7 月)。「マトリックスメタロプロテアーゼ 2 遺伝子 (MMP2) の変異により多中心性骨溶解および関節炎症候群が引き起こされる」。Nature Genetics 28 ( 3): 261–5。doi :10.1038 / 90100。PMID 11431697。S2CID 24810941 。
- ^ ab Elsebaie H、Mansour MA、Elsayed SM、et al. (2021年12月)。「マトリックスメタロプロテアーゼ2変異体を持つ2人の無関係の小児における多中心性骨溶解、結節症、および関節症：遺伝的骨格相関」。Bone Reports。15 ： 101106。doi ： 10.1016 / j.bonr.2021.101106。PMC 8283316。PMID 34307793。
- ^ Suga M, Iyonaga K, Okamoto T, et al. (2000年11月). 「特発性間質性肺炎におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性の特徴的上昇」. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 162 (5): 1949–56. doi :10.1164/ajrccm.162.5.9906096. PMID 11069839.
- ^ Taylor SL、Rogers GB、Chen AC、他 (2015 年 5 月)。「非嚢胞性線維症性気管支拡張症におけるマトリックスメタロプロテアーゼは気道微生物叢の構成と肺機能に応じて変化する」。Annals of the American Thoracic Society 12 (5): 701–7. doi :10.1513/AnnalsATS.201411-513OC. PMID 25679336。
- ^ Rogers GB、Zain NM、Bruce KD 、他 (2014 年 5 月)。「気管支拡張症の将来の悪化を予測する新しい微生物叢階層化システム」。Annals of the American Thoracic Society。11 (4): 496–503。doi : 10.1513/AnnalsATS.201310-335OC。PMID 24592925 。
- ^ Bhavani GS、Shah H、Shukla A、他 (2016 年 2 月)。「多中心性骨溶解性結節症および関節症の臨床および変異プロファイル」。American Journal of Medical Genetics。パート A。170A ( 2 ) : 410–417。doi : 10.1002/ ajmg.a.37447。PMID 26601801。
- ^ abcde Björklund M, Koivunen E (2005 年 5 月). 「ゼラチナーゼを介した癌細胞の移動と浸潤」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer . 1755 (1): 37–69. doi :10.1016/j.bbcan.2005.03.001. hdl : 10138/22049 . PMID 15907591.
- ^ abcd Mook OR、Frederiks WM、Van Noorden CJ (2004 年 12 月)。「大腸がんの進行と 転移におけるゼラチナーゼの役割」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer。1705 ( 2): 69–89。doi : 10.1016 /j.bbcan.2004.09.006。PMID 15588763 。
- ^ Jacob A、Prekeris R (2015)。「癌 転移中 の浸潤突起へのMMP標的化の調節」。Frontiers in Cell and Developmental Biology。3 : 4。doi : 10.3389 / fcell.2015.00004。PMC 4313772。PMID 25699257。
- ^ Clark ES、Whigham AS、 Yarbrough WG、他 (2007 年 5 月)。「コルタクチンは、浸潤突起におけるマトリックスメタロプロテアーゼ分泌と細胞外マトリックス分解の必須調節因子である」。Cancer Research。67 ( 9 ) : 4227–35。doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3928。PMID 17483334。
- ^ Gialeli C、Theocharis AD、Karamanos NK (2011 年 1 月)。「がんの進行におけるマトリックスメタロプロテアーゼの役割と薬理学的標的化」。The FEBS Journal。278 ( 1): 16–27。doi : 10.1111 /j.1742-4658.2010.07919.x。PMID 21087457。S2CID 2260074 。
- ^ ab McCawley LJ、Matrisian LM（2000年4月）。「マトリックスメタロプロテアーゼ：腫瘍の進行に対する多機能な寄与因子」。Molecular Medicine Today。6（4）：149–56。doi ： 10.1016 /s1357-4310（00）01686-5。PMID 10740253 。
- ^ Montgomery AM、 Reisfeld RA、Cheresh DA (1994 年 9 月)。「インテグリン α v β 3 は 3 次元真皮コラーゲン中のメラノーマ細胞をアポトーシスから救う」。米国科学アカデミー紀要。91 (19): 8856–60。Bibcode : 1994PNAS ... 91.8856M。doi : 10.1073/ pnas.91.19.8856。PMC 44705。PMID 7522323 。
- ^ Giannelli G、Falk-Marzillier J、Schiraldi O、他 (1997 年 7 月)。「マトリックスメタロプロテアーゼ 2 によるラミニン 5 の切断による細胞移動の誘導」。Science . 277 (5323): 225–28. doi :10.1126/science.277.5323.225. PMID 9211848。
- ^ Detry B, Erpicum C, Paupert J, et al. (2012年5月). 「マトリックスメタロプロテアーゼ-2は間質性コラーゲナーゼとしてリンパ管形成を制御する」(PDF) . Blood . 119 (21): 5048–56. doi : 10.1182/blood-2011-12-400267 . PMID 22490679.
