作用機序 BDNFは、この成長因子に反応できる細胞表面の少なくとも2つの受容体、TrkB （「トラックB」と発音）とLNGFR （低親和性神経成長因子受容体 、別名p75）に結合します。[ 30 ] また、 α7ニコチン受容体 を含む様々な神経伝達物質受容体の活性を調節する可能性もあります。[ 31 ] BDNFは、リーリン シグナル伝達鎖とも相互作用することが示されています。[ 32 ] カハール・レチウス細胞 によるリーリンの発現は、BDNFの影響下で発生中に低下します。[ 33 ]
LNGFR もう一方のBDNF受容体であるp75 の役割はあまり明確ではない。TrkB受容体はリガンド特異的にBDNFと相互作用するが、すべての神経栄養因子はp75受容体と相互作用することができる。[ 34 ] NFκB 受容体の活性化につながる。[ 34 ] アポトーシスを 誘発する可能性がある。最近の研究では、TrkB受容体の切断型アイソフォーム（t-TrkB）がp75神経栄養因子受容体のドミナントネガティブとして作用し、p75の活性を阻害してBDNFを介した細胞死を防ぐ可能性があることが明らかになった。[ 35 ]
表現 BDNFタンパク質は、ヒトでは染色体11にあるBDNFと呼ばれる遺伝子によってコードされています。[ 7 ] [ 8 ] 構造的には、BDNF転写は8つの異なるプロモーター によって制御され、それぞれが3'コードエクソンにスプライシングされた8つの非翻訳5' エクソン （I～VIII）のいずれかを含む異なる転写産物 を生成しています。エクソンIVを含むmRNAの翻訳につながるプロモーターIVの活性はカルシウムによって強く刺激され、主にCre制御成分によって制御されているため、転写因子 CREB の役割とBDNFの活動依存性効果の源が示唆されます。[ 36 ] [ 36 ] 刺激を介した神経興奮はNMDA受容体の 活性化 につながり、カルシウム流入を引き起こします。Erk 、CaM KII/IV、PI3K 、およびPLC を必要とするタンパク質シグナル伝達カスケードを介して、NMDA受容体の活性化はBDNFエクソンIVの転写を誘発することができる。BDNFエクソンIVの発現は、TrkBの活性化を介して自身の発現をさらに刺激することもできるようだ。BDNFは活動依存的にシナプス後膜から放出され、局所のTrkB受容体に作用し、ErkおよびCaM KII/IVも関与するシグナル伝達カスケードにつながる効果を媒介することができる。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] 基本ヘリックス・ループ・ヘリックス 転写因子タンパク質2（BHLHB2 ）によって阻害されるため、NMDAを介した受容体シグナル伝達はBDNFエクソンIVの発現上昇を引き起こすために必要であると考えられる。[ 39 ] [ 39 ] ドーパミン受容体D 5 前頭前皮質 ニューロンにおけるBDNFの発現を促進する。[ 40 ]
BDNF-AS BDNF をコードするゲノム座位は構造的に複雑で、BDNF アンチセンス (BDNF-AS、BDNFOS または ANTI-BDNF とも呼ばれる) もコードしています。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 42 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 44 ] [ 42 ] [ 43 ]
BDNF-ASはBDNFの発現を調節し、BDNF mRNAを抑制することができます。[ 42 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 42 ]
BDNF-AS遺伝子は10個のエクソンと、エクソン1の上流にある機能的なプロモーターから構成されています。BDNF-AS遺伝子は、選択的スプライシングによって多数の異なる非コードRNAを生成します。このようなスプライシングされたアイソフォームの多様性は、真核生物、特に神経系に共通する特徴です。[ 43 ] [ 43 ]
BDNF遺伝子とBDNF-AS遺伝子の両方の変異は、BDNF機能を変化させ、疾患感受性や治療結果に影響を与える複数のヒト表現型に寄与する可能性があるため、考慮すべき重要な要因である。[ 42 ]
シナプス伝達における役割
グルタミン酸作動性シグナル伝達 グルタミン酸 は脳の主要な興奮性神経伝達物質であり、その放出は シナプス後 ニューロンの脱分極 を引き起こす。AMPA受容体 とNMDA受容体は、 グルタミン酸作動性神経伝達 に関与する2つのイオンチャネル型グルタミン酸受容体であり、 長期増強（LTP） を介して学習と記憶に不可欠である。AMPA受容体の 活性化はナトリウム流入による脱分極を引き起こすが、NMDA受容体の急速な連続発火による活性化は、ナトリウムに加えてカルシウム流入も引き起こす。NMDA受容体を介して引き起こされるカルシウム流入は、BDNFの発現だけでなく、LTP、 樹状突起形成 、シナプス安定化に関与すると考えられる他の遺伝子の発現も引き起こす可能性がある。
