インフルエンザ

インフルエンザ
その他の名前	flu, grippe（フランス語でインフルエンザ）
インフルエンザウイルス
専門	感染症
症状	発熱、鼻水、喉の痛み、筋肉痛、頭痛、咳、倦怠感
通常の発症	曝露後1～4日
間隔	2～8日
原因	インフルエンザウイルス
防止	手洗い、インフルエンザワクチン
薬	オセルタミビルなどの抗ウイルス薬
頻度	年間300～500万人の重症患者[1] [2]
死亡者（数	年間29万人～65万人が死亡[3] [4]

インフルエンザは、一般に流感とも呼ばれ、インフルエンザウイルスによって引き起こされる感染症です。症状は軽度から重度までさまざまで、発熱、鼻水、喉の痛み、筋肉痛、頭痛、咳、倦怠感などがよく見られます。これらの症状は、ウイルスにさらされてから 1 ～ 4 日 (通常は 2 日) 後に始まり、約 2 ～ 8 日間続きます。特に子供の場合、下痢や嘔吐が起こることがあります。インフルエンザは、ウイルスによる肺炎やその後の細菌感染に進行する場合があります。その他の合併症には、急性呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、喘息や心血管疾患などの既存の健康問題の悪化などがあります。

インフルエンザウイルスには、A型、B型、C型、D型の4種類があります。水鳥はインフルエンザAウイルス（IAV）の主な感染源ですが、ヒトやブタを含むさまざまな哺乳類にも広がっています。インフルエンザBウイルス（IBV）とインフルエンザCウイルス（ICV）は主にヒトに感染し、インフルエンザDウイルス（IDV）はウシとブタに見られます。インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスはヒトの間で循環し、季節性の流行を引き起こします。インフルエンザCウイルスは、主に小児に軽度の感染症を引き起こします。インフルエンザDウイルスはヒトに感染する可能性がありますが、病気を引き起こすことは知られていません。ヒトでは、インフルエンザウイルスは主に咳やくしゃみによる呼吸器の飛沫を介して伝染します。ウイルスに汚染された エアロゾルや表面を介した伝染も起こります。

こまめに手を洗い、咳やくしゃみをするときに口と鼻を覆うことで、マスクの着用と同様に感染を減らすことができます。年 1 回のワクチン接種は、インフルエンザの予防に役立ちます。インフルエンザ ウイルス、特にインフルエンザ A ウイルスは急速に進化するため、流行しているインフルエンザ株に合わせてインフルエンザ ワクチンが定期的に更新されます。ワクチンは、インフルエンザ A ウイルスの亜型H1N1およびH3N2 、およびインフルエンザ B ウイルスの亜型 1 つまたは 2 つに対して予防効果があります。インフルエンザ感染症は、抗体または抗原検査やポリメラーゼ連鎖反応 ( PCR ) によるウイルス核酸の特定などの臨床検査によって診断されます。この疾患は支持療法で治療でき、重症の場合はオセルタミビルなどの抗ウイルス薬で治療できます。健康な人の場合、インフルエンザは通常自然に治り、死に至ることはまれですが、高リスク群では致命的となることがあります。

例年、人口の 5～15 % がインフルエンザに罹患します。毎年 300 万～500 万人が重症化し、呼吸器系疾患による死亡者は世界で最大 65 万人に上ります。死亡は、幼児、高齢者、慢性疾患患者など、リスクの高いグループで最も多く発生します。温帯地域ではインフルエンザの症例数は冬にピークを迎えますが、熱帯地域ではインフルエンザは一年中発生する可能性があります。1800 年代後半以降、新型インフルエンザ株によるパンデミックの発生は 10 年から 50 年ごとに発生しています。1900年以降、 5 回のインフルエンザのパンデミックが発生しています。最も深刻だったのは 1918 年から 1920 年のスペインかぜ、 1957 年のアジアかぜ、 1968 年の香港かぜ、1977 年のロシアかぜ、そして2009 年の豚インフルエンザのパンデミックです。

インフルエンザの症状は風邪に似ていますが、通常は風邪よりも重症で、鼻水が出る可能性は低いです。^{[8] [9]}ウイルスにさらされてから症状が現れるまでの時間（潜伏期間）は1～4日で、最も一般的には1～2日です。多くの感染症は無症状です。^[10]症状の発現は突然で、初期症状は主に非特異的で、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、倦怠感、食欲不振、エネルギー不足、混乱などがあります。これらには通常、乾いた咳、のどの痛みまたは乾燥、声のかすれ、鼻づまりまたは鼻水などの呼吸器症状が伴います。咳が最も一般的な症状です。^{[1]特に子供では、吐き気、嘔吐、下痢、 [11]}、胃腸炎^[12]などの胃腸症状も起こることがあります。標準的なインフルエンザの症状は通常2～8日間続きます。^{[13]いくつかの研究では、インフルエンザは}長期COVIDと同様に長期にわたる症状を引き起こす可能性があることが示唆されています。^{[14] [15] [16]}

症状のある感染症は通常は軽度で上気道に限られますが、肺炎への進行は比較的一般的です。肺炎は、一次ウイルス感染または二次細菌感染によって引き起こされる可能性があります。一次肺炎は、発熱、咳、呼吸困難、および青みがかった皮膚を引き起こす低酸素レベルの急速な進行が特徴です。リウマチ性心疾患などの基礎心血管疾患を持つ人々に特によく見られます。二次肺炎は通常、1～3週間症状が改善する期間があり^[17]、その後、発熱、痰の生成、肺への体液の蓄積が繰り返されますが^[1]、インフルエンザの症状が現れてからわずか数日後に発生することもあります。^[17]一次肺炎症例の約3分の1は二次肺炎に続き、これは肺炎球菌および黄色ブドウ球菌という細菌によって引き起こされることが最も多いです。^{[10] [1]}

インフルエンザウイルスは4つの種から成り、それぞれが属に属しています。4つのインフルエンザ属は、オルトミクソウイルス科の7つの属のうち4つを構成しています。それらは以下の通りです。^{[1] [18]}

• インフルエンザ A ウイルス、アルファインフルエンザウイルス属
• インフルエンザBウイルス、ベタインインフルエンザウイルス属
• C型インフルエンザウイルス、ガンメインインフルエンザウイルス属
• インフルエンザDウイルス、デルタインフルエンザウイルス属

インフルエンザAウイルスは、重篤な疾患のほとんどの症例、季節性流行、時折起こるパンデミックの原因です。あらゆる年齢層の人々に感染しますが、高齢者、幼児、慢性的な健康問題を抱える人々に不釣り合いに重篤な疾患を引き起こす傾向があります。鳥類はインフルエンザAウイルスの主な保有生物であり、特にアヒル、ガチョウ、シギ、カモメなどの水鳥がそうですが、^{[19] [20]}このウイルスは豚、馬、海洋哺乳類などの哺乳類の間でも循環しています。

インフルエンザAのサブタイプは、ウイルスエンベロープ内の抗原ウイルスタンパク質であるヘマグルチニン（H）とノイラミニダーゼ（N）の組み合わせによって定義されます。たとえば、「H1N1」は、タイプ1ヘマグルチニン（H）タンパク質とタイプ1ノイラミニダーゼ（N）タンパク質を持つIAVサブタイプを示します。^[21] H（1〜16）とN（1〜11）のほぼすべての可能な組み合わせが野鳥から分離されています。^{[22] [23]}さらに、H17、H18、N10、N11がコウモリから発見されています。^{[24] [23]} 2018年現在、ヒトの間で循環しているインフルエンザAウイルスのサブタイプは、H1N1とH3N2です。^{[2][アップデート]}

インフルエンザBウイルスは主にヒトに感染するが、アザラシ、馬、犬、豚でも確認されている。^[23]インフルエンザBウイルスにはインフルエンザAウイルスのようなサブタイプはないが、抗原的に異なる2つの系統があり、B/ビクトリア/2/1987様系統とB/山形/16/1988様系統と呼ばれている^[1 ] 。または単に(B/)ビクトリア(様)と(B/)山形(様)と呼ばれる。^{[23] [2]}どちらの系統もヒトの間で循環しており、^[1]子供に不釣り合いに影響を与えている。^{[11]しかし、B/山形系統は、} COVID-19パンデミック対策により、2020年/2021年に絶滅した可能性がある。 ^[25]インフルエンザBウイルスは、インフルエンザAウイルスとともに季節性流行に寄与しているが、パンデミックと関連付けられたことはない。^[23]

インフルエンザCウイルスは、インフルエンザBウイルスと同様に主にヒトに見られますが、豚、野生の犬、ヒトコブラクダ、牛、犬でも検出されています。^{[12] [23]}インフルエンザCウイルス感染は主に子供に影響を及ぼし、通常は無症状です^{[1] [11]}または軽い風邪のような症状がありますが、胃腸炎や肺炎などのより重篤な症状が発生することもあります。^[12]インフルエンザAウイルスやインフルエンザBウイルスとは異なり、インフルエンザCウイルスは、抗ウイルス薬、ワクチン、その他のインフルエンザ対策に関する研究の主要な焦点となっていません。^[23]インフルエンザCウイルスは、6つの遺伝子/抗原系統に分類されます。^{[12] [26]}

