オルソミクソウイルス科

オルソミクソウイルス科（古代ギリシャ語のὀρθός （orthós）「まっすぐな」とμύξα （mýxa）「粘液」に由来） ^{[ 1 ]}は、マイナス鎖RNAウイルスの科である。この科には、アルファインフルエンザウイルス、ベータインフルエンザウイルス、ガンマインフルエンザウイルス、デルタインフルエンザウイルス、 イサウイルス、ミキスウイルス、クアランジャウイルス、サルディノウイルス、トゴトウイルスの9 つの属が含まれる。最初の4つの属には、鳥類（鳥インフルエンザも参照）やヒトを含む哺乳類にインフルエンザを引き起こすウイルスが含まれる。イサウイルスはサケに感染し、トゴトウイルスはアルボウイルスであり、脊椎動物や無脊椎動物（ダニや蚊など）に感染する。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}クアランジャウイルスはアルボウイルスでもあり、脊椎動物（鳥類）と無脊椎動物（節足動物）に感染します。  

脊椎動物に感染するインフルエンザウイルスの4つの属は、核タンパク質とマトリックスタンパク質の抗原性の違いによって識別され、以下のとおりである。

• アルファインフルエンザウイルスは、ヒト、その他の哺乳類、鳥類に感染し、すべてのインフルエンザパンデミックを引き起こす。
• ベータインフルエンザウイルスはヒトとアザラシに感染する。
• ガンマインフルエンザウイルスはヒトと豚に感染する。
• デルタインフルエンザウイルスは豚や牛に感染する。

インフルエンザウイルスのビリオンは多形性であり、ウイルスエンベロープは球形と線状の形態をとる。一般的に、ウイルスの形態は直径100～120 nmの楕円形粒子、または直径80～100 nmで長さ最大20 μmの線状粒子である。^{[ 5 ]}エンベロープには、表面から10～14 nm突出した、表面密度が異なる約500個の明確なスパイク状の表面突起がある。主要糖タンパク質（HA）スパイクは、ノイラミニダーゼ（NA）スパイクのクラスターによって不規則に挟まれており、HAとNAの比率は約10対1である。^{[ 6 ]}    

糖タンパク質のスパイクが固定された脂質二重膜からなるウイルスエンベロープは、ヌクレオカプシドを包み込んでいる。ヌクレオタンパク質は様々なサイズがあり、ビリオン内の配置は不明である。リボ核タンパク質は線状で、長さは50～150 nmの範囲にあり、 らせん対称性を持つ。^{[ 7 ]}

オルソミクソウイルス科のウイルスは、6～8個の線状マイナス鎖一本鎖RNAセグメントを含みます。ゲノムの全長は10,000～14,600ヌクレオチド（nt）です。^{[ 7 ]}例えば、インフルエンザAのゲノムは、8個のセグメント化されたマイナス鎖RNA（合計13.5キロベース）から構成されています。^{[ 8 ]}

インフルエンザウイルスのタンパク質の中で最もよく特徴づけられているのは、ウイルス粒子の外側にある2つの大きな糖タンパク質であるヘマグルチニンとノイラミニダーゼです。ヘマグルチニンは、ウイルスが標的細胞に結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に侵入するのを媒介するレクチンです。[ ^{9 ]一方}、ノイラミニダーゼは、成熟したウイルス粒子に結合している糖を切断することにより、感染細胞から子孫ウイルスを放出するのに関与する酵素です。ヘマグルチニン（H）とノイラミニダーゼ（N）タンパク質は、抗体と抗ウイルス薬の主要な標的であり、^{[ 10 ] [ 11 ]}これらはインフルエンザAウイルスの異なる血清型を分類するために使用され、 H5N1のHとNはそのためです。

ゲノム配列には末端反復配列があり、これらは両端（つまり、5'末端と3'末端の両方）で繰り返されます。5'末端のこれらの末端反復は12～13ヌクレオチド長です。3'末端のヌクレオチド配列は同一で、同じ科の属で同じであり、ほとんどがRNA（セグメント）上、またはすべてのRNA種で同じです。3'末端の末端反復は9～11ヌクレオチド長です。カプセル化された核酸は完全にゲノムです。各ビリオンには、欠陥のある干渉コピーが含まれている可能性があります。インフルエンザA（特にH1N1）では、PB1-F2はPB1の代替リーディングフレームから生成されます。M遺伝子とNS遺伝子は、それぞれ2つの遺伝子（合計4つの遺伝子）を代替スプライシングによって生成します。^{[ 12 ]}