NMDA受容体活性 NMDA受容体の活性化は、新しい記憶の形成に関わる活動依存的な分子変化を生み出すために不可欠です。豊かな環境に曝露された後、BDNFとNR1の リン酸化レベルは同時に上昇しますが、これはおそらくBDNFが他の多くの効果に加えてNR1サブユニットをリン酸化できるためです。[ 54 ] [ 55 ] [ 54 ] ERK およびPKC シグナル伝達経路の両方に依存しており、TrKB受容体がブロックされるとすべてのNR1リン酸化活性が失われます。[ 54 ] NR2B サブユニットのリン酸化を介してNMDA受容体活性を増加させることもできる。BDNFシグナル伝達はTrkB受容体の細胞内ドメイン（ICD-TrkB）の自己リン酸化につながる。自己リン酸化後、Fynは Src相同ドメイン2 （SH2）を介してpICD-TrkBと結合し、Y416部位でリン酸化される。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 59 ]
シナプスの安定性 BDNFは、記憶関連の分子変化を促進するためにNMDAR活性化に対する一時的な効果を媒介するだけでなく、BDNFが存在しない場合でも維持され、長期的なシナプスサポートのためにその発現に依存しない、より安定した効果も開始するはずです。[ 61 ] AMPA 受容体の発現は学習と記憶の形成に不可欠です。これらは、NMDAチャネルの初期活性化後も長期間にわたって定期的に通信し、シナプスの構造と機能を維持するシナプスの構成要素です。BDNFは、TrkB受容体との相互作用を介してGluR1とGluR2のmRNA発現を増加させ、PKCおよびCaMKIIを介したSer-831リン酸化を介してGluR1のシナプス局在を促進することができます。 [ 62 ] Gl1 活性 に影響を与えることができるようです。 [ 63 ] NR2B 拮抗薬またはtrk受容体チロシンキナーゼ阻害剤の存在下では消失した。[ 63 ] ネオゲニンなどの接着タンパク質のナノスケール構造を調節することができる。 [ 64 ] 調節複合体 の活性化を誘発することによって、スパインにおけるアクチン重合を安定化するためにも必要である。[ 65 ]
GABA作動性シグナル伝達 BDNFが神経興奮レベルを高く維持するメカニズムの一つは、GABA作動性シグナル 伝達活動を阻害することであると考えられる。[ 66 ] GABA は脳の主要な抑制性神経伝達物質であり、GABA A 受容体 のリン酸化は受容体の活性を低下させる傾向がある。性抑制性シナプス後電流 （IPSC）の振幅の増加によって媒介される自発活動電位頻度の有意な減少が生じた。 [ 66 ] [ 66 ] [ 66 ] [ 66 ] [ 67 ]
シナプス形成 BDNFはシナプス形成も促進する。シナプス形成は、 β-アデュシン による新しいシナプスの構築と古いシナプスの分解に依存する。[ 68 ] アデュシンは、アクチン フィラメントの成長端を覆い、別の細胞骨格タンパク質であるスペクトリンとの結合を促進して、安定した統合された細胞骨格ネットワークを形成する膜骨格タンパク質である。[ 69 ] [ 70 ] [ 70 ] [ 69 ] [ 68 ] [ 70 ]
樹状突起形成 BDNF が単一の樹状突起セグメント上の TrkB 受容体と局所的に相互作用すると、PSD-95 が他の別々の樹状突起や局所的に刺激されたニューロンのシナプスへ輸送されるのを促進することができる。[ 71 ] PSD-95は、PDZ ドメインが カリリン に結合することにより、アクチン リモデリング GTPase であるRac とRho をシナプスに局在させ、スパインの数とサイズを増加させる。[ 72 ] PSD-95 の樹状突起への輸送は、アクチン リモデリングを刺激し、BDNF に応答して樹状突起の成長を引き起こす。
神経新生 実験室研究によると、BDNF は神経新生 に役割を果たしている可能性がある。BDNF は、細胞生存率を高めることで脳の神経新生反応に寄与する NSC および NPC において保護経路を促進し、損傷経路を阻害することができる。これは、TrkB 活性の抑制後に特に顕著になる。[ 34 ] カスパーゼ 3 に対して免疫陽性染色された皮質前駆細胞が 2～4 倍増加する。[ 34 ] BDNF は、 Akt 活性化およびPTEN 不活性化 を介して NSC および NPC の増殖を促進することもできる。[ 73 ] [ 34 ] [ 74 ]
関係者 BDNFは神経変性疾患や精神疾患と関連しているため、その測定と臨床的解釈は複数のグループに影響を与えます。BDNFレベルの低下はアルツハイマー病や大うつ病性障害の兆候であることがわかっています。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]
神経科医や精神科医などの臨床医は、BDNFが疾患の進行や治療反応を追跡するための潜在的なバイオマーカーとなる可能性に関心を示している。[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]
このため、研究者や診断開発者は、非侵襲的なサンプリング方法やバイオセンサーベースのプラットフォームなど、代替の検出戦略を模索してきました。これらの究極の目標は、アクセス性を向上させ、BDNF レベルの長期的なモニタリングを可能にすることです。[ 89 ]
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