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| TRPV6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TRPV6、ABP/ZF、CAT1、CATL、ECAC2、HSA277909、LP6728、ZFAB、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー6、HRPTTN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606680; MGI : 1927259;ホモロジーン: 56812;ジーンカード：TRPV6; OMA :TRPV6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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TRPV6 は膜カルシウム (Ca 2+ ) チャネルタンパク質であり、特に腸管におけるCa 2+吸収の第一段階に関与しています。
分類
一過性受容体電位バニロイドサブファミリーメンバー6（TRPV6）は、一過性受容体電位ファミリー（TRP）タンパク質に属する上皮Ca 2+チャネルです。 [5] TRPファミリーは、イオンの恒常性とさまざまな物理的および化学的刺激の知覚に重要なチャネルタンパク質のグループです。 TRPチャネルは、温度、浸透圧、嗅覚、味覚、および機械的力を検出できます。[5] [6]ヒトゲノムは28のTRPチャネルをコードしており、その中には6つのTRPVチャネルが含まれています。[5] TRPV5とTRPV6の高いCa 2+選択性により、これらのチャネルは他の4つのTRPVチャネル（TRPV1-TRPV4）と区別されます。[7] TRPV5とTRPV6はCa 2+輸送に関与していますが、 TRPV1からTRPV3は活性化の温度閾値が異なる熱センサーであり、TRPV4は浸透圧の感知に関与しています。[8] [9] TRPV6遺伝子の遺伝子欠陥は、新生児の一過性副甲状腺機能亢進症や早期発症型慢性膵炎に関連している。TRPV6の調節不全は、高カルシウム尿症、腎結石形成、骨疾患、ケラチノサイト分化の欠陥、骨格変形、変形性関節症、男性不妊症、ペンドレッド症候群、および特定の癌のサブタイプにも関与している。[8] [9]
識別
Pengらは、 Ca 2+吸収に関与するCa 2+輸送タンパク質を探索する取り組みの一環として、1999年にラット十二指腸からTRPV6を特定した。 [10] TRPV6は当初、カルシウム輸送タンパク質1（CaT1）[10] [11]とも呼ばれていたが、初期の研究では上皮カルシウムチャネル2（ECaC2）[12] [13]やCaT1様（CaT-L）[14]という名前もこのチャネルを説明するために使用されていた。[10] [12] [13] [14] TRPV6のヒトおよびマウスの相同遺伝子は、それぞれPengらおよびWeberらによってクローン化された。[11] [12] TRPV6という名前は2005年に確認された。[15]
遺伝子の位置、染色体の位置、系統発生
ヒトTRPV6 遺伝子は、7q35にある相同遺伝子TRPV5に近い染色体 座7q33-34に位置している。[16] [17]ヒトのTRPV6遺伝子は、2906 bp長のmRNAをコードしている。[17] AUGコドンで翻訳を開始する他のほとんどのタンパク質とは対照的に、TRPV6の翻訳は、AUGコドンを介さない読み取りによって開始される。[18] TRPV6タンパク質は、生物学的研究で使用されるタンパク質の注釈付きバージョンと比較して、胎盤および一部の生理学的設定で40アミノ酸長のN末端延長を有する。[18]しかし、TRPV6タンパク質の長いバージョンがさまざまな組織で優勢な形式であるかどうかはまだ決定されていません。
a異なる組織で検証する必要があります。
