間質細胞

間質細胞、または間葉系間質細胞は、骨髄内に豊富に存在する分化細胞ですが、体全体に見られます。間質細胞は、子宮粘膜(子宮内膜)、前立腺、骨髄、リンパ節、卵巣など、あらゆる臓器の結合組織細胞になることができます。間質細胞は、その臓器の実質細胞の機能をサポートする細胞です。最も一般的な間質細胞には、線維芽細胞と周皮細胞があります。間質という用語は、ラテン語のstromat- (「ベッドカバー」) と古代ギリシャ語のστρῶμα、strôma (「ベッド」)に由来しています。

間質細胞は体の免疫反応の重要な部分であり、複数の経路を通じて炎症を調整します。また、造血細胞の分化を助け、必要な血液成分を形成します。間質細胞と腫瘍細胞の相互作用は、癌の成長と進行に大きな役割を果たすことが知られています。 ^{[1]さらに、局所}サイトカインネットワーク（例：M-CSF、^[2] LIF ^[3] ）を調節することにより、骨髄間質細胞はヒトの造血と炎症プロセス に関与していることが説明されています。

表皮（皮膚の最上層）に隣接する真皮層の間質細胞は、細胞分裂を促進する成長因子を放出します。これにより、表皮の最上層の細胞が常に体から「剥がれ落ちる」一方で、表皮は下から再生し続けます。さらに、間質細胞は炎症反応において役割を果たし、組織の炎症領域に蓄積する細胞の量を制御します。^[4]

間質細胞の定義は、過去に困難の原因となっていたため重要です。間質細胞は明確に定義されておらず、さまざまな名前で呼ばれていたため、明確な定義がなければ、研究を相互に連携させたり、知識を得たりすることはできませんでした。間質細胞は現在、より具体的には間葉系間質細胞（MSC）と呼ばれています。これは、非造血性、多分化能、自己複製性です。^{[5]これらの要因により、間葉系細胞は潜在的な細胞療法や}組織修復における効果的なツールとなっています。間葉系細胞であるということは、結合組織、血管、リンパ組織など、他のさまざまな細胞タイプや組織に発達する能力を示しています。^{[5]一部の間質細胞は}幹細胞と見なすことができますが、すべてがそうであるわけではないため、広義には幹細胞と呼ぶことはできません。すべてのMSCは、プラスチックに付着し、自ら複製する能力を持っています。MSCを定義するための最小基準には、特定の細胞表面マーカーセットも含まれます。細胞はCD73、CD90、CD105を発現し、CD14またはCD11b、CD34、CD45、CD79アルファまたはCD19およびHLA-DRが陰性でなければなりません。^[6]ヒト白血球抗原（HLA-DR）のレベルが低いと、MSCは低免疫原性になります。 ^{[7] MSCは、}骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞に適応できる三系統分化能力を持っています。^{[5] MSCは、}抗炎症反応だけでなく炎症誘発反応も示すことができるため、幅広い免疫障害や炎症性疾患の治療に役立つ可能性があります。

間質細胞が発生し、成熟して分化するまで骨髄に蓄えられることはよく知られています。間質細胞は間質に存在し、造血細胞が血液成分を形成するのを助けます。^[8]大部分は骨髄に存在しますが、間質細胞はさまざまな組織にも存在することを科学者は現在知っています。これらには、脂肪組織、子宮内膜、滑液、歯組織、羊膜と羊水、胎盤が含まれます。高品質の間質細胞は若いため、胎盤に存在します。^[8] MSCは加齢とともに機能を失い、老化したMSCは治療において有効性が低下します。

通常の創傷治癒プロセスでは、局所間質細胞は表現型を変えた後、反応性間質に変化します。しかし、特定の条件下では、腫瘍細胞がこれらの反応性間質細胞をさらに変換し、腫瘍関連間質細胞（TASC）に移行することができます。^[9]非反応性間質細胞と比較して、TASCはタンパク質とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）のレベルを増加させます。これらのタンパク質には、線維芽細胞活性化タンパク質とα-平滑筋アクチンが含まれます。さらに、TASCは血管内皮増殖因子（VEGF）、間質由来因子-1α、IL-6、IL-8、テネイシンCなどの多くの腫瘍形成促進因子を分泌します。これらの因子は、追加の腫瘍細胞と腫瘍形成促進細胞を動員することが知られています。宿主間質と腫瘍細胞間のクロストークは、腫瘍の増殖と進行に不可欠です。腫瘍間質の生成は、新しい血管の形成、免疫細胞と線維芽細胞の浸潤、細胞外マトリックスの大幅な再構築など、通常の創傷修復と同様の性質を示します。

さらに、骨髄間葉系間質細胞、内皮細胞、脂肪細胞などの局所の正常な宿主間質細胞の動員は、著しく不均一な構成の形成に役立ちます。^[9]さらに、これらの細胞は、腫瘍の発達を制御するのに役立つ豊富な因子を分泌します。 腫瘍関連間質細胞の動員の潜在的なターゲットは、次の宿主組織で特定されています：骨髄、結合組織、脂肪組織、血管。 さらに、証拠は、腫瘍関連間質が転移と腫瘍細胞の浸潤の前提条件であることを示唆しています。 これらは、免疫細胞、マクロファージ、脂肪細胞、線維芽細胞、周皮細胞、および骨髄間葉系間質細胞の少なくとも6つの異なる起源から発生することが知られています。^[9] さらに、腫瘍間質は主に基底膜、線維芽細胞、細胞外マトリックス、免疫細胞、および血管で構成されています。 通常、間質内のほとんどの宿主細胞は、腫瘍抑制能力を特徴としています。しかし、悪性腫瘍の場合、間質は変化し、結果として増殖、浸潤、転移を誘発します。これらの変化には、反応性組織間質の大部分を構成し、腫瘍の進行を制御する上で重要な役割を果たす癌関連線維芽細胞（CAF）の形成が含まれます。^[10]