インフルエンザDウイルスは豚と牛から分離されており、牛が自然宿主となっている。感染はヒト、馬、ヒトコブラクダ、ヤギやヒツジなどの小型反芻動物でも観察されている。^{[23] [26]}インフルエンザDウイルスはインフルエンザCウイルスと遠縁である。畜産業者がインフルエンザDウイルス感染の検査で陽性反応を示すことは時々あるが、ヒトに病気を引き起こすことは知られていない。^{[1] [11] [12]}インフルエンザCウイルスとインフルエンザDウイルスは、インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスよりも抗原進化の速度が遅い。この抗原安定性のため、比較的少数の新しい系統が出現する。^[26]

毎年、何百万ものインフルエンザウイルスのサンプルが分析され、ウイルスの抗原特性の変化を監視し、ワクチンの開発に役立てられています。^[27]

特定のウイルス分離株を明確に記述するために、研究者は国際的に認められたインフルエンザウイルス命名法^[28]を使用します。この命名法では、ウイルスが分離された動物の種、採取された場所と年などが記述されます。例として、A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/04(H5N1)があります。

• A はインフルエンザの属（A、B、C、またはD）を表します。
• 鶏は分離株が見つかった動物種です（注：ヒト分離株にはこの構成要素がないため、デフォルトでヒト分離株として識別されます）
• この特定のウイルスが分離された場所はタイのナコンパトムである。
• CU-K2は、同じ場所と年に分離された他のインフルエンザウイルスと区別するための実験室参照番号です。
• 04は孤立の年2004を表す
• H5 は、タンパク質ヘマグルチニンのいくつかの既知のタイプのうちの 5 番目のタイプを表します。
• N1は、タンパク質ノイラミニダーゼのいくつかの既知のタイプのうち最初のタイプを表します。^[29]

変動が少ないインフルエンザB、C、Dの命名法はより単純です。例としては、B/Santiago/29615/2020、C/Minnesota/10/2015などがあります。^[29]

インフルエンザウイルスは、分節されたマイナス鎖一本鎖RNAゲノムを持っています。ゲノムのマイナス鎖は、メッセンジャーRNA（mRNA）を合成するためのテンプレートとして使用できることを意味します。^[10]インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスには、10の主要なタンパク質をコードする8つのゲノムセグメントがあります。インフルエンザCウイルスとインフルエンザDウイルスには、9つの主要なタンパク質をコードする7つのゲノムセグメントがあります。^[12]

3つのセグメントは、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）複合体の3つのサブユニットをコードしています：転写酵素PB1、5 'キャップを認識するPB2、エンドヌクレアーゼPA（インフルエンザCウイルスとインフルエンザDウイルスの場合はP3）です。^[30] M1マトリックスタンパク質とM2プロトンチャネルは、非構造タンパク質（NS1）と核輸出タンパク質（NEP）と同様に、セグメントを共有しています。^[1]インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスの場合、ヘマグルチニン（HA）とノイラミニダーゼ（NA）は、それぞれ1つのセグメントにコードされていますが、インフルエンザCウイルスとインフルエンザDウイルスは、HAとNAの機能を統合したヘマグルチニンエステラーゼ融合（HEF）タンパク質を1つのセグメントにコードしています。最後のゲノムセグメントは、ウイルス核タンパク質（NP）をコードしています。^[30]インフルエンザウイルスはまた、PB1-F2やPA-Xなどの様々な補助タンパク質をコードしており、これらは代替オープンリーディングフレーム^{[1] [31]を通じて}発現し、宿主防御抑制、毒性、病原性に重要である。^[32]

ウイルス粒子は多形性で、糸状、桿菌状、球状などさまざまな形状をしています。臨床分離株は多形性である傾向がありますが、実験室での培養に適応した株は通常、球状のウイルス粒子を生成します。糸状ウイルス粒子は約250ナノメートル（nm）×80nm、桿菌状ウイルス粒子は120～250×95nm、球状ウイルス粒子は直径120nmです。^[33]

ウイルス粒子の核は、各セグメントの個別のリボ核タンパク質 (RNP) 複合体内の NP 核タンパク質に結合したゲノムの各セグメントの 1 つのコピーで構成されています。各 RNP に結合した RdRp のコピー (すべてのサブユニットを含む) があります。遺伝物質は、外層であるウイルスエンベロープに構造的補強を提供する M1 マトリックスタンパク質の層でカプセル化されています。^[3]エンベロープは、その外表面から外側に伸びるHA および NA (または HEF ^{[26] ) タンパク質を組み込んだ}脂質二重膜で構成されています。HA および HEF ^[26]タンパク質は、明確な「ヘッド」と「ストーク」構造を持っています。M2 タンパク質は、ウイルスエンベロープを貫通するプロトンチャネルを形成し、ウイルスの出入りに必要です。インフルエンザ B ウイルスには、エンベロープに固定された NB という表面タンパク質が含まれていますが、その機能は不明です。^[1]

ウイルスのライフサイクルは、標的細胞に結合することによって始まる。結合は、細胞膜の表面にシアリン酸受容体を含む細胞に結合する、エンベロープ表面のウイルスHAタンパク質によって媒介される。 ^{[1] [19] [3]}「G147R」変異を伴うN1サブタイプおよびN2サブタイプの場合、NAタンパク質が侵入を開始することができる。結合前に、NAタンパク質は粘液を分解して標的細胞へのアクセスを促進し、標的細胞へのアクセスを妨げる細胞外デコイ受容体を除去するのに役立つ。^[3]結合後、ウイルスは、内部にビリオンを含むエンドソームによって細胞内に取り込まれる。エンドソームは、細胞vATPase ^[31]によって酸性化されてpHが低くなり、HAの構造変化を引き起こし、ウイルスエンベロープとエンドソーム膜の融合を可能にする。^[32]同時に、水素イオンがM2イオンチャネルを通じてウイルス粒子内に拡散し、内部のタンパク質間相互作用を破壊してRNPを宿主細胞の細胞質に放出する。RNPを囲むM1タンパク質シェルは分解され、細胞質内のRNPは完全に脱殻される。^{[31] [3]}

RNPはその後、ウイルスの局在シグナルの助けを借りて核に輸入される。そこで、ウイルスRNAポリメラーゼはゲノムのマイナスセンス鎖をテンプレートとしてmRNAを転写する。ポリメラーゼは細胞RNAからウイルスmRNAの5'キャップを奪い取ってmRNA合成を開始し、転写の最後にmRNAの3'末端がポリアデニル化される。^[30]ウイルスmRNAが転写されると、核から輸出され、キャップ依存的に宿主リボソームによって翻訳されてウイルスタンパク質が合成される。 ^[31] RdRpはまた、相補的RNP複合体内でウイルスゲノムの相補的プラスセンス鎖を合成し、これがウイルスポリメラーゼによってテンプレートとして使用され、マイナスセンスゲノムのコピーが合成される。^{[1] [3]}これらのプロセスの間、鳥インフルエンザウイルス（AIV）のRdRpsは哺乳類インフルエンザウイルスよりも高い温度で最適に機能します。^[13]

新しく合成されたウイルスポリメラーゼサブユニットとNPタンパク質は核に輸入され、ウイルスの複製速度をさらに高め、RNPを形成する。^[30] HA、NA、およびM2タンパク質は、M1およびNEPタンパク質^{[32]の助けを借りて}ゴルジ体^[30]を介して細胞膜に輸送され、細胞膜に挿入される。NS1、PB1-F2、およびPA-Xなどのウイルス非構造タンパク質は、宿主細胞プロセスを制御して抗ウイルス応答を無効にする。^{[1] [32] [3]} PB1-F2はまた、PB1と相互作用してポリメラーゼを核内に長く保持する。^[20] M1およびNEPタンパク質は感染後期に核に局在し、ウイルスRNPに結合して細胞質への輸出を媒介し、そこでリサイクルされたエンドソームの助けを借りて細胞膜に移動し、ゲノムのセグメントに束ねられる。^{[1] [3]}

子孫ウイルスは細胞膜から出芽して細胞を離れるが、これは膜の細胞質側での M1 タンパク質の蓄積によって開始される。ウイルスゲノムは、HA、NA、および M2 タンパク質を含む細胞膜の一部から派生したウイルスエンベロープ内に組み込まれる。出芽の最後に、HA タンパク質は、NA タンパク質のシアリダーゼ活性によって切断されるまで、細胞のシアリン酸に付着したままである。その後、ウイルス粒子は細胞から放出される。NA のシアリダーゼ活性は、ウイルス表面からシアリン酸残基も切断するため、新しく組み立てられたウイルスが細胞表面近くに凝集して感染性が向上するのを防ぐのに役立つ。^{[1] [3]}インフルエンザ複製の他の側面と同様に、最適な NA 活性は温度と pH に依存している。^[13]最終的に、細胞内に大量のウイルス RNA が存在すると、ウイルス複製を制限する細胞因子によって開始されるアポトーシス (プログラム細胞死) が引き起こされる。^[31]