Trpv5およびTrpv6遺伝子は、遺伝子重複イベントによって単一の祖先遺伝子から生成されたという仮説が立てられている。[16] [19] 系統発生解析により、哺乳類、竜弓類、両生類、軟骨魚類のTRPV6パラログは、各グループの祖先における独立した重複イベントから発生したことがわかっている。[19]陸生動物の独特な腎臓の課題に対処するために、より高度な機能的特殊化を達成するための適応として、2 つの特殊化した Ca 2+選択性Trpvホモログが発生したと推測されている。[19]
TRPV6遺伝子の2つの対立遺伝子がヒトで特定されている（当初はCaT-LaとCaT-Lbと呼ばれていた）。[14]これらの対立遺伝子は、同じ遺伝子の2つのバージョンを生成する結合多型を示す。 [14] [20] 多型により、5つの塩基と3つのアミノ酸が異なる「祖先変異体」と「派生変異体」が生じる。[14] [20]祖先対立遺伝子はC197（157、括弧内は注釈付きアミノ酸番号）、M418（378）、およびM721（681）をコードし、派生対立遺伝子はR197（157）、V418（378）、およびT721（681）をコードしている。[20] [21]祖先TRPV6対立遺伝子の頻度は、異なる集団グループ間で異なる。[20] [21] TRPV6のアレル分布を変化させた可能性のある選択圧としては、牛乳の消費パターンの変化、動物の家畜化、赤道横断移住による紫外線曝露の変化、新たな病原体に遭遇した集団に免疫上の利点をもたらすゲノム適応などが挙げられると仮説されている。[20] [21] [22]
組織分布
TRPV6タンパク質は、腸、腎臓、胎盤、精巣上体などの上皮組織、および膵臓、前立腺、唾液腺、汗腺、乳腺などの外分泌腺で発現しています。[23] [24] TRPV6タンパク質のヒトでの発現は、免疫組織化学的アプローチにより、食道、胃、小腸、結腸、膵臓、乳腺、卵巣、甲状腺、前立腺で実証されています。[23] TRPV6の発現は主に上皮細胞の頂端膜に限定されています。腸では、タンパク質は腸管上皮細胞の刷子縁膜で発現しています。
TRPV6発現プロファイルの違いは、プライマー設計、ハイブリダイゼーションプローブ、PCR対ノーザンブロッティング、半定量PCR対RT-PCR、免疫検出に使用される抗体などのアッセイ依存性の変動による可能性があると報告されています。[25] TRPV6発現プロファイルは、年齢、性別、食物中のCa 2+およびビタミンD 3レベル、ホルモン状態、組織内の位置、細胞内の位置、生殖状態、離乳状態によっても影響を受けます（規制のセクションを参照）。
ヒトでは、TRPV6 転写産物は、ノーザンブロッティングにより胎盤、膵臓、前立腺癌、十二指腸および前立腺で検出されており、半定量 PCR により十二指腸、空腸、胎盤、膵臓、精巣、腎臓、脳、および結腸で検出されています。[13] げっ歯類では、TRPV6 発現は、ノーザンブロッティングにより十二指腸、盲腸、小腸、結腸、胎盤、膵臓、前立腺、および精巣上体で検証されています。[10] [17] [26]マウスでは、RT-PCR で測定された TRPV6 転写産物の豊富さは、前立腺 > 胃、脳 > 肺 > 十二指腸、盲腸、心臓、腎臓、骨 > 結腸 > 骨格筋 > 膵臓です。[27]
ヒトタンパク質アトラスとRNA-Seqに基づくデータによると、胎盤、唾液腺、膵臓、前立腺を除くほとんどの組織ではTRPV6 mRNAが低いことが示唆されています。[24] [28] TRPV6 mRNAは、マウスの皮質骨の破骨細胞の頂端領域で発現しています。[29] [30]皮質骨細胞と海綿骨細胞はTRPV6 mRNAを発現しませんが、骨芽細胞は弱い発現を示します。[31]
構造と生体物理学的特性
一次構造と二次構造
全体として、TRPV6 の 4 つのサブユニットが配置されて、4 倍対称性を示す四量体チャネルを形成します。[8] [32]タンパク質のN 末端からC 末端に向かって、各 TRPV6ポリペプチドには、N 末端ヘリックス、 6 つのアンキリンリピートを含むアンキリンリピートドメイン (ARD)、 2 つのβ ストランドで構成されるβ ヘアピン構造リンカードメイン、ヘリックスターンヘリックスモチーフ、プレ SI ヘリックス、6 つの TM ヘリックス (S1 から S6) で構成される TM ドメイン、ポアループ (P ループとも呼ばれる)、両親媒性TRP ヘリックス、C 末端フック、および 6 残基の β ストランド (β3) が含まれます (図 1 )。[8] [32]