インフルエンザは通常、感染した哺乳類から咳やくしゃみによって空気中に飛散し、ウイルスを含むエアロゾルを生成することによって伝染し、また感染した鳥類からは糞便によって伝染します。インフルエンザは唾液、鼻汁、糞便、血液によっても伝染します。感染はこれらの体液または汚染された表面との接触によって起こります。特定の表面（つまり、宿主の外側）では、インフルエンザウイルスは人間の体温で約1週間、0 °C (32 °F)で30日以上、非常に低い温度（北東シベリアの湖など）では無期限に感染性を維持できます。消毒剤や洗剤によって容易に不活化できます。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}  

ウイルスの表面ヘマグルチニン糖タンパク質は、宿主の表面シアル酸糖に結合し、特に肺と喉の上皮細胞の表面に結合する（感染図のステージ 1）。 ^{[ 16 ]}細胞はエンドサイトーシスによってウイルスを取り込む。エンドソームの酸性 pH 環境では、ヘマグルチニンタンパク質の一部がウイルスエンベロープを液胞膜と融合させ、ウイルス RNA（vRNA）分子、補助タンパク質、およびRNA 依存性 RNA ポリメラーゼを宿主細胞の細胞質に放出する（ステージ 2）。^{[ 17 ]}これらのタンパク質と vRNA は複合体を形成し、宿主細胞の核に輸送され、そこで宿主自身の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼが相補的な正鎖 cRNA の転写を開始する（ステップ 3a および b）。^{[ 18 ]} cRNAは細胞質に輸送されて翻訳されるか（ステップ4）、宿主核内に留まる。新たに合成されたウイルス蛋白質は、ゴルジ体を介して宿主細胞表面に分泌されるか（ノイラミニダーゼとヘマグルチニンの場合、ステップ5b）、宿主核内に輸送されてvRNAに結合し、新たなウイルスゲノム粒子を形成する（ステップ5a）。他のウイルス蛋白質は、宿主細胞内で複数の作用を持ち、細胞mRNAを分解し、その結果放出されたヌクレオチドをvRNA合成に利用するほか、宿主細胞のmRNAの翻訳を阻害する。^{[ 19 ]}

ウイルス粒子は、負鎖vRNA（新たに作られたウイルスのゲノムを形成する）、RNA依存性RNA転写酵素、およびその他のウイルス蛋白質から組み立てられます。ヘマグルチニンとノイラミニダーゼ分子は、宿主細胞膜の膨らみに集まります。vRNAとウイルスのコア蛋白質は核から出て、この膜の突出部に入ります（ステップ6）。成熟したウイルスは、宿主リン脂質膜の球状体として宿主細胞から出芽し、この膜コートとともにヘマグルチニンとノイラミニダーゼを獲得します（ステップ7）。^{[ 20 ]}これまでと同様に、ウイルスはヘマグルチニンを介して同じ宿主細胞カプセルに付着します。成熟したウイルスは、ノイラミニダーゼが宿主細胞からシアル酸残基を切断すると分離します。^{[ 16 ]}新しいインフルエンザウイルスが放出された後、宿主細胞は死滅し、他の宿主細胞で感染が繰り返されます。

オルソミクソウイルス科のウイルスは、核内で複製する 2 つの RNA ウイルスのうちの 1 つです (もう 1 つはレトロウイルス科)。これは、オルソミクソウイルスの機構が独自の mRNA を合成できないためです。オルソミクソウイルスは、キャップスナッチングと呼ばれるプロセスで、細胞 RNA をプライマーとして使用してウイルス mRNA 合成を開始します。^{[ 21 ]}核内に入ると、RNA ポリメラーゼタンパク質 PB2 が細胞 pre-mRNA を見つけ、その 5' キャップ末端に結合します。次に、RNA ポリメラーゼ PA が 5' 末端付近で細胞 mRNA を切断し、このキャップ付き断片をプライマーとして使用して、ウイルス RNA ゲノムの残りの部分をウイルス mRNA に転写します。^{[ 22 ]}これは、mRNA が翻訳のために細胞のリボソームに認識されるために 5' キャップが必要であるためです。