- ^ Massagué J (2008年7月). 「がんにおけるTGFbeta」. Cell . 134 (2): 215–30. doi :10.1016/j.cell.2008.07.001. PMC 3512574. PMID 18662538 .
- ^ Bergers G、Brekken R、 McMahon G、他 (2000 年 10 月)。「マトリックスメタロプロテアーゼ 9 は発癌中に血管新生スイッチをトリガーする」。Nature Cell Biology。2 ( 10 ) : 737–44。doi :10.1038/35036374。PMC 2852586。PMID 11025665。
- ^ Rojiani MV、Alidina J、Esposito N 、 et al. (2010)。「MMP-2の発現 は肺癌のCNS転移における血管新生の増加と相関する」。国際臨床実験病理学ジャーナル。3 (8): 775–81。PMC 2993228。PMID 21151391。
- ^ McQuibban GA、Gong JH、Tam EM、他 (2000 年 8 月)。「ゼラチナーゼ A による単球走化性タンパク質 3 の切断により炎症が抑制される」。Science 289 ( 5482 ) : 1202–6。Bibcode : 2000Sci ...289.1202M。doi :10.1126/science.289.5482.1202。PMID 10947989 。
- ^ ab Bein K, Simons M (2000 年 10 月). 「トロンボスポンジン 1 型リピートはマトリックスメタロプロテアーゼ 2 と相互作用する。メタロプロテアーゼ活性の調節」J. Biol. Chem . 275 (41): 32167–73. doi : 10.1074/jbc.M003834200 . PMID 10900205.
- ^ Morgunova E, Tuuttila A, Bergmann U, et al. (2002年5月). 「潜在性マトリックスメタロプロテアーゼ2と組織メタロプロテアーゼ2阻害因子との複合体形成の構造的洞察」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (11): 7414–9. Bibcode :2002PNAS...99.7414M. doi : 10.1073/pnas.102185399 . PMC 124245 . PMID 12032297.
- ^ Overall CM、Tam E、McQuibban GA、他 (2000 年 12 月)。「ゼラチナーゼ A.TIMP-2.MT1-MMP 活性化複合体におけるドメイン相互作用。膜型 1 マトリックスメタロプロテアーゼの 44 kDa 形態のエクトドメインはゼラチナーゼ A の活性化を調節しない」。J . Biol. Chem . 275 ( 50): 39497–506。doi : 10.1074/jbc.M005932200。PMID 10991943。
- ^ ab Bigg HF、Shi YE、Liu YE、et al. (1997 年 6 月)。「ヒトゼラチナーゼ A の COOH 末端ヘモペキシン様ドメインへの、組織メタロプロテアーゼ阻害剤 4 (TIMP-4) の特異的な高親和性結合。TIMP-4 は、TIMP-2 と同様に、プロゼラチナーゼ A と COOH 末端ドメインに結合します」。J . Biol. Chem . 272 (24): 15496–500. doi : 10.1074/jbc.272.24.15496 . PMID 9182583。
- ^ ab Kai HS、Butler GS、Morrison CJ、他 (2002 年 12 月)。「新しい組み換えミオグロビン融合タンパク質発現システムを利用した、突然変異誘発による組織メタロプロテアーゼ阻害剤 (TIMP)-4 および TIMP-2 C 末端ドメインとテールの特性評価。MMP-2 ヘモペキシン C ドメインへの結合における酸性残基の重要性」。J. Biol. Chem . 277 (50): 48696–707. doi : 10.1074/jbc.M209177200 . PMID 12374789。
さらに読む
- Massova I、Kotra LP、 Fridman R、他 (1998)。「マトリックスメタロプロテアーゼ：構造、進化、多様化」。FASEB J. 12 ( 25n26): 1075–95。CiteSeerX 10.1.1.31.3959。doi : 10.1142 /S0217984998001256。PMID 9737711 。
- Nagase H, Woessner JF (1999). 「マトリックスメタロプロテアーゼ」J. Biol. Chem . 274 (31): 21491–4. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID 10419448.
- Goffin F, Frankenne F, Béliard A, et al. (2002). 「ヒト子宮内膜上皮細胞は間質細胞によるゼラチナーゼ A の活性化を調節する」(PDF) . Gynecol. Obstet. Invest . 53 (2): 105–11. doi :10.1159/000053003. PMID 11961384. S2CID 45390394.
- Hrabec E、Naduk J、Strek M、et al. (2007)。「[IV 型コラーゲナーゼ (MMP-2 および MMP-9) とその基質 - 細胞内タンパク質、ホルモン、サイトカイン、ケモカイン、およびその受容体]」。Postepy Biochem . 53 (1): 37–45。PMID 17718386。
外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: M10.003