特定の種類の皮膚がん（基底細胞がん）は、がん細胞が分裂を続けるために近くの間質細胞を必要とするため、体全体に広がることができません。がんが体全体に広がると、これらの間質成長因子が失われ、がんが他の臓器に侵入するのを防ぎます。

間質は非悪性細胞で構成されていますが、腫瘍細胞が成長できる細胞外マトリックスを提供することができます。間質細胞はまた、一酸化窒素の産生を介してT細胞の増殖を制限し、免疫能力を阻害する可能性があります。^[11]

MSC の重要な特性は、過剰な免疫反応を抑制する能力です。T細胞、B 細胞、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞は、進行中の免疫反応中に過剰に刺激される可能性がありますが、間質細胞はバランスを保ち、体が過度の炎症を起こさずに適切に治癒できるようにします。そのため、間質細胞は自己免疫の予防にも役立ちます。

MSC は、自然免疫系の細胞だけでなく、適応免疫系の細胞にも影響を及ぼすことができます。例えば、T 細胞の増殖と活動を阻害することができます^[12]免疫応答中に MSC のレベルが高いと、B 細胞の生成が阻害されます。まだ生成できる B 細胞は、抗体数の産生と走化性行動の減少の影響を受けます。^[7] MSC が存在する場合の樹状細胞は未熟で未分化であるため、T 細胞を呼び出して自然免疫応答と適応免疫応答のギャップを埋める機能が損なわれます。^[13]これらの樹状細胞は、代わりにサイトカインを放出して、他の免疫系細胞や血液細胞の増殖と活動を調節します。^[14]さらに、MSC はマクロファージをより免疫抑制性の M2 表現型に極性化することができます。^[15] MSCが免疫系の細胞に影響を及ぼすメカニズムは、接触依存的であるか、分泌物質によって媒介される。接触依存的メカニズムの例としては、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現があり、これを介してMSCはT細胞を抑制することができる。^{[16] [17]}炎症反応が刺激されるとMSCが放出する分泌物質には、一酸化窒素（NO）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、プロスタグランジンE2（PGE2）、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）などがある。^[5] IFN-γのような炎症性サイトカインは、IDOのようなこれらの免疫調節メディエーターの発現を刺激することができる。IDOはトリプトファンのキヌレニンへの変換を触媒し、トリプトファンの枯渇とキヌレニン媒介抑制によってT細胞の増殖と活動を阻害する。^[5]

間質細胞は、その低免疫原性反応に注目されることが最も多いが、実際には非特異的な免疫調節細胞である。MSCは、IFN-γ、TNF-α、および+ IL-6または- IL-6のレベルに基づいて、抗炎症性と炎症促進性のスイッチを切り替えることができる。^{[18]病原体は、最初に}Toll様受容体（TLR）によって認識される。これにより炎症性メディエーターが誘発され、炎症促進性または抗炎症性のMSCが活性化される。 ^[19] IFN-γとTNF-αが高レベルで存在する場合、MSCは細胞傷害性T細胞の代わりにCD4、CD25、FoxP3、およびTreg細胞を活性化することにより、抗炎症反応を刺激する。しかし、IFN-γとTNF-αのレベルが低い場合、MSCは低レベルのIDOを生成するため、正常にT細胞を活性化でき、炎症プロセスが起こります。^[18] 単球存在下でIL-6を+含むMSCはM2マクロファージとCCL-18を誘導し、T細胞の活性化を阻害する。しかし、単球存在下でIL-6を-含むMSCはM1マクロファージを誘導し、T細胞を活性化し、前述のメカニズムを通じて炎症を制御するIFN-γとTNF-αを高レベルで産生することができる。^[18]

分化前、MSCの大部分は骨髄内に収容されており、そこではリンパ球やその他の血液成分も形成されます。間質細胞は造血細胞（他の血液細胞に分化できる細胞）の分化に大きな役割を果たします。^{[20] MSCは細胞}外マトリックスと連携して分化中の造血細胞の物理的サポートとして機能します。間質細胞はまた、造血細胞が発達し続けるために栄養素と成長因子を提供します。最後に、MSCは造血細胞の分化に影響を与える接着分子を発現します。^[20]体はMSCに必要な血液成分を伝え、それらの接着分子を分化細胞に伝えます。^[21]  

• ストローマ（曖昧さ回避）
• 卵巣間質
• 多能性間質細胞

MSCは、複数の疾患介入に使用できる可能性があります。MSCの重要な特徴の1つは、免疫系によって実質的に検出されないことです。間質細胞は、免疫応答の阻害剤であるセリンプロテアーゼを持っています。また、免疫系に関連する受容体を持たず、応答を許容するのに十分な濃度ではありません。^[22]これは、起こり得る免疫応答による悪影響がほとんどまたはまったくないため、MSC細胞療法の将来に役立ちます。多発性硬化症や関節リウマチなどの自己免疫疾患、創傷治癒、COPD、さらには急性呼吸窮迫症候群^{[23] （} COVID-19の影響）の分野で有望な研究があります。間質細胞は、外来粒子や既知の粒子に最適に反応するために、免疫調節環境を作り出す独自の能力を持っています。^[24] MSCの使用が中止された理由は、生体内での細胞に関する知識の欠如です。これらの細胞の研究のほとんどは、制御された実験室環境で行われており、観察される効果が変化することもあります。^[25]しかし、組織修復、免疫調節、抗腫瘍剤の分布における細胞療法の可能性は有望です。^[25]

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト