神経系の発達

神経板の腹側半分は脊索によって制御され、脊索は「オーガナイザー」として機能します。背側半分は、神経板の両側に隣接する外胚葉板によって制御されます。 ^{[ 15 ]}

外胚葉は、神経組織へと分化するデフォルト経路をたどります。このことは、培養した外胚葉の単一細胞が神経組織を形成することからも裏付けられています。これは、オーガナイザーによって阻害されるBMPの欠如が原因であると推測されています。オーガナイザーは、BMPを阻害するフォリスタチン、ノギン、コーディンなどの分子を産生する可能性があります。

腹側神経管は、誘導組織として機能する脊索由来のソニックヘッジホッグ（Shh）によってパターン化される。脊索由来のShhは床板にシグナルを送り、床板におけるShhの発現を誘導する。床板由来のShhはその後、神経管内の他の細胞にシグナルを送り、腹側神経前駆細胞領域の適切な分化に不可欠である。脊索および／または床板からのShhの喪失は、これらの前駆細胞領域の適切な分化を妨げる。ShhはPatched 1に結合し、Smoothenedに対するPatchedを介した阻害を解除し、Gliファミリー転写因子（GLI1、GLI2、およびGLI3）の活性化につながる。

この文脈において、Shhはモルフォゲンとして作用し、その濃度に応じて細胞分化を誘導する。低濃度では腹側介在ニューロンを形成し、高濃度では運動ニューロンの発達を誘導し、最高濃度では床板の分化を誘導する。Shhによる分化調節の障害は、全前脳症を引き起こす。

背側神経管は、神経板に隣接する表皮外胚葉由来のBMPによってパターン形成される。これらのBMPは、Sr/Thrキナーゼを活性化し、SMAD転写因子レベルを変化させることで、感覚介在ニューロンを誘導する。

前後方向の神経発達を制御するシグナルには、後脳と脊髄で作用するFGFとレチノイン酸が含まれる。 ^{[ 16 ]} 例えば、後脳は、レチノイン酸の制御下で前後軸に沿って重複する領域で発現するHox 遺伝子によってパターン化される。Hoxクラスターの3 ' (3 プライムエンド) 遺伝子は後脳でレチノイン酸によって誘導されるが、 5 ' (5 プライムエンド) Hox 遺伝子はレチノイン酸によって誘導されず、脊髄のより後方で発現する。Hoxb-1 は菱脳節 4 で発現し、顔面神経を生じる。この Hoxb-1 の発現がないと、三叉神経に似た神経が生じる。

神経前駆細胞は、発達中の新皮質の脳室帯で増殖し、そこでは放射状グリア細胞が主要な神経幹細胞である。最初の分裂後細胞は、幹細胞ニッチを離れて外側に移動し、カハール・レチウス細胞とサブプレートニューロンになる運命にある前板を形成する必要がある。これらの細胞は、体細胞移動によって移動する。この移動様式で移動するニューロンは双極性であり、突起の先端を軟膜に付着させる。その後、体細胞は核運動によって軟膜表面に輸送される。核運動とは、核の周囲の微小管「ケージ」が中心体と関連して伸長および収縮し、核を最終目的地に導くプロセスである。^{[ 20 ]}

放射状グリア細胞は、その線維が遊走細胞の足場として機能し、カルシウム動態活動によって媒介される放射状コミュニケーションの手段となる^{[ 21 ] [ 22 ]。}大脳皮質の主要な興奮性神経幹細胞として機能し^{[ 23 ] [ 24 ]}、皮質板に移動してアストロサイトまたはニューロンに分化する^{[ 25 ]}。体細胞の移動は発生中のどの時期にも起こり得る^{[ 19 ] 。}

後続のニューロンの波は、放射状のグリア線維に沿って移動することで前板を分割し、皮質板を形成します。移動する細胞の各波は、前のニューロンを追い越して内側から外側に向かって層を形成します。つまり、最も若いニューロンが表面に最も近い位置にあります。^{[ 26 ] [ 21 ]}グリア誘導移動は、ヒトの移動ニューロンの90%、げっ歯類の移動ニューロンの約75%を占めると推定されています。^{[ 27 ]}

ほとんどの介在ニューロンは、複数の移動様式を経て接線方向に移動して、皮質内の適切な位置に到達します。接線方向の移動の一例として、介在ニューロンが神経節隆起から大脳皮質へ移動する現象が挙げられます。成熟した生物において継続的に起こる接線方向の移動の一例として、脳室下帯と嗅球を結ぶ吻側移動経路が挙げられます。

体の前後軸に沿って移動する多くのニューロンは、既存の軸索路を利用して移動します。これは軸索親和性移動と呼ばれます。この移動様式の一例として、GnRH発現ニューロンが挙げられます。GnRH発現ニューロンは、鼻の誕生場所から前脳を経て視床下部へと長い旅をします。^{[ 28 ]}この移動のメカニズムの多くは解明されており、細胞内シグナル伝達を誘発する細胞外ガイダンスキュー^{[ 29 ]}から始まります。カルシウムシグナル伝達などのこれらの細胞内シグナルは、アクチン^{[ 30 ]}および微小管^{[ 31 ]}細胞骨格のダイナミクスにつながり、細胞接着タンパク質^{[ 32 ]}を介して細胞外環境と相互作用する細胞力を生み出し、これらの細胞の移動を引き起こします。

