アンタゴミール

アンタゴミールは抗miRとも呼ばれ、内因性マイクロRNA（miRNAまたはmiRとも呼ばれる）をサイレンシングするように設計された化学的に設計されたオリゴヌクレオチドの一種です。 ^[1]^[2]^[3]

アンタゴミールはアンチセンスオリゴヌクレオチドの一種で、その配列は特定のmiRNA標的と相補的である。その構造は、分解に対する耐性を高めるために改変されている。これには、リボース糖の2'-メトキシ基、ホスホロチオエート結合を有する骨格、および3'末端のコレステロール結合が含まれる。^[4]

作用機序

アンタゴミールは、 miRNA に結合して、miRNA が標的mRNA分子に結合するのを防ぎ、その結果としてRISC ( RNA 誘導サイレンシング複合体) を介してその mRNA が分解されるのを防ぐマイクロ RNA阻害剤です。マイクロ RNAは複数の mRNA を制御するため、アンタゴミールは目的の標的以外にも多くの異なる mRNA 分子の発現に影響を与える可能性があります。

ブロックミールも同様に設計された分子ですが、一方ではマイクロRNAが標的とするmRNA配列と相補的な配列を持つように設計されています。ブロックミールはmRNAの非翻訳領域に結合すると、立体的にマイクロRNAが同じ部位に結合するのをブロックします。ブロックミールは個々のmRNAに結合し、miRNAには結合しないため、その活性はアンタゴミールよりも予測可能であり、オフターゲット効果を引き起こす可能性は低くなります。^[5]

アプリケーション

アンタゴミールは、疾患に関連する特定のmiRNAの活性を恒常的に阻害する方法として使用されています。例えば、miR-21に対するアンタゴミールは、心臓^[6]と肺^[7]の線維症を阻害するために効果的に使用されています。

HCV

マイクロRNA技術を使用してC型肝炎ウイルス（HCV）を標的とする主な方法は、肝臓特異的マイクロRNAをノックアウトすることです。miRNA -122はHCVのmRNA鎖の5'非翻訳領域に結合し、mRNAを抑制するというmiRNAの通常の機能に反して、実際にはC型肝炎ウイルスの発現をアップレギュレーションします。したがって、このような場合の治療目標は、このmRNAの発現を防ぐために、miRNA-122がHCV mRNAに結合しないようにすることです。ただし、miRNA-122はコレステロール（HDL ）と腫瘍抑制遺伝子（オンコゲン）の活性も制御します。つまり、マイクロRNA-122をノックアウトするとHCV感染が減少するだけでなく、腫瘍抑制遺伝子の活性も減少し、肝臓がんにつながる可能性があります。 HCV mRNA を特異的に標的とするために (miRNA-122 全体ではなく)、HCV mRNA のみを標的とする Blockmir 技術が開発され、がん遺伝子の発現のいかなる改変も回避しています。これは、シード 1 に一致する Blockmir を設計することで実現できます。^[^{引用が必要}^]

高密度リポタンパク質

マウスにおけるマイクロRNA-33a/b阻害は、血中高密度リポタンパク質（HDL）レベルの上昇につながる。Abca1は、肝細胞におけるHDL前駆体の生成に不可欠である。マクロファージにおいて、Abca1は、酸化コレステロールを運ぶリポタンパク質からコレステロールを排出し、アテローム性動脈硬化性プラークに対抗する。このことから、マイクロRNA-33はAbca1の調節を介してHDLに影響を与えると仮定される。したがって、Abca1の調節を標的とするために、Abca1 mRNA分子に特異的に結合し、そのmiRNA部位をブロックしてその発現をアップレギュレーションするブロックミールを開発することができる。このようなブロックミール技術の応用は、全体的なHDLレベルの上昇につながる可能性がある。^[要出典]

インスリンシグナル伝達

マウスにおけるマイクロRNA-103/107阻害はインスリン感受性とシグナル伝達の増加につながる^{[8]これまでに、}caveolin-1欠損マウスはインスリン抵抗性を示すことが示されてきた。caveolin-1欠損マウスにおけるマイクロRNA-103/107阻害は、インスリン感受性とシグナル伝達に影響を与えなかった。したがって、マイクロRNA-103/107はcaveolin-1を標的としてインスリン感受性に影響を与える可能性がある。 ^[9]

虚血と免疫療法

ブロックミールCD5-2はmiR-27とVEカドヘリンの相互作用を阻害し、マウスの虚血性障害からの回復を促進することが示されています。 ^{[10]この薬剤は、}膵臓癌のマウスモデルにおいて免疫療法と組み合わせてT細胞浸潤を促進することも示されています。^[11]

参考文献

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