三次構造と四次構造
TRPV6 チャネルタンパク質は 4 倍対称性を示し、2 つの主なコンパートメントが含まれています。中央のイオンチャネル孔を持つ 30 Å の高さの膜貫通ドメインと、イオンチャネルの下にある 50 Å × 50 Å の空洞幅の空洞を囲む高さ約 70 Å、幅約 110 Å の細胞内スカートです。[32] 4 つの TRPV6 サブユニットがクラスター化して、4 倍対称性を示す水性孔を形成します (図 2 )。プレ SI ヘリックスは、β ヘアピン構造とヘリックスターンヘリックスモチーフで構成されるリンカードメインを介して、タンパク質の細胞内部分を TM ドメインにリンクします。ヘリックス S1 から S4 は、膜貫通ヘリカルバンドルまたは TM ドメインを形成し、これは細胞膜の平面に対してほぼ垂直に挿入されます。 [32]
孔モジュール要素は、TMドメインのS5、S6、およびPループで構成されています。[32]各TRPV6ポリペプチドの孔モジュールは、サブユニット間相互作用に参加して中央イオン孔を形成します（図1）。[32]各TRPV6サブユニットの孔形成要素は、ドメイン交換配置で隣接するポリペプチドのS1-S4ドメインとも相互作用します。[32] [33]サブユニット間相互作用は、隣接するTRPV6サブユニットのS1-S2細胞外ループとS5-PおよびS6-Pループの間でも発生します。[32] S1-S2ループ上の保存されたN結合型グリコシル化部位は、 Klothoを介した活性化に必要です。[34] TRPV6タンパク質の細胞内スカート部分は、主にアンキリンリピートで構成されています。[32] TRPドメインは膜と平行に配置され、TMドメインとの疎水性相互作用および細胞内スカート内の親水性相互作用に関与する。チャネル内のN末端ヘリックス、C末端フック、およびβシート（リンカードメイン内のβヘアピン構造によって形成される）は、ARDとのサブユニット間相互作用に関与し、細胞内スカートの要素をまとめるためのフレームワークを提供する。[8] [32]
細孔構造と陽イオン結合部位
TRPV6 細孔には、細胞外前庭、選択性フィルター、疎水性空洞、および下部ゲートの 4 つの主要要素があります。[32] [35] [36]チャネルの中央腔に面して、 4 つのアスパラギン酸541 (D541) 側鎖 (各プロトマーから 1 つ)を含む4 残基選択性フィルター ( 538 TIID 541 ) は、チャネルの Ca 2+選択性およびその他の生物物理学的特性にとって重要です。 [32] [ 35] [36]このフィルターは、サイズと電荷に基づいてイオンを区別する負に帯電したリングを形成します。TRPV6の重要な細孔形成残基の変異はCa 2+ の取り込みをブロックしますが、この戦略は TRPV6 機能喪失モデルを生成するために使用され、動物生理学におけるチャネルの役割を調べるために使用されています。[35] [36] TRPV6チャネルには4つの異なるタイプのカチオン結合部位が存在すると考えられている。[32]サイト1は中央の細孔に位置し、主要な選択残基D541が占める同じ平面を共有している。サイト2はサイト1の約6-8Å下に存在すると考えられており、続いてサイト3がサイト2の約6.8Å下の中央細孔軸に位置する。サイト2と3は、部分的に水和したCa 2+イオンから赤道的に水和したCa 2+イオンと相互作用すると考えられている。最後に、細胞外前庭にある4つの対称的なカチオン結合部位は、TRPV6の細胞外前庭へのカチオンのリクルートメントを媒介し、リクルートメント部位と呼ばれている。[32]
イオン透過