多極性移動と呼ばれる神経細胞の移動方法もある。^{[ 33 ] [ 34 ]}これは、ヒトでは皮質中間帯に豊富に存在する多極性細胞に見られる。これらは、運動や体細胞移動によって移動する細胞とは似ていない。代わりに、これらの多極性細胞は神経マーカーを発現し、放射状グリア線維とは独立してさまざまな方向に複数の細い突起を伸ばす。^{[ 33 ]}

シナプス形成に関する我々の理解の多くは、神経筋接合部の研究から得られたものである。このシナプスの伝達物質はアセチルコリンである。アセチルコリン受容体（AChR）は、シナプス形成前に筋細胞の表面に存在している。神経の到達により、シナプスにおける受容体のクラスター形成が誘導される。McMahanとSanesは、シナプス形成シグナルが基底膜に集中していることを示した。彼らはまた、シナプス形成シグナルが神経によって生成されることを示し、その因子をアグリンと特定した。アグリンは筋表面のAChRのクラスター形成を誘導し、アグリンノックアウトマウスではシナプス形成が阻害される。アグリンは、MuSK受容体を介してラプシンにシグナルを伝達する。Fischbachらは、受容体サブユニットがシナプス部位の隣の核から選択的に転写されることを示した。これはニューレグリンによって媒介される。

成熟したシナプスでは、各筋線維は 1 つの運動ニューロンによって神経支配されています。しかし、発達中は、多くの線維が複数の軸索によって神経支配されています。Lichtman らはシナプス除去の過程を研究しました。^{[ 35 ]}これは活動依存的な事象です。受容体の部分的な遮断は、対応するシナプス前終末の退縮につながります。その後、彼らはコネクトミクスアプローチ、つまり運動ニューロンと筋線維間のすべての接続をトレースアウトして、完全な回路レベルでの発達シナプス除去を特徴付けました。分析により、軸索が運動単位を刈り込み、接触している神経筋接合部でより多くのシナプス領域を追加するにつれて、大規模な再配線、つまりシナプスの数が 10 分の 1 に減少することが確認されました。^{[ 36 ]}

アグリンは中枢神経系シナプス形成の中心的なメディエーターではないようで、中枢神経系シナプス形成を媒介するシグナルの特定に活発な関心が寄せられている。培養ニューロンは生体内で形成されるシナプスに類似したシナプスを発達させることから、シナプス形成シグナルは試験管内でも適切に機能することが示唆される。中枢神経系シナプス形成の研究は主にグルタミン酸作動性シナプスに焦点を当ててきた。イメージング実験では、樹状突起は発達中に非常に動的であり、軸索との接触を開始することが多いことが示されている。これに続いて、シナプス後タンパク質が接触部位にリクルートされる。スティーブン・スミスらは、樹状突起のフィロポディアによって開始された接触がシナプスに発達することを示した。

グリア因子によるシナプス形成の誘導：バレスらは、グリア細胞培養上清中の因子が網膜神経節細胞培養においてシナプス形成を誘導することを観察した。中枢神経系におけるシナプス形成はアストロサイトの分化と相関しており、アストロサイトがシナプス形成因子を提供している可能性が示唆される。アストロサイト因子の正体はまだ解明されていない。

ニューロリギンとSynCAMはシナプス形成シグナルとして機能する：Sudhof、Serafini、Scheiffeleらは、ニューロリギンとSynCAMがシナプス前分化を誘導する因子として機能することを示した。ニューロリギンはシナプス後部に濃縮されており、シナプス前軸索に濃縮されたニューレキシンを介して作用する。SynCAMはシナプス前膜とシナプス後膜の両方に存在する細胞接着分子である。

神経細胞の移動、分化、軸索誘導のプロセスは、一般的に活動非依存的なメカニズムであり、神経細胞自体に組み込まれた遺伝的プログラムに依存していると考えられています。しかし、研究結果では、神経細胞の移動速度^{[ 37 ]} 、神経細胞分化の側面^{[ 38 ] 、軸索経路探索[ 39 ]}など、これらのプロセスのいくつかの側面を媒介する活動依存的なメカニズムの役割が示唆されています。これらの3つのプロセスは、成長する軸索の誘導力として機能する分子シグナルによって制御されます。化学誘引（ネトリンの使用による）、化学反発（分泌されたセマフォリンの使用による）、接触誘引（カドヘリン）、接触反発（セマフォリン） ^{[ 40 ]}。活動依存的なメカニズムは神経回路の発達に影響を与え、初期の接続マップの作成と発達中に起こるシナプスの継続的な洗練に不可欠です。^{[ 41 ]}発達中の回路で観察される神経活動には、初期の自発活動と感覚誘発活動という 2 つの異なるタイプがあります。自発活動は、感覚入力がない場合でも神経回路の発達の初期に発生し、発達中^の視覚系^{[ 42 ] [ 43 ]}聴覚系[ ^{44 ] [ 45 ]}運動系^[ 46 ]海馬^{[ 47 ]}小脳^{[ 48 ]}および新皮質^{[ 49 ]など}多くのシステムで観察され^ます。