RNA校正酵素が存在しないため、RNA依存性RNA転写酵素は、インフルエンザvRNAのおおよその長さである約1万ヌクレオチドごとに1ヌクレオチドの挿入エラーを起こします。したがって、新たに製造されたインフルエンザウイルスのほぼすべてに、ゲノムに突然変異が含まれています。^{[ 23 ]}ゲノムがvRNAの8つの別々のセグメントに分かれているため、複数の種類のインフルエンザウイルスが同じ細胞に感染した場合（重複感染） 、遺伝子の混合（再集合）が可能になります。その結果、ウイルスの子孫にパッケージ化されたゲノムセグメントに変化が生じ、新しい挙動、場合によっては新しい宿主種に感染する能力、または宿主集団の古いゲノムに対する防御免疫を克服する能力が付与されます（この場合、抗原シフトと呼ばれます）。^{[ 10 ]}

系統発生に基づく分類では、RNA ウイルスには、 Articulavirales目とOrthomyxoviridae科を含む、負鎖 ssRNA ウイルスのサブカテゴリーが含まれます。この科には次の属が含まれます: ^{[ 24 ]}

インフルエンザウイルスには4つの属があり、それぞれに1つの種または型のみが含まれています。インフルエンザAとCはさまざまな種（ヒトを含む）に感染しますが、インフルエンザBはほぼヒトのみに感染し、インフルエンザDは牛と豚に感染します。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

インフルエンザA

インフルエンザAウイルスは、ウイルス表面タンパク質であるヘマグルチニン（HAまたはH）とノイラミニダーゼ（NAまたはN）に基づいてさらに分類されます。インフルエンザAウイルスには、18のHAサブタイプ（または血清型）と11のNAサブタイプが自然界で分離されています。これらのうち、HAサブタイプ1-16とNAサブタイプ1-9は野生の水鳥や渉禽類に見られ、HAサブタイプ17-18とNAサブタイプ10-11はコウモリからのみ分離されています。^{[ 28 ] [ 29 ]}

さらにバリエーションが存在するため、特定のインフルエンザ株分離株は、インフルエンザウイルス命名法^{[ 30 ]}によって識別され、ウイルス型、宿主種（ヒトでない場合）、最初に分離された地理的場所、検査機関参照、分離年、HAおよびNAサブタイプが指定されます。^{[ 31 ] [ 32 ]}

命名法の例としては、以下のようなものがあります。

1. A/Brisbane/59/2007 (H1N1) - ヒトから分離された
2. A/swine/South Dakota/152B/2009 (H1N2) - 豚から分離された株

A型インフルエンザウイルスは、3種類のインフルエンザウイルスの中で最も毒性の強いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こします。流行やパンデミックを引き起こすすべてのA型インフルエンザウイルスは、野生の水鳥に由来すると考えられています。^{[ 33 ]} 1900年代以降のすべてのA型インフルエンザウイルスのパンデミックは、鳥インフルエンザが他のインフルエンザ株（ヒトに感染する季節性インフルエンザ、または他の動物に感染する2009年の豚インフルエンザパンデミックを参照）との遺伝子再集合によって引き起こしたものです。^{[ 34 ]}ヒトで確認された血清型は、確認されたヒトの死亡者数順に以下のとおりです。

• H1N1は1918年に「スペイン風邪」、 2009年に「豚インフルエンザ」を引き起こした。 ^{[ 35 ]}
• H2N2型インフルエンザは「アジア風邪」を引き起こした。
• H3N2型インフルエンザは「香港風邪」を引き起こした。
• H5N1、「鳥インフルエンザ」または「鳥インフルエンザ」。^{[ 36 ]}
• H7N7は異常な人獣共通感染症の可能性を秘めている。^{[ 37 ]}
• H1N2は豚と人間に感染する。^{[ 38 ]}
• H9N2、H7N2、H7N3、H10N7。

