マトリックスメタロプロテアーゼ

MMPは、最初は不活性なチモーゲンとして合成され、酵素が活性化する前に除去されなければならないプロペプチドドメインを持っています。プロペプチドドメインは「システインスイッチ」の一部です。このドメインには、活性部位の亜鉛と相互作用し、基質の結合と切断を妨げ、酵素を不活性な状態に保つ保存されたシステイン残基が含まれています。ほとんどのMMPでは、システイン残基は保存配列PRCGxPDにあります。一部のMMPは、このドメインの一部としてプロホルモン変換酵素切断部位（フリン様）を持っており、これが切断されると酵素が活性化されます。MMP-23AとMMP-23Bはこのドメインに膜貫通セグメントを含んでいます。 ^{[ 9 ]}

複数のMMP触媒ドメインのX線結晶構造解析により、このドメインは35×30× 30Å（3.5  ×  3× 3nm）の扁平球であることが示されている。活性部位は 、触媒ドメインを横切る20Å（2nm）の溝である。触媒ドメインの活性部位を形成する部分には、触媒的に重要なZn2 ⁺イオンが存在し、保存配列HExxHxxGxxHに含まれる3つのヒスチジン残基によって結合されている。したがって、この配列は亜鉛結合モチーフである。

MMP-2などのゼラチナーゼは、触媒ドメインの亜鉛結合モチーフの直前にフィブロネクチンタイプIIモジュールが挿入されている。 ^{[ 10 ]}

触媒ドメインは、柔軟なヒンジまたはリンカー領域によってC末端ドメインに接続されている。この領域は最大75アミノ酸の長さで、明確な構造は知られていない。

C末端ドメインは、血清タンパク質ヘモペキシンと構造的に類似している。4枚の羽根を持つβプロペラ構造を有する。βプロペラ構造は、タンパク質間相互作用に関与すると考えられる大きな平坦な表面を提供する。これが基質特異性を決定し、TIMP（組織メタロプロテアーゼ阻害因子）との相互作用部位となる。ヘモペキシン様ドメインは、 MMP-7、MMP-23、MMP-26、植物および線虫には存在しない。膜結合型MMP（MT-MMP）は、膜貫通ドメインまたはGPIアンカードメインを介して細胞膜に固定される。

バイオインフォマティクス手法を用いてMMPの一次配列を比較した結果、MMPは以下のような進化的なグループに分類されることが示唆された。

• MMP-19
• MMP11、14、15、16 、および17
• MMP-2とMMP-9
• 他のすべてのMMP

触媒ドメインを個別に分析すると、主要なグループが分化した後、触媒ドメインがさらに進化したことが示唆され、これは酵素の基質特異性によっても示されている。

MMP生物学の研究者によって最も一般的に用いられている分類は、MMPの基質特異性に関する過去の評価と、 MMPの細胞内局在に基づいている。これらのグループは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、および膜型MMP（MT-MMP）である。

• コラゲナーゼは、三重らせん構造の線維性コラーゲンを特徴的な3/4および1/4断片に分解する能力を持つ。これらのコラーゲンは骨、軟骨、象牙質の主要成分であり、MMPはこれらを分解できる唯一の既知の哺乳類酵素である。コラゲナーゼは、No. 1、No. 8、No. 13、およびNo. 18である。さらに、No. 14も線維性コラーゲンを切断することが示されており、No. 2がコラーゲン分解能を持つという証拠がある。MeSHでは、現在のコラゲナーゼのリストには、No. 1、No. 2、No. 8、No. 9、およびNo. 13が含まれている。コラゲナーゼNo. 14はMeSHに存在するが、コラゲナーゼとしてリストされておらず、No. 18はMeSHに存在しない。
• ゼラチナーゼの主な基質はIV型コラーゲンとゼラチンであり、これらの酵素は触媒ドメインに挿入された付加ドメインの存在によって区別される。このゼラチン結合領域は亜鉛結合モチーフの直前に位置し、触媒ドメインの構造を破壊しない独立した折り畳み単位を形成する。ゼラチナーゼはNo.2とNo.9である。
• ストロメリシンは細胞外マトリックスタンパク質を切断する幅広い能力を示すが、三重らせん構造の線維性コラーゲンを切断することはできない。このグループの代表的なメンバーは、No.3、No.10、およびNo.11である。
• 6つの膜型MMP（No.14、No.15、No.16、No.17、No.24、No.25）はすべてプロペプチドにフリン切断部位を持っており、これはNo.11にも共通する特徴である。