インフルエンザウイルスが進化する2つの重要なプロセスは、抗原ドリフトと抗原シフトです。抗原ドリフトは、インフルエンザウイルスの抗原が、抗原（HAまたはNA）遺伝子の変異が徐々に蓄積することにより変化することです。^{[19]これは、宿主の免疫応答によって及ぼされる}進化的圧力に反応して発生する可能性があります。抗原ドリフトは特にHAタンパク質でよく見られ、ヘッド領域のアミノ酸が数個変化するだけで抗原ドリフトを構成することができます。^{[2] [26]}その結果、既存の抗体媒介免疫を回避できる新しい株が生まれます。^{[1] [11]}抗原ドリフトはすべてのインフルエンザ種で発生しますが、B型ではA型​​よりも遅く、C型とD型では最も遅いです。^[26]抗原ドリフトは季節性インフルエンザの主な原因であり、^[34]インフルエンザワクチンを毎年更新する必要があります。 HAは不活化ワクチンの主成分であるため、サーベイランスでは循環株間でのこの抗原の抗原ドリフトを監視します。ヒトのインフルエンザウイルスの抗原進化は、豚や馬よりも速いようです。野鳥では、亜型内の抗原変異は限られているようですが、家禽では観察されています。^{[1] [11]}

抗原シフトとは、インフルエンザウイルスの抗原（通常はHA）が突然劇的に変化することです。抗原シフトの間、同じ細胞に感染する抗原の異なる株は、ゲノムセグメントを互いに再集合させ、雑種子孫を生み出すことができます。すべてのインフルエンザウイルスはセグメント化されたゲノムを持っているため、すべてが再集合が可能です。 ^{[12] [26]}抗原シフトは同じ属のインフルエンザウイルス間でのみ発生し^[30]、最も一般的にはインフルエンザAウイルスで発生します。特に、再集合はAIVで非常に一般的であり、鳥類でインフルエンザウイルスの多様性を生み出しますが、ヒト、ウマ、イヌの系統ではまれです。^[35]ブタ、コウモリ、ウズラは哺乳類と鳥類の両方のインフルエンザAウイルスの受容体を持っているため、再集合の潜在的な「混合容器」です。^[23]動物株がヒト株と再集合すると、^[2]ヒトからヒトへの感染が可能な新しい株が出現する可能性があります。これによりパンデミックが発生しましたが、その数は限られているため、次にいつ発生するかを予測することは困難です。^{[1] [11]}世界保健機関の 世界インフルエンザ監視対応システム（GISRS）は、インフルエンザウイルスの拡散と進化を監視するために、毎年数百万の検体を検査しています。^{[36] [37] [27]}

感染した人は、呼吸、会話、咳、くしゃみなどにより、ウイルス粒子を含む呼吸器からの飛沫やエアロゾルを空気中に拡散させ、インフルエンザウイルスを伝染させる可能性があります。感染しやすい人は、これらの粒子に接触することでインフルエンザに感染する可能性があります。 ^{[17] [38]}呼吸器からの飛沫は比較的大きく、近くの表面に落ちるまでの移動距離は2メートル未満です。エアロゾルはより小さく、空気中に浮遊している時間が長いため、沈降するのに時間がかかり、より遠くまで移動します。^{[38] [4]}エアロゾルを吸入すると感染する可能性がありますが、^[39]ほとんどの感染は、感染者の周囲約2メートルの範囲内で、上気道の粘膜に接触した呼吸器からの飛沫^{[10]を介して起こります。 [39]インフルエンザウイルスは非多孔質の表面で何時間も生存できるため、 [10] [38]}人、体液、または中間物体（媒介物）との接触による感染も発生する可能性があります。^[4]手が汚染されている場合、顔に触れると感染を引き起こす可能性があります。^[40]

インフルエンザは通常、症状発現の1日前から症状発現の5～7日後まで伝染性があります。^[11]健康な成人では、ウイルスは最大3～5日間排出されます。小児および免疫不全者では、ウイルスは数週間伝染する可能性があります。^[10] 2～17歳の小児は、インフルエンザの主要かつ最も効率的な拡散者と考えられています。^{[1] [11]}以前にインフルエンザウイルスに複数回さらされたことのない小児は、他の小児よりも多くのウイルスを長期間排出します。^[1]インフルエンザにさらすリスクのある人には、医療従事者、ソーシャルケア従事者、およびインフルエンザにかかりやすい人と同居または介護する人が含まれます。長期ケア施設では、インフルエンザが急速に広がる可能性があります。^{[11]気温の低下、絶対湿度と相対}湿度の低下、太陽からの紫外線の減少、 ^{[39] [41]}および混雑など、さまざまな要因がインフルエンザの伝染を促進すると考えられます。^{[38] H1N1のような上気道に感染するインフルエンザウイルスは症状が軽度だが感染力は高い傾向があるのに対し、} H5N1のような下気道に感染するインフルエンザウイルスは症状が重度だが感染力は低い傾向がある。^[10]

インフルエンザウイルスはヒトでは、まず呼吸器系上皮細胞に感染して感染を引き起こす。感染中の病気は主に、上皮細胞の感染と死によって引き起こされる肺の炎症と機能低下、および感染に対する免疫系の反応によって引き起こされる炎症の結果である。呼吸器系以外の臓器が関与することもあるが、インフルエンザがこれらの場合に関与するメカニズムは不明である。重度の呼吸器疾患は、気道の閉塞、肺胞構造の喪失、上皮細胞の感染と死による肺上皮の完全性の喪失、肺構造を維持する細胞外マトリックスの劣化など、複数の排他的ではないメカニズムによって引き起こされる可能性がある。特に、肺胞細胞感染は、ガス交換の障害を引き起こし、ウイルスが内皮細胞に感染して大量の炎症性サイトカインを産生することを可能にするため、重篤な症状を引き起こすと思われる。[ 17 ^]

インフルエンザウイルスによる肺炎は、下気道でのウイルスの複製レベルが高く、サイトカインストームと呼ばれる強力な炎症誘発反応を伴うのが特徴です。^[1] H5N1またはH7N9による感染は特に炎症誘発性サイトカインのレベルが高くなります。^{[19]細菌感染では、インフルエンザ中の}マクロファージの早期枯渇により、細菌感染への反応に重要な白血球である白血球が肺に存在し、細菌の増殖に好ましい環境が作られます。組織の修復を促す宿主のメカニズムにより、意図せず細菌感染が起こることがあります。感染により全身性グルココルチコイドの産生も誘発され、炎症を軽減して組織の完全性を維持できる一方で、細菌の増殖が促進されます。^[17]

インフルエンザの病態生理は、インフルエンザウイルスが細胞に侵入する際にどの受容体に結合するかによって大きく左右される。哺乳類インフルエンザウイルスは、オリゴ糖の残りの部分にα-2,6結合で結合したシアリン酸に優先的に結合し、呼吸器や網膜上皮細胞など、さまざまな呼吸器細胞に最も一般的に見られる^{[1] [19] [3] 。 [31] AIVは、鳥類では消化管上皮細胞[1] [19] [3]}、ヒトでは下気道に最もよく見られるα-2,3結合のシアリン酸を好みます。 ^[43] HAタンパク質は、異なるプロテアーゼによって結合サブユニットのHA ₁と融合サブユニットのHA _2に切断され、どの細胞が感染できるかに影響します。哺乳類インフルエンザウイルスや低病原性AIVの場合、切断は細胞外で行われるため、感染は適切なプロテアーゼを持つ細胞に限定されますが、高病原性AIVの場合、切断は細胞内で行われ、遍在するプロテアーゼによって行われるため、より多様な細胞への感染が可能になり、より重篤な疾患につながります。^{[1] [35] [44]}

細胞はウイルスRNAを検出するセンサーを持っており、それがインターフェロンの産生を誘導する。インターフェロンは抗ウイルスタンパク質と感染部位に免疫細胞を集めるタンパク質の発現を媒介し、感染していない近くの細胞に感染を知らせる。感染細胞の中には、感染部位に免疫細胞を集める炎症性サイトカインを放出するものがある。免疫細胞は感染細胞を殺し、ウイルス粒子とアポトーシス細胞を貪食することでウイルス感染を制御する。免疫反応が悪化すると、サイトカインストームによって宿主生物に害を及ぼす可能性がある。^{[1] [13] [31]}インフルエンザウイルスは免疫反応に対抗するため、NS1、NEP、PB1-F2、PA-Xなどのさまざまな非構造タンパク質をコードしており、インターフェロン産生と宿主遺伝子発現を抑制することで宿主免疫反応を抑制することに関与している。^{[1] [32]}