インフルエンザB型

インフルエンザBウイルスはほぼヒトのみに感染する病原体であり、インフルエンザAよりも一般的ではありません。インフルエンザB感染に感受性があることが知られている他の動物はアザラシだけです。 [ ^{46 ]この}タイプのインフルエンザはA型よりも2～3倍低い速度で変異し^{[ 47 ]}、その結果、遺伝的多様性が低く、インフルエンザBの血清型は1つしかありません。^{[ 25 ]}この抗原的多様性の欠如の結果、インフルエンザBに対するある程度の免疫は通常、幼少期に獲得されます。しかし、インフルエンザBは持続的な免疫が不可能なほど変異します。^{[ 33 ]}この低い抗原変化速度と限られた宿主範囲（種間抗原シフトを阻害）が相まって、インフルエンザBのパンデミックが発生しないことを保証します。^{[ 48 ]}

哺乳類のインフルエンザウイルスは不安定な傾向がありますが、宿主の粘液中で数時間生存することができます。^{[ 107 ]}鳥インフルエンザウイルスは、室温の蒸留水中で100日間、17 °C (63 °F)で200日間生存することができます。鳥インフルエンザウイルスは糞便中ではより早く不活化されますが、ケージの糞便中では最大2週間生存することができます。鳥インフルエンザウイルスは冷凍すると無期限に生存することができます。^{[ 107 ]}インフルエンザウイルスは、漂白剤、70%エタノール、アルデヒド、酸化剤、第四級アンモニウム化合物に感受性があります。133 °F (56 ° C)で最低60分間加熱すると不活化され、pH <2 の低pHによっても不活化されます。^{[ 107 ]}    

インフルエンザウイルス感染症の予防と治療には、ワクチンと薬剤が利用可能です。ワクチンは、H1N1およびH3N2ヒトインフルエンザAウイルス、ならびにインフルエンザBウイルスの不活化または弱毒生ウイルス粒子から構成されています。野生ウイルスの抗原性は進化するため、ワクチンはシード株を更新することによって毎年再処方されます。^{[ 108 ]}

より具体的に言うと、インフルエンザワクチンは遺伝子再集合法を用いて製造されており、この方法は50年以上前から用いられています。この方法では、科学者は鶏卵に非感染性のインフルエンザ株と感染性の株の両方を注入します。非感染性の株は鶏卵内で非常に良く増殖するものでなければなりません。科学者は、最終製品が感染を防ぐべきHAおよびN受容体を持つ感染性の株を選びます。これらの株は、一般の人々の間で最も流行している表面HAおよびNAのバージョン、そして次のインフルエンザシーズンに最も流行する可能性が高いと考えられるものを選ぶことで決定されます。病原性株と非病原性株の2つの株は、非感染性の株が感染性の株の2つの糖タンパク質標的を8コピー持つようになるまで、増殖してDNAを交換します。最後に、新しく作られたウイルスの中から、鶏卵内で最も良く増殖し、必要なHAおよびNA遺伝子も持つ6つのバージョンが科学者によって選ばれます。最終的には、目的のタンパク質を持つ非感染性の株を何百万個もの卵に注入し、遺伝子を採取してワクチン製品に利用します。^{[ 108 ]}

ワクチンを作る別の方法は、感染性株から遺伝子をスプライシングし、鶏卵培養の面倒なプロセスを必要とせずに実験室でコピーを作成することです。この方法は、ウイルスプラスミドを使用して標的遺伝子を抽出することに依存しています。^{[ 108 ]}

種菌株と野生ウイルスの抗原性が一致しない場合、ワクチンはワクチン自体を保護することができない。^{[ 108 ]}

インフルエンザの治療に使用できる薬剤には、 M2プロトンチャネルに干渉してウイルス粒子の脱殻を阻害するアマンタジンとリマンタジン、およびNAに干渉して感染細胞からのウイルス粒子の放出を阻害するオセルタミビル（タミフルという商品名で販売されている）、ザナミビル、ペラミビルがある。しかし、前者の薬剤では逃避変異体が頻繁に発生し、後者の薬剤ではそれほど頻繁ではない。^{[ 109 ]}

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