しかし、従来のどのグループにも当てはまらないMMPが多数存在するため、これらの区分はやや人為的なものであることがますます明らかになってきている。

マトリックスメタロプロテアーゼは、金属結合タンパク質であるメタロチオニンと結合し、金属結合機構を助ける。

創傷治癒中、マトリックスメタロプロテアーゼは清掃チームとして働き、古い組織を分解して新しい組織のためのスペースを作ります。好中球由来のMMP-8は早期に活動を開始し、デブリを除去して皮膚全体の治癒を促進します。一方、コラゲナーゼ由来のMMP-1はコラーゲン線維を横切るケラチノサイトの移動を促進し、損傷後の修復の開始を助けます。次にMMP-13が引き継ぎ、創傷のサイズを縮小し、再上皮化を開始します。創傷縁を寄せ合わせることで、より迅速な閉鎖が達成されます。一方、ゼラチナーゼMMP-2はMMP-9を活性化し、ケラチノサイトを隙間に移動させることで治癒プロセスを加速し、MMP-9自体は創傷内のあらゆる場所で細胞の移動を促進します。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

それに基づいて、ストロメリシンや他の MMP が最終段階を微調整します。MMP-3 は MMP-9 をさらに活性化し、創傷の収縮を助け、瘢痕や組織の変形を防ぎます。一方、MMP-10 は創傷縁のケラチノサイトから分泌され、リモデリングをサポートします。MMP-7 の主な役割は再上皮化であり、エラスチンやラミニンなどのバリアを通過して新しい皮膚細胞が広がることを可能にします。また、MMP-12 は血管新生を管理し、新しい血管の成長を制御して過剰増殖を防ぎます。これらの MMP は協力して分解と再構築のバランスを取り、損傷した組織を健康な組織に変えます。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

MMPの調節異常は、病気を治癒するどころか、より攻撃的に悪化させる可能性があります。例えば、MMP-1のレベル上昇は、がんの転移を促進する成長因子を放出し、糖尿病性足潰瘍では、組織の過剰な分解によって治癒を遅らせます。MMP-8のレベルは喘息で上昇し、糖尿病では慢性炎症を増悪させます。MMP-13は変形性関節症で関節損傷を引き起こし、MMP-2とMMP-9のレベルは結腸直腸がんや心臓病で急上昇し、血管壁に異常な変化をもたらし、線維化を引き起こします。MMP-3は関節リウマチや脊椎疾患を助長し、MMP-10は骨の成長に影響を与え、MMP-7は動脈硬化症で増加し、MMP-12は免疫細胞の過剰反応を引き起こし、重度の炎症を引き起こします。要するに、制御されないMMP活性は、有益なツールを厄介なものに変えてしまうのです。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

生理的条件下では、MMPは転写、チモーゲン前駆体の活性化、ECM成分との相互作用、TIMPによる阻害、細胞外環境からの活性プロテアーゼの調節された吸収/除去の5つのレベルで制御されています。文献の大部分は転写レベル（レベル1）の修飾の調査に基づいており、分泌型および翻訳後活性化プロテアーゼの生理的に関連する作用と制御に関する情報が不足しています。今後の研究では、特に生体内におけるMMP活性の転写後制御に焦点を当てることができます。^{[ 29 ]}

ドキシサイクリンは、抗菌作用を示さない低用量でMMP活性を阻害し、難治性再発性角膜びらんなど、様々な実験系でこの目的で使用されてきました。臨床的には歯周病の治療に用いられており、広く臨床で入手可能な唯一のMMP阻害剤です。コラジェネックス社からペリオスタットという商品名で販売されています。別のテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンも、MMP活性を阻害することが示されています。

合理的に設計されたMMP阻害剤の多くは、MMPが関与していると考えられる疾患の治療において有望な結果を示している（上記参照）。しかし、広範囲MMP阻害剤であるマリマスタット（BB-2516）や、 MMP-1選択的阻害剤であるシペマスタット（Ro 32-3555）など、これらの阻害剤のほとんどは臨床試験で期待外れの結果に終わった。マリマスタットの失敗は、これを開発したBritish Biotech社の倒産の一因となった。これらの薬剤の失敗は、主に毒性（特に広範囲阻害剤の場合は筋骨格系毒性）と期待された効果が得られなかったこと（トロケードの場合、ウサギ関節炎モデルで有望な結果が得られたが、ヒト試験では再現されなかった）によるものである。MMP阻害剤の臨床結果が概して期待外れであった理由は、特に動物モデルでの活性を考慮すると、不明である。