白血球の一種であるB細胞は、インフルエンザ抗原HAとNA（またはHEF ^[26]）およびその他のタンパク質に低度に結合する抗体を生成します。これらのタンパク質に結合すると、抗体はビリオンが細胞受容体に結合するのをブロックし、ウイルスを中和します。ヒトでは、ウイルスへの曝露後約1週間でかなりの抗体反応が発生します。 ^[45]この抗体反応は、特にインフルエンザCウイルスとインフルエンザDウイルスの場合、通常強力で長持ちします。^{[1] [26]}小児期にある株に曝露した人は、その後もその株に対する抗体を適度なレベルで保持しており、関連する株に対してある程度の防御力を発揮します。^[1]ただし、「原初抗原罪」があり、人が曝露した最初のHAサブタイプが、将来の感染症やワクチンに対する抗体ベースの免疫反応に影響します。^[2]

毎年のワクチン接種は、特に高リスクグループにとって、インフルエンザおよびインフルエンザ関連合併症を予防する主要かつ最も効果的な方法です。^{[10] [1] [46]}インフルエンザワクチンは3価または4価で、H1N1株、H3N2株、および2つのインフルエンザBウイルス系統に対応する1つまたは2つのインフルエンザBウイルス株に対する防御を提供します。^{[10] [2]}使用されているワクチンには、「死滅した」（つまり不活化した）ウイルスを含む不活化ワクチンと、弱毒化したウイルスを含む弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の2種類があります。^[1]不活化ワクチンには、全ウイルス、洗浄剤によってウイルスが破壊されたスプリットウイルス、およびウイルス抗原HAとNAのみを含むサブユニットの3種類があります。^[47]ほとんどのインフルエンザワクチンは不活化されており、筋肉内注射で投与されます。 LAIVは鼻腔内に噴霧される。^[1]

ワクチン接種の推奨は国によって異なります。6か月以上の人全員にワクチン接種を推奨する国もあれば^[46] 、高リスクグループのみに推奨を限定している国もあります。^{[1] [11]}安全上の理由から乳児はインフルエンザワクチンを接種できませんが、妊娠中にワクチン接種を受けた場合、母親から受動免疫を受け継ぐことができます。 ^[48]インフルエンザワクチン接種は再集合の可能性を減らすのに役立ちます。^[13]

一般的に、インフルエンザワクチンは、ワクチン株と循環株の抗原が一致している場合にのみ有効です。^{[10] [2]}市販されているインフルエンザワクチンのほとんどは、インフルエンザウイルスを孵化鶏卵で増殖させて製造されており、6～8 か月かかります。^[2]インフルエンザの季節は北半球と南半球で異なるため、WHO は年に 2 回、各半球で 1 回ずつ会合を開き、HA 阻害アッセイの観察に基づいてどの株を含めるべきかを議論しています。 ^{[10] [3]}他の製造方法には、MDCK 細胞培養に基づく不活化ワクチンや、昆虫細胞でのバキュロウイルスの過剰発現から製造される組み換えサブユニットワクチンなどがあります。^{[2] [49]}

インフルエンザは、少なくとも生後 3 か月の子供であれば経口摂取できる抗ウイルス薬オセルタミビルと、7 歳以上の子供であれば吸入できるザナミビルによる暴露後予防によって予防または重症度を軽減することができます。化学予防は、合併症のリスクが高い人やインフルエンザワクチンを接種できない人にとって最も有効です。^[10]暴露後化学予防は、確定例または疑い例との接触後 48 時間以内にオセルタミビルを、36 時間以内にザナミビルを服用する場合にのみ推奨されます。^{[10] [11]}これは、現在のインフルエンザシーズンのワクチンをまだ接種していない人、接触後 2 週間以内にワクチン接種を受けた人、ワクチンと循環株の間に大きな不一致がある場合、またはワクチン接種歴に関係なく閉鎖環境での流行時に推奨されます。^[11]

インフルエンザが広がる主な方法は次のとおりです

• 直接感染（感染者がくしゃみで粘液を他の人の目、鼻、口に直接吹きかけること）
• 空気感染（感染者の咳、くしゃみ、つばきによって発生したエアロゾルを吸い込むこと）
• 汚染された表面や握手などの直接的な個人接触を介して、手から目、手から鼻、手から口への感染によって起こります。

ワクチンや抗ウイルス薬が限られている場合、感染と拡散を減らすには非医薬品介入が不可欠です。対照研究や一部の対策の有効性に関する厳密な証拠が不足しているため、計画の決定や推奨が妨げられています。それでも、インフルエンザの発生のすべての段階で専門家が推奨する戦略には、手指と呼吸器の衛生、症状のある人の自己隔離と本人とその介護者によるマスクの使用、表面の消毒、迅速な検査と診断、接触者追跡などがあります。場合によっては、学校の閉鎖や旅行制限など、他の形の社会的距離の確保が推奨されます。^[50]

インフルエンザの感染を減らすのにかなり効果的な方法には、目、鼻、口に触れない、^[51]頻繁な手洗い（石鹸と水、またはアルコールベースの手指消毒剤を使用）、^[52]咳やくしゃみをティッシュや袖で覆う、病人との濃厚接触を避ける、病気のときは家にいるなどの個人の健康および衛生習慣が含まれます。つばを吐かないようにすることも推奨されています。^{[50]病人の世話をする際には}フェイスマスクが感染防止に役立つかもしれませんが、 ^{[53] [54]}地域社会での有益な効果についてはさまざまな証拠があります。^{[50] [55]}喫煙はインフルエンザにかかるリスクを高め、病気の症状をより重篤にします。^{[56] [57]}

インフルエンザはエアロゾルと汚染された表面との接触の両方で広がるため、表面の消毒は一部の感染を防ぐのに役立つ可能性があります。 ^[58] アルコールはインフルエンザウイルスに対する効果的な消毒剤ですが、第四級アンモニウム化合物をアルコールと一緒に使用すると、消毒効果がより長く持続します。^[59]病院では、第四級アンモニウム化合物と漂白剤を使用して、インフルエンザの症状のある人がいた部屋や機器を消毒します。^[59]家庭では、希釈した塩素系漂白剤を使用してこれを効果的に行うことができます。^[60]

インフルエンザウイルスは鳥や豚などの動物に感染するため、これらの動物からの感染を防ぐことが重要である。水処理、動物の屋内飼育、病気の動物の隔離、ワクチン接種、バイオセキュリティが主な対策である。鶏舎や豚舎を高密度農場、裏庭農場、生きた鶏の市場、水域から離れた高台に配置すると、野鳥との接触を最小限に抑えることができる。^[1]生きた鶏の市場の閉鎖が最も効果的な対策と思われ、 ^{[19] H5N1、H7N9、} H9N2の拡散を抑制するのに効果的であることがわかっている。^[20]その他のバイオセキュリティ対策には、施設や車両の清掃と消毒、養鶏場への訪問の禁止、屠殺予定の鳥を農場に持ち帰らないこと、^[61]衣服の交換、足湯の消毒、食べ物と水の処置などがある。^[1]

生きた家禽の市場が閉鎖されていない場合、売れ残った家禽を撤去し、施設を消毒する「クリーンデー」と、新しい家禽が到着する前に感染性物質を除去する「持ち越し禁止」ポリシーを使用して、インフルエンザウイルスの拡散を抑えることができます。新型インフルエンザウイルスが前述のバイオセキュリティ対策を破った場合、ウイルスが風土病になるのを防ぐために、検疫、除染、駆除によってウイルスを根絶するための迅速な検出が必要になる場合があります。^[1]一部の国では、鳥類のH5、H7、およびH9サブタイプのワクチンが使用されています。^[19]たとえば、中国では、H7N9に対する家禽のワクチン接種により、その拡散が効果的に抑制されました。これは、ワクチン接種を他の感染抑制対策と組み合わせて使用​​すれば、効果的な戦略になる可能性があることを示しています^{[35] 。 [1]}豚と馬では、インフルエンザの管理はバイオセキュリティによるワクチン接種に依存しています。^[1]

症状に基づく診断は、季節性流行期の健康な人ではかなり正確であり、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、または脳炎、心筋炎、筋組織の破壊が発生した場合には疑うべきである。^[17]インフルエンザは他のウイルス性呼吸器疾患に似ているため、確認には検査室診断が必要である。検査のための一般的なサンプル採取方法には、鼻腔および咽頭スワブがある。^[1]感染が上気道から消失したが下気道からは消失していない場合は、下気道からサンプルを採取することができる。インフルエンザの季節にインフルエンザに似た症状で入院した人、またはインフルエンザ患者と関連がある人には、インフルエンザ検査が推奨される。重症例の場合、早期診断により患者の転帰が改善される。^[46]インフルエンザを特定できる診断方法には、ウイルス培養、抗体および抗原検出検査、核酸ベースの検査などがある。^[62]