直接電気生理学的記録、カルシウム指示薬を用いた蛍光イメージング、光遺伝学的手法などの実験的手法により、これらの初期の活動バーストの性質と機能が明らかになってきた。^{[ 50 ] [ 51 ]}これらは発達中に明確な空間的および時間的パターンを持ち^{[ 52 ]}、発達中にこれらを除去すると、視覚系のネットワークの洗練に欠陥が生じることが知られている。^{[ 53 ]}未成熟な網膜では、自発的な活動電位の波が網膜神経節細胞から発生し、生後数週間で網膜表面を横切って広がる。^{[ 54 ]}これらの波は、初期段階では神経伝達物質アセチルコリンによって、その後はグルタミン酸によって媒介される。^{[ 55 ]}これらは、網膜局所マップと眼特異的分離という2つの感覚マップの形成を指示すると考えられている。^{[ 41 ]}網膜局所マップの精緻化は、脳の下流の視覚標的である上丘（SC）と背側外側膝状体（LGN）で起こる。^{[ 56 ]}ニコチン性アセチルコリン受容体のβ2サブユニットを欠損する薬理学的阻害およびマウスモデルでは、自発活動の欠如が網膜局所性と眼特異的分離の著しい欠陥につながることが示されている。^{[ 41 ]}

最近の研究により、脳の常在免疫細胞であるミクログリアが発達中のニューロンの細胞体と直接接触し、これらの接続を介して、活動依存的に神経発生、移動、統合、および神経ネットワークの形成を調節することが確認されています。 ^{[ 57 ]}

発達中の聴覚系では、発達中の蝸牛が活動のバーストを生成し、それが内有毛細胞と蝸牛神経節ニューロン全体に広がり、聴覚情報を脳に伝達します。^{[ 58 ]} 支持細胞からのATP放出が内有毛細胞の活動電位を引き起こします。^{[ 59 ]}聴覚系では、自発活動は、高周波と低周波に同調した蝸牛ニューロン軸索を分離することによって、音調マップの形成に関与していると考えられています。^{[ 58 ]}運動系では、自発活動の周期的なバーストは、初期段階では興奮性GABAとグルタミン酸によって、後期段階ではアセチルコリンとグルタミン酸によって駆動されます。^{[ 60 ]}発達中のゼブラフィッシュ脊髄では、初期の自発活動は、脊髄の同側領域と対側領域の間でますます同期した交互のバーストの形成と、新しい細胞の回路への統合に必要です。^{[ 61 ]}同じ単収縮筋線維を支配する運動ニューロンは同期活動を維持すると考えられており、これにより両方のニューロンが成人期に筋線維と接触し続けることができる。^{[ 36 ]}大脳皮質では、小脳と皮質スライスで初期の活動波が観察されている。^{[ 62 ]}感覚刺激が利用可能になると、感覚符号化マップの最終的な微調整と回路の洗練は、臨界期の感覚遮断の影響に関する古典的な実験で実証されているように、感覚誘発活動にますます依存するようになる。^{[ 62 ]}

現代の拡散強調MRI技術は、軸索発達の巨視的なプロセスを明らかにする可能性もある。拡散MRIデータからコネクトームを構築することができる。グラフの頂点は解剖学的にラベル付けされた灰白質領域に対応し、データ処理のトラクトグラフィー段階で、 uとvに対応する2つの領域を接続する軸索線維が見つかった場合、uとvという2つの頂点はエッジで接続される。

ヒトコネクトームプロジェクトから計算された多数の脳グラフは、http://braingraph.orgサイトからダウンロードできます。コンセンサスコネクトームダイナミクス (CCD) は、ブダペスト参照コネクトームサーバーのグラフィカルインターフェースで最小信頼度パラメータを連続的に減少させることによって発見された注目すべき現象です。^{[ 63 ] [ 64 ]}ブダペスト参照コネクトームサーバー ( http://connectome.pitgroup.org ) は、頻度パラメータ k を持つ n=418 人の被験者の脳の接続を示しています。任意の k=1,2,...,n に対して、少なくとも k 個のコネクトームに存在するエッジのグラフを表示できます。パラメータ k を k=n から k=1 まで 1 つずつ減少させると、包含条件が緩和されるため、グラフにますます多くのエッジが現れます。驚くべき観察は、エッジの出現がランダムとは程遠いということです。それは、木や低木のように成長する複雑な構造に似ています (左側のアニメーションで視覚化されています)。

^{[ 65 ]}では、成長する構造が人間の脳の軸索発達を模倣するという仮説が立てられています。最も初期に発達する接続（軸索線維）はほとんどの被験者で共通しており、その後発達する接続は軸索発達の過程でばらつきが蓄積されるため、ますます大きなばらつきを持つようになります。