ウイルスは、細胞変性効果を観察するために、哺乳類細胞または発育卵の培養で3～10日間培養することができる。その後、抗体染色、赤血球を使用した血液吸着、または免疫蛍光顕微鏡検査によって最終確認を行うことができる。細胞変性効果が現れる前に免疫染色によって感染を特定できるシェルバイアル培養は、従来の培養よりも感度が高く、1～3日で結果が得られる。^{[1] [46] [62]}培養は、新しいウイルスの特徴付け、抗ウイルス薬に対する感受性の観察、および抗原ドリフトの監視に使用できるが、比較的時間がかかり、専門的なスキルと機器が必要である。^[1]

血清学的検査は、自然感染またはワクチン接種後のインフルエンザに対する抗体反応を検出するために使用できます。一般的な血清学的検査には、HA特異的抗体を検出する赤血球凝集抑制検査、抗体がウイルスを中和したかどうかを確認するウイルス中和検査、および酵素結合免疫吸着検査があります。これらの方法は比較的安価で迅速ですが、核酸ベースの検査よりも信頼性が低くなります。^{[1] [62]}

直接蛍光抗体または免疫蛍光抗体（DFA/IFA）検査では、サンプル中の呼吸器上皮細胞を蛍光標識したインフルエンザ特異的抗体で染色し、蛍光顕微鏡で検査します。インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスを区別できますが、インフルエンザAウイルスのサブタイプを区別することはできません。^[62] 迅速インフルエンザ診断検査（RIDT）は、検査結果を得る簡単な方法であり、低コストで、30分以内に結果が得られるため、よく使用されますが、インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルス、またはインフルエンザAウイルスのサブタイプを区別することはできず、核酸ベースの検査ほど感度が高くありません。^{[1] [62]}

核酸ベースの検査（NAT）は、ウイルスの核酸を増幅して検出します。これらの検査のほとんどは数時間かかりますが^[62]、迅速な分子アッセイはRIDTと同じくらい高速です。^[46] NATの中で、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）は最も伝統的であり、インフルエンザ診断のゴールドスタンダードと見なされています^[62]。これは、迅速でインフルエンザAウイルスのサブタイプを分類できるためですが、比較的高価で、培養よりも偽陽性になりやすいためです。^[1]使用されている他のNATには、ループ介在等温増幅ベースのアッセイ、単純な増幅ベースのアッセイ、および核酸配列ベースの増幅があります。核酸配列決定法は、ウイルスサンプルの核酸配列を取得してウイルスと抗ウイルス薬耐性を特定することで、感染を特定できます。従来の方法はサンガー配列決定ですが、配列決定速度とスループットが向上した次世代の方法に大きく置き換えられています。 ^[62]

軽症または中等症の場合の治療は支持療法であり、アセトアミノフェンやイブプロフェンなどの解熱剤、^[63]脱水症状を防ぐための十分な水分摂取、および休息が含まれます。^[11]喉の痛みには、咳止めドロップや喉スプレーが効果的です。病気のときは、飲酒とタバコの使用を避けることが推奨されます。^[63] アスピリンは、ライ症候群を発症するリスクが高いため、小児のインフルエンザ治療には推奨されません。^[64] コルチコステロイドは、死亡率の上昇と関連しているため、敗血症性ショックまたは慢性閉塞性肺疾患や喘息の悪化などの基礎疾患の治療時を除いて推奨されません。 ^[46]二次的な細菌感染が発生した場合は、抗生物質が必要になる場合があります。^[11]

抗ウイルス薬は、主に重症患者、特に免疫力が低下している患者を治療するために使用されます。抗ウイルス薬は、症状が現れてから最初の 48 時間以内に投与を開始すると最も効果的です。基礎的な免疫欠陥がある人、症状がより重篤な人、またはウイルスを排出している合併症を発症するリスクが高い人には、その後の投与でも効果がある場合があります。インフルエンザの疑いで入院している場合、検査結果を待つのではなく、症状が悪化している場合にも、抗ウイルス治療が推奨されます。^{[1] [46]}インフルエンザに対する抗ウイルス薬のほとんどは、ノイラミニダーゼ (NA) 阻害剤と M2 阻害剤の 2 つのカテゴリに分類されます。^[13]バロキサビル マルボキシルは注目すべき例外で、ウイルス RNA ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性を標的とし、インフルエンザ A ウイルスとインフルエンザ B ウイルスの NA 阻害剤と M2 阻害剤の代替として使用できます。^{[10] [19] [4]}

NA阻害剤はNA受容体の酵素活性を標的とし、インフルエンザAウイルスおよびインフルエンザBウイルスのウイルス粒子上のNAの活性部位におけるシアリン酸の結合を模倣し^[1]、感染細胞からのウイルス放出およびウイルス複製速度を低下させる。^[11] NA阻害剤には、プロドラッグの形で経口摂取され、肝臓で活性型に変換されるオセルタミビルや、鼻から吸入される粉末であるザナミビルがある。オセルタミビルとザナミビルは予防および曝露後予防に有効であり、全体的な研究ではNA阻害剤が合併症、入院、死亡率^[1]および罹病期間の減少に有効で​​あることが示されている。^{[13] [46] [4]}さらに、NA阻害剤は早期に投与されるほど転帰は良好であるが^[4] 、重症例では投与が遅れても依然として有益な場合がある。^{[1] [46]}他のNA阻害剤にはラニナミビル^[1]やペラミビルがあり、後者はオセルタミビルに耐えられない人や吸収できない人のためにオセルタミビルの代替として使用することができます。^[46]

アダマンタン系の アマンタジンとリマンタジンは、インフルエンザウイルスのM2イオンチャネルを阻害して^[1] 、ウイルスの脱殻を防ぐ経口薬です。^[4]これらの薬はインフルエンザAウイルスに対してのみ有効ですが^[46]、インフルエンザAウイルスの間で耐性が広まっているため、現在は使用が推奨されていません。^[4]アダマンタン耐性は、2003年にH3N2で初めて出現し、2008年までに世界中に広がりました。オセルタミビル耐性は、2009年のパンデミックH1N1株（H1N1 pdm09）がアダマンタンに耐性で、循環している耐性株に取って代わったため、現在は広まっていません。2009年のパンデミック以降、オセルタミビル耐性は主に治療を受けている患者、^[1]特に免疫不全患者と幼児に観察されています。^[4]オセルタミビル耐性は通常H1N1で報告されていますが、H3N2およびインフルエンザBウイルスでもまれに報告されています。^[1]このため、免疫能のある人にはオセルタミビルが第一選択薬として推奨されていますが、免疫不全者にはH3N2およびインフルエンザBウイルスに対してオセルタミビル、H1N1 pdm09に対してザナミビルが推奨されています。ザナミビル耐性はそれほど頻繁には見られず、ペラミビルおよびバロキサビルマルボキシルに対する耐性の可能性があります。^[4]

健康な人の場合、インフルエンザ感染は通常は自然に治まり、死に至ることはまれです。^{[10] [11]}症状は通常2～8日間続きます。^[13]インフルエンザは仕事や学校を休む原因となり、仕事のパフォーマンスの低下や、高齢者の場合は自立性の低下につながります。疲労感や倦怠感は回復後も数週間続くことがあり、健康な成人でも肺の異常を経験する可能性があり、回復には数週間かかることがあります。合併症や死亡は主に高リスク集団や入院患者に発生します。重篤な疾患や死亡は通常、一次ウイルス感染による肺炎または二次細菌感染に起因し、^{[1] [11]} ARDSに進行する可能性があります。^[13]

発生する可能性のあるその他の呼吸器合併症には、副鼻腔炎、気管支炎、細気管支炎、肺の過剰な体液蓄積、慢性気管支炎および喘息の悪化などがあります。中耳炎およびクループが発生する可能性があり、最も一般的には小児に発生します。^{[10] [1]}二次的なS. aureus感染は、主に小児で、インフルエンザ後の毒素性ショック症候群を引き起こし、低血圧、発熱、皮膚の発赤および剥離を引き起こすことが観察されています。^[1]心血管系に影響を及ぼす合併症はまれであり、心膜炎、心拍の速い、遅い、または不整を伴う劇症心筋炎、既存の心血管疾患の悪化などがあります。^{[10] [11]筋肉組織の破壊を伴う} 筋肉の炎症または腫れはまれに発生し、通常は小児に発生し、脚の極度の圧痛および筋肉痛として現れ、2～3 日間は歩きたがりません。^{[1] [11] [17]}

インフルエンザは妊娠に影響を及ぼす可能性があり、新生児のサイズが小さくなったり、早産のリスクが高まったり、出産直前または出産直後の小児死亡のリスクが高まったりする。^[11]まれに、無菌性髄膜炎、脳炎、散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、ギランバレー症候群などの神経学的合併症がインフルエンザと関連付けられている。^[17]さらに、熱性けいれんやライ症候群が発生する可能性があり、最も一般的には小児に発生する。^{[1] [11]}インフルエンザ関連脳症は、血液中に存在するウイルスによる中枢神経系感染によって直接発生する可能性があり、突然の発熱とけいれんとして現れ、その後急速に進行して昏睡に陥る。^[10]頭痛、眠気、昏睡を特徴とする嗜眠性脳炎と呼ばれる非定型脳炎が、感染後しばらくしてまれに発生することがある。^[1]インフルエンザ関連脳症の生存者では、神経学的欠陥が発生する可能性があります。^[10]主に小児では、重症例では免疫系がまれに白血球を劇的に過剰産生し、サイトカインを放出して重度の炎症を引き起こすことがあります。^[10]

65歳以上の人は^[11] 、加齢や慢性疾患による免疫力の低下により、合併症を発症するリスクが高いグループです。また、1歳未満の子供や、以前にインフルエンザウイルスに複数回さらされたことのない子供も同様です。妊婦はリスクが高く、妊娠3か月ごとにリスクが高まり^[1]、出産後2週間まで続きます。^{[11] [46]}肥満、特にBMIが35～40を超えると、ウイルスの複製量が増え、二次細菌感染の重症度が増し、ワクチンの有効性が低下します。先天性または慢性の心臓疾患、肺疾患（喘息など）、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、神経疾患、代謝疾患（糖尿病など）など、基礎疾患のある人もリスクがあると考えられています。 ^{[10] [1] [11]また、化学療法、}無脾症、長期ステロイド治療、脾臓機能不全、HIV感染により免疫力が低下している人もリスクがあります。^[11]喫煙は、過去の喫煙も含め、人をリスクにさらします。^[46]インフルエンザにおける遺伝的要因の役割は十分に研究されていませんが、^[1]インフルエンザによる死亡率の要因である可能性があります。^[13]

インフルエンザは、典型的には季節性の流行と散発的なパンデミックを特徴とする。インフルエンザの負担のほとんどは、インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスによって引き起こされるインフルエンザシーズンの結果である。インフルエンザAウイルスのサブタイプのうち、H1N1とH3N2はヒトに循環し、季節性インフルエンザの原因となっている。症例は子供に不釣り合いに多く発生しますが、最も重篤な原因は高齢者、幼児、^[1]、および免疫不全者です。^[4]通常、インフルエンザウイルスは世界人口の5〜15％に感染し、^{[3] [62]}毎年300万〜500万人の重篤な疾患を引き起こし、 ^{[1] [2]}呼吸器疾患により毎年29万〜65万人が死亡しています。^{[3] [4] [67]}成人の5〜10％と子供の20〜30％が毎年インフルエンザに罹患します。^[23]インフルエンザの症例数は、報告される数よりも実際の数の方がはるかに少ないのが普通です。^{[1] [48]}

季節性インフルエンザの流行時には、咳や喉の痛みがある健康な人の約 80% がインフルエンザに罹患していると推定されています。^[1]インフルエンザで入院した人の約 30～40% が肺炎を発症し、病院における重度の肺炎症例の約 5% はインフルエンザによるもので、成人の ARDS の最も一般的な原因でもあります。小児では、インフルエンザとRS ウイルスがARDS の最も一般的な原因です。^[17]毎年、約 3～5% の小児がインフルエンザによる中耳炎を発症します。^[10]インフルエンザで臓器不全を発症した成人と、PIM スコアと急性腎不全を呈した小児は、死亡率が高くなります。^[17]季節性インフルエンザの死亡率は幼児と高齢者に集中しますが、インフルエンザのパンデミック時には、若年成人の死亡率が高くなることがよくあります。^[13]

温帯地域では、インフルエンザ患者数は季節によって異なります。日光が少ないことによるビタミンDレベルの低下、 ^[41]、湿度の低下、気温の低下、抗原ドリフトによるウイルスタンパク質のわずかな変化などが、冬季にピークを迎える毎年の流行の一因となっています。北半球では10月から5月（より狭義には12月から4月^[13]）、南半球では5月から10月（より狭義には6月から9月^[13]）です。そのため、温帯地域では毎年、北半球と南半球に2つの異なるインフルエンザシーズンがあります。^{[1] [11] [2]}熱帯および亜熱帯地域では、季節性はより複雑で、最低気温、日照時間、最大降雨量、高湿度など、さまざまな気候要因の影響を受けるようです。^{[1] [68]}そのため、これらの地域ではインフルエンザが一年中発生する可能性があります。^[13]現代のインフルエンザの流行は東半球または南半球で始まる傾向があり、^[68]アジアが主要な感染源となっている。^[13]

インフルエンザAウイルスとインフルエンザBウイルスは共存しており、感染パターンも同じです。^[1]しかし、インフルエンザCウイルスの季節性はよくわかっていません。インフルエンザCウイルス感染は2歳未満の子供に最も多く見られ、成人までにほとんどの人が感染しています。インフルエンザCウイルス関連の入院は3歳未満の子供に最も多く見られ、他のウイルスや細菌との同時感染を伴うことが多く、病気の重症度を高める可能性があります。幼児の呼吸器疾患による入院全体を考慮すると、インフルエンザCウイルスはそのような症例のわずかな割合を占めるに過ぎないようです。インフルエンザCウイルス感染の大規模な流行が発生する可能性があるため、発生率は大きく異なります。^[12]

新型インフルエンザウイルスによるインフルエンザの流行は一般的である。^[30]新型インフルエンザウイルスは、人口の既存免疫のレベルに応じて急速に広がり、数百万人の死者を伴うパンデミックを引き起こす可能性がある。これらのパンデミックは、季節性インフルエンザとは対照的に、動物インフルエンザウイルスの抗原シフトによって引き起こされる。現在までに知られているインフルエンザのパンデミックはすべてインフルエンザAウイルスによって引き起こされており、1年に複数の波を経て発生地点から世界中に広がるという同じパターンをたどっている。^{[1] [11] [46]}パンデミック株は、健康な人の肺炎の発生率が高い傾向がある。^[17]一般的に、インフルエンザのパンデミックが発生するたびに、パンデミック株が以前の株に取って代わり、季節性インフルエンザの原因として循環し続けます。^[1] 1700年から1889年まで、インフルエンザのパンデミックは50～60年に1回程度発生していました。それ以降、パンデミックは10～50年に1回程度発生しており、時間の経過とともに頻度が高まっている可能性があります。^[68]

最初のインフルエンザの流行は紀元前6000年頃に中国で発生したと考えられており、^[70]紀元前5世紀のギリシャの文献にもインフルエンザに関する記述が残っている。^{[68] [71]}西暦1173～1174年と1387年には、ヨーロッパ全土で「インフルエンザ」と名付けられた流行が発生した。これらの流行がインフルエンザによって引き起こされたのか、それとも他の流行がインフルエンザによって引き起こされたのかは不明である。当時は流行性呼吸器疾患に一貫した命名パターンがなく、「インフルエンザ」が呼吸器疾患と明確に関連付けられたのは数世紀後のことであった。^{[72]インフルエンザは1493年には早くもアメリカ大陸に持ち込まれていた可能性がある。当時、インフルエンザに似た流行病が}アンティル諸島の住民の大半を死に至らしめた。^{[73] [74]}

インフルエンザの大流行に関する最初の説得力のある記録は1510年のものである。それは東アジアで始まり、北アフリカ、そしてヨーロッパに広がった。^[75]この大流行に続いて季節性インフルエンザが発生し、1557年と1580年にパンデミックが続いた。 ^{[72] 1557}年のインフルエンザの大流行は、インフルエンザが流産や妊婦の死亡と関連づけられた最初の例である可能性がある。 [76] 1580年のインフルエンザの大流行は夏のアジアで発生し、アフリカ、ヨーロッパ、そして最終的にアメリカに広がった。^[68] 16世紀の終わりまでに、インフルエンザは流行性および風土病性の特定の認識可能な病気として理解され始めていた。^[72] 1648年、馬もインフルエンザに罹患することが発見された。^[75]

1700年以降のインフルエンザのデータはより正確なので、この時点以降のインフルエンザのパンデミックを特定するのは簡単です。^[77] 18世紀の最初のインフルエンザのパンデミックは1729年の春にロシアで始まり、3年間にわたって明確な波を伴って世界中に広がり、後の波の方が致死率が高くなりました。別のインフルエンザのパンデミックは1781年から1782年に発生し、秋に中国で発生しました。^[68]このパンデミック以降、インフルエンザは突然の熱性疾患の発生と関連付けられるようになりました。^[77]次のインフルエンザのパンデミックは1830年から1833年で、冬に中国で発生しました。このパンデミックは発症率が高かったものの、死亡率は低かったです。^{[34] [68]}

1847年から1851年にかけて、第3次コレラパンデミックと同時期に小規模なインフルエンザパンデミックが発生し、人口動態統計が記録された最初のインフルエンザパンデミックとなったため、インフルエンザによる死亡率が初めて明確に記録されました。^[77]鶏ペスト（現在では高病原性鳥インフルエンザとして認識されています）は1878年に認識され、 ^[77]すぐに人間への感染と関連付けられました。^[75] 1889年のパンデミックの頃には、おそらくH2N2株によって引き起こされましたが、^[78]インフルエンザは簡単に認識できる病気になっていました。^[75]

インフルエンザの原因となる微生物は、1892年にRFJファイファーによって、名前に「インフルエンザ」が残っている細菌種であるインフルエンザ菌^{であると誤って特定されました。 [75] [77]} 1901年から1903年にかけて、イタリアとオーストリアの研究者は、細菌が通過できないほど小さな孔を持つフィルターを使用することで、当時「鳥ペスト」と呼ばれていた鳥インフルエンザ^[35]が細菌よりも小さな顕微鏡的因子によって引き起こされることを証明しました。しかし、ウイルスと細菌の基本的な違いはまだ完全には理解されていませんでした。^[77]

1918年から1920年にかけて、スペインかぜの大流行は史上最悪のインフルエンザの大流行となり、最も死者を​​出したパンデミックの一つとなった。インフルエンザAのH1N1株によって引き起こされたこのパンデミックは、^[80]おそらく米国で始まり、第一次世界大戦中および大戦後に兵士を介して世界中に広がった。1918年前半の最初の波は比較的小規模で、過去のインフルエンザの大流行に似ていたが、その年の後半の第二波は死亡率がはるかに高かった。^[68]第二波の数ヶ月後には、死亡率の低い第三波が多くの場所で発生した。^[34] 1920年末までに、世界人口の約3分の1 ^{[13]から半分が感染し、数千万人が死亡し、その多くは若年成人であったと推定されている。 [68]} 1918年のパンデミックでは、呼吸器感染経路が明確に特定され^[34]、インフルエンザは細菌ではなく「フィルター通過者」によって引き起こされることが示されましたが、インフルエンザの原因についてはその後10年間合意が得られず、インフルエンザの研究は衰退しました。^[77]パンデミック後、H1N1は次のパンデミックまで季節性ウイルスとしてヒトに循環しました^{[1] 。 [77]}

1931年、リチャード・ショップは、 1918年の世界的大流行の第2波で特徴づけられた豚の間で当時新たに認識された病気である豚インフルエンザの原因ウイルスを特定する3つの論文を発表しました。 ^{[76] [77]}ショップの研究はヒトインフルエンザの研究に活力を与え、それ以来、ウイルス学、血清学、免疫学、実験動物モデル、ワクチン学、免疫療法の多くの進歩がインフルエンザ研究から生まれました。^[77]インフルエンザウイルスが発見されてからわずか2年後の1933年、インフルエンザAウイルスがヒトインフルエンザの原因物質として特定されました。^{[76] [81]}インフルエンザAウイルスのサブタイプは1930年代を通じて発見され、^[77]インフルエンザBウイルスは1940年に発見されました。^[23]

第二次世界大戦中、米国政府はインフルエンザの不活化ワクチンの開発に取り組み、その結果、1945年に米国で最初のインフルエンザワクチンが認可されました。^[1]インフルエンザCウイルスは2年後の1947年に発見されました。 ^[23] 1955年に、鳥インフルエンザはインフルエンザAウイルスによって引き起こされることが確認されました。 ^[35]第二次世界大戦以降、インフルエンザの大流行は4回発生しています。最初のものは1957年から1958年にかけて発生したアジアかぜで、H2N2株によって引き起こされ、 ^{[1] [82]}中国雲南省で始まりました。死者数はおそらく100万人を超え、そのほとんどは幼児と高齢者でした。^[68]これは、世界的な監視システムと新型インフルエンザウイルスを研究できる研究所があった中で発生した最初のインフルエンザの大流行でした。^[34]パンデミック後、季節性インフルエンザの原因となるインフルエンザAウイルスのサブタイプはH2N2となった。^[1]インフルエンザに対する最初の抗ウイルス薬であるアマンタジンは1966年に承認され、1990年代からは追加の抗ウイルス薬が使用されるようになった。^[4]

1968年、鳥類のH3N2株とヒトの間で循環していたH2N2株の間で遺伝子組換えが起こり、H3N2がヒトに侵入した。この新型H3N2株は香港で出現し、世界中に広がり、香港かぜの大流行を引き起こし、50万～200万人が死亡した。これは飛行機での移動によって大幅に広がった最初のパンデミックだった。^{[3] [34]}パンデミック後、H2N2とH3N2は1971年まで共存していたが、その年にH2N2の蔓延は衰え、H3N2に完全に取って代わられた。^[3] 1977年、おそらく実験室での事故で冷凍庫から漏れた後、H1N1がヒトに再出現し、疑似パンデミックを引き起こした。^{[34] [77]}このH1N1株は、1957年以前に流行したH1N1株と抗原的に類似していた。1977年以降、H1N1とH3N2の両方が季節性インフルエンザの一部としてヒトに流行している。^[1] 1980年に、インフルエンザウイルスのサブタイプを分類するために使用される分類システムが導入された。^[83]

ある時点で、インフルエンザBウイルスは、B/ビクトリア様系統とB/山形様系統と呼ばれる2つの系統に分岐し、どちらも1983年以来ヒトの間で循環しています。^[23]

1996年、中国広東省のガチョウから高病原性のH5N1型インフルエンザA亜型が検出され^[35]、1年後には香港の家禽から発生し、そこから徐々に世界中に広がった。その後、香港で小規模なH5N1型インフルエンザのヒトへの感染が発生し^[44]、1997年以降は散発的にヒトへの感染例が発生しており、高い致死率を伴っている^{[19] [62] 。}

最も最近のインフルエンザの大流行は、メキシコで発生し、数十万人の死者を出した2009年の豚インフルエンザの大流行でした。^{[34]これは、ヒト、豚、鳥インフルエンザウイルスが再集合した新しいH1N1株によって引き起こされました。 [20] [4]} 2009年のパンデミックは、循環していた以前のH1N1株を新しい株に置き換える効果がありましたが、他のインフルエンザウイルスには影響しませんでした。その結果、H1N1、H3N2、および両方のインフルエンザBウイルス系統が、2009年のパンデミック以来、季節性の形で循環しています。^{[1] [34] [35]}

2011年、米国オクラホマ州の豚からインフルエンザDウイルスが発見され、その後、牛がインフルエンザDウイルスの主な保有動物であることが判明した。^{[12] [23]}

同年、^[62]中国で鳥インフルエンザH7N9が検出され、2013年に上海と安徽省で始まり、主に中国でヒトへの感染を引き起こし始めました。高病原性のH7N9は2016年に出現し、偶発的にヒトに感染することがあります。他の鳥インフルエンザウイルスは、1990年代以降、H5N1、H5N5、H5N6、H5N8、H6N1、H7N2、H7N7、H10N7など、ヒトへの感染はそれほど一般的ではなく、2010年代以降、世界中に広がり始めました。^[19]将来的にインフルエンザの大流行が起こる可能性は、鳥類由来のインフルエンザウイルスによって引き起こされる可能性があり^[35]、ほぼ避けられないと考えられており、グローバル化の進展によりパンデミックウイルスの拡散が容易になっているため^{[34] 、将来のパンデミックに備え[76]}、インフルエンザの予防と治療を改善するための継続的な取り組みが行われています。 ^[1]

インフルエンザという言葉は、もともと「訪れ」や「影響」を意味する中世ラテン語の influentia に由来するイタリア語のinfluenzaから来ています。 「風邪の影響」を意味するinfluenza di freddoや「星の影響」を意味するinfluenza di stelleなどの用語は、14 世紀から確認されています。後者は病気の原因を指し、当時は一部の人々によって不利な占星術条件に帰されていました。1504 年にはすでに、インフルエンザは一度に 1 か所で多くの人に影響を与える病気の「訪れ」または「発生」を意味し始めました。1743 年にイタリアで始まりヨーロッパ中に広がったインフルエンザの発生中に、この単語は英語に到達し、英語化された発音になりました。1800 年代半ば以降、インフルエンザは重度の風邪を指すためにも使用されています。^{[84] [85] [86]}「flu」という単語の短縮形は、1839年にflueとして初めて確認され、綴りのfluは1893年に確認されました。^[87]インフルエンザに使用されてきた他の名前には、流行性カタル、フランス語のla grippe、発汗性疾患、そして特に1918年のパンデミック株を指す場合はスペイン熱などがあります。^[88]

アヒル、ガチョウ、シギ、カモメなどの水鳥は、インフルエンザAウイルス（IAV）の主な保有生物です。^{[19] [20]}

鳥インフルエンザは経済的に重要な養鶏場に多大な影響を与えたため、1981年に鳥ウイルス株を高病原性（したがって強力な制御措置が必要となる可能性がある）と低病原性に分類する分類システムが考案された。このテストは鶏への影響のみに基づいており、意図的に感染させた鶏の75%以上が死亡した場合、そのウイルス株は高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）である。もう1つの分類は、症状が軽度または全くない場合の低病原性鳥インフルエンザ（LPAI）である。 ^[89]この分類システムはその後、ウイルスのヘマグルチニンタンパク質の構造を考慮に入れるように修正された。^[90]遺伝子レベルでは、HAタンパク質に多塩基切断部位があり、HA遺伝子に追加の残基が含まれる場合、AIVはHPAIウイルスとして識別できる。^{[20] [35]}他の鳥類、特に水鳥はHPAIウイルスに感染しても重篤な症状を示さず、感染を広範囲に広げる可能性がある。具体的な症状は鳥類の種類とウイルス株によって異なる。^[89]鳥類ウイルス株をHPAIまたはLPAIに分類しても、それが人間や他の哺乳類に感染した場合にどれほど重篤になるかを予測することはできない。^{[89] [91]}

鶏におけるHPAI感染の症状には、元気や食欲の低下、産卵量の減少、卵の殻が軟らかくなったり変形したりすること、頭部、冠、肉垂、飛節が腫れること、肉垂、冠、脚が紫色に変色すること、鼻水、咳、くしゃみ、協調運動障害、下痢などがある。また、HPAIウイルスに感染した鳥は、感染の兆候がなく突然死ぬこともある。^[61]注目すべきHPAIウイルスには、インフルエンザA（H5N1）とA（H7N9）がある。HPAIウイルスは21世紀に大きな疾病負担となり、多数の鳥の死をもたらしている。H7N9の場合、一部の循環株はもともと病原性が低いが、HA多塩基切断部位を獲得する変異によって病原性が高まった。鳥類H9N2も、病原性は低いものの、遺伝子再集合の過程でH5N1とH7N9に共通の遺伝子供与体となるため、懸念されている。^[1]

渡り鳥は、インフルエンザを長距離にわたって拡散させる可能性がある。その一例は、多くの渡り鳥の中継地および繁殖地である中国の青海湖で2005年にH5N1株が鳥に感染し、その後アジア、ヨーロッパ、中東の20か国以上にウイルスが広がった。^{[19] [35]}インフルエンザウイルスは、汚染された水、エアロゾル、媒介物を介して野鳥から飼いならされたアヒルに、さらに家禽に伝染する可能性がある。^[1]そのため、アヒルは野鳥と飼い鳥の間の重要な媒介物として機能している。^[35]家禽への伝染は、通常、複数の種が互いに接触する裏庭農業や生きた動物の市場で発生する。そこから、適切なバイオセキュリティがなければ、インフルエンザウイルスは養鶏場に広がる可能性がある。家禽の間では、エアロゾルや汚染された排泄物、^[1]ケージ、飼料、動物の死骸を介してHPAIの伝染が発生する。^[19]家禽から野鳥へのHPAIウイルスの逆伝播が発生しており、大量死や大陸間の拡散に関与していると考えられています。^[20]

インフルエンザウイルスは、エアロゾル、媒介物、汚染された水を介して時折ヒトに感染する。^[1]野鳥からの直接感染はまれである。^[35]むしろ、ほとんどの感染は家禽類、主に鶏、アヒル、ガチョウが関与しているが、ホロホロチョウ、ヤマウズラ、キジ、ウズラなど他のさまざまな鳥類も関与している。^[20]インフルエンザウイルス感染の主な危険因子は、農場や生きた家禽市場での鳥への曝露である。^[19]通常、インフルエンザウイルス感染の潜伏期間は3～5日であるが、最大9日になることもある。H5N1およびH7N9は重篤な下気道疾患を引き起こすが、H9N2などの他のインフルエンザウイルスはより軽度の上気道疾患を引き起こし、一般的には結膜炎を伴う。^[1]鳥インフルエンザウイルスH2、H5-7、H9、H10亜型の人から人への感染は呼吸器飛沫、エアロゾル、媒介物を介して限定的に発生しているが、持続的なヒトからヒトへのインフルエンザウイルス感染は発生していない。^{[1] [2]}

豚のインフルエンザは、ヒトのインフルエンザに似た呼吸器疾患で、世界中でみられる。無症候性の感染が一般的である。症状は通常、感染後 1～3 日で現れ、発熱、無気力、食欲不振、体重減少、呼吸困難、咳、くしゃみ、鼻水などがある。雌豚では、妊娠が流産する可能性がある。合併症には、二次感染や致命的となる可能性のある気管支肺炎などがある。豚は感染後 1 日以内に伝染性となり、通常 7～10 日間ウイルスを拡散し、群れ内で急速に広がる可能性がある。豚は通常、症状が現れてから 3～7 日以内に回復する。予防および制御対策には、不活化ワクチンや感染した群れの駆除などがある。豚インフルエンザの原因は通常、インフルエンザ A ウイルスのサブタイプ H1N1、H1N2、H3N2 である。^[92]

一部のインフルエンザAウイルスは、エアロゾルを介して豚から人間に感染し、その逆も可能である。^[1]豚は、コウモリやウズラとともに^[23] 、呼吸器にα-2,3およびα-2,6の両方のシアリン酸受容体を持っているため、インフルエンザウイルスの混合容器として認識されている。そのため、鳥インフルエンザウイルスと哺乳類インフルエンザウイルスの両方が豚に感染する可能性がある。共感染が発生すると、再集合が起こる可能性がある。^[20]この顕著な例は、2009年のインフルエンザパンデミックを引き起こした豚、鳥、およびヒトインフルエンザウイルスの再集合である。 [ ^{20] [4]}ヒトから豚へのスピルオーバーイベントは、豚からヒトへのスピルオーバーイベントよりも一般的であるように思われる。^[20]

インフルエンザウイルスは、牛、馬、犬、猫、海洋哺乳類など、他の多くの動物でも発見されています。ほぼすべてのインフルエンザAウイルスは、鳥類の祖先ウイルスの子孫であるようです。例外はコウモリインフルエンザ様ウイルスで、その起源は不明です。これらのコウモリウイルスには、HAおよびNAサブタイプH17、H18、N10、N11があります。H17N10とH18N11は、他のインフルエンザAウイルスと再集合することはできませんが、他の哺乳類では複製することができます。^[1]

馬インフルエンザAウイルスには、H7N7とH3N8の2つの系統^[1]が含まれます。しかし、H7N7は1970年代後半以降馬で検出されていないため、^[30]馬では絶滅した可能性があります。^[20]馬のH3N8はエアロゾルを介して広がり、呼吸器疾患を引き起こします。^[1]馬H3N8はα-2,3シアリン酸に優先的に結合するため、馬は通常、終点宿主と考えられていますが、犬やラクダへの感染が起こっており、馬が再集合の媒介となるのではないかと懸念されています。犬では、循環しているインフルエンザAウイルスは、馬由来のH3N8と鳥由来のH3N2のみです。犬のH3N8が他の亜型と再集合することは観察されていません。 H3N2は宿主範囲がはるかに広く、H1N1やH5N1と再集合する可能性があります。鶏由来と思われるH6N1の孤立した症例が犬に感染しているのが発見されたため、他のAIVが犬に出現する可能性があります。^[20]

広範囲の哺乳類が鳥インフルエンザAウイルスの影響を受けており、通常は感染した鳥を食べることによって感染している。^[93]アザラシや牛を含む哺乳類間での感染が起こった可能性がある例もある。^{[94] [95] [30]} AIVが哺乳類に適応することに関連するさまざまな変異が特定されている。HAタンパク質は結合するシアリン酸が異なるため、HA受容体結合部位の変異によりAIVが哺乳類に感染できるようになる。その他の変異には、NAタンパク質が切断するシアリン酸に影響を与える変異や、哺乳類の呼吸器官の低温耐性を改善し、NPとPB2の結合を安定化することでRNPの組み立てを強化するPB2ポリメラーゼサブユニットの変異がある。^[20]

インフルエンザBウイルスは主にヒトに感染しますが、ブタ、イヌ、ウマ、アザラシでも検出されています。^[23]同様に、インフルエンザCウイルスは主にヒトに感染しますが、ブタ、イヌ、ウシ、ヒトコブラクダでも観察されています。^{[12] [23]}インフルエンザDウイルスはブタにインフルエンザのような病気を引き起こしますが、その自然宿主であるウシへの影響は比較的わかっていません。単独でヒトインフルエンザに似た呼吸器疾患を引き起こす場合もあれば、共感染中に他の病原体と牛呼吸器疾患（BRD）複合体の一部となる場合もあります。BRDは牛産業にとって懸念事項であるため、インフルエンザDウイルスがBRDに関与している可能性があることから、インフルエンザDウイルスに対する防御を提供できるウシ用ワクチンの研究が行われています。^{[23] [26]} 2つの抗原系統が循環している：D/豚/オクラホマ/1334/2011（D/OK）とD/牛/オクラホマ/660/2013（D/660）。[23 ^]