TRPV6の二価 カチオンに対する伝導性は、Ca 2+ > Ba 2+ > Sr 2+ > Mn 2の順である。細胞内Mg 2+ はTRPV6を阻害し、チャネルが示す強い内向き整流に寄与する。[37] TRPV6の取り込み活性は、二価のPb 2、Cu 2+、Cd 2+、Zn 2、Co 2+、Fe 2+、および三価カチオンLa 3+、Fe 3+、Gd 3+によって阻害される。阻害を達成するイオン濃度は1～10 μMである。[38] TRPV6タンパク質は、42～58 psの単一チャネル伝導性で構成的である。[7] [39]低Ca 2+濃度では、単一のCa 2+イオンがD541によって形成された選択性フィルターに結合し、Na +の透過を可能にします。高Ca 2+濃度では、Ca 2+の透過は、3つのCa 2+イオンが残基D541に結合することを含む短寿命コンフォメーションの形成を伴うノックオフメカニズムによって起こります。[39]
チャネルゲーティング
チャネル開口に関与する構造変化は、残基アラニン566 (A566) を中心に行われ、細孔内張りヘリックス S6 で発生します (図 3 )。[39] S6 ヘリックスの上部は、α から π ヘリックスへの遷移を起こし、ヘリックスの下部を 100 度回転させ、細孔軸から 11 度傾けます。[39]この構造変化により、細孔を開閉するヘリックスの下部が移動し、細孔サイズが広がります。構造変化により、細孔軸に面する残基が変化し、チャネル開口中に発生する不利な α から π ヘリックスへの遷移の高エネルギーコストを相殺する新しい静電結合サブユニットと塩橋の形成が引き起こされます。 [39]
ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）およびカルモジュリン（CaM）
細胞内へのCa 2+の流入は、 TRPV6の活性を抑制し、Ca 2+過負荷を防ぐための負のフィードバック機構を誘発する。[9] TRPV6チャネルの活性は、リン脂質 ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP 2）の細胞内レベルと、Ca 2+ -カルモジュリン（CaM）複合体との相互作用によって制御される。[9] PIP 2またはCaM結合の枯渇はTRPV6を不活性化する。[40] [41] [42] [43] [44] TRPV6発現細胞へのCa 2+の流入はホスホリパーゼC（PLC）を活性化し、次にPIP 2 を加水分解する。ほとんどのTRPチャネルは活性化にこの脂質を必要とするため、PIP 2レベルの枯渇はチャネル活性の低下をもたらす。[40] [43] [44]脂質PIP 2はCa 2+ -CaMを介したTRPV6の阻害を無効にすることができる。全体的に、カルモジュリンによるTRPV6の不活性化は細胞内Ca 2+とPIP 2の濃度のバランスによって調整される。[40] [41] [42] [43] [44]
相互作用するタンパク質
これまでに同定された20以上のTRPV6相互作用因子の中で、Ca2+結合タンパク質カルモジュリン（CaM）とグルクロニダーゼクロトーの機能的影響が最も広範囲に特徴付けられている[36、37、41、42]。[34] [40] [41] [45] [46] TRPV6チャネル活性化の機能的影響は以下の表にまとめられている。[47]
略語
タンパク質相互作用因子
BSPRY: B-Box および Spry ドメイン含有タンパク質。FYN: Src ファミリーのキナーゼに属する Fyn キナーゼ。I-MFA: Myo D ファミリー阻害剤。NHERF: Na 交換調節因子。NIPSNAP14-ニトロフェニルホスファターゼドメインおよび非神経性 SNAP25 様タンパク質ホモログ 1。Numb: 発達中の末梢神経系で感覚ニューロンのほとんどを除去するショウジョウバエの変異。PTP: タンパク質チロシンホスファターゼ。Rab11a: RAS がん遺伝子ファミリーのメンバー。RGS2: G タンパク質シグナル伝達調節因子 2。RyR1: リアノジン受容体 1。TRPC1: 一過性受容体電位標準 1。TRPML3: 一過性受容体電位ムコリピン 3。
生理機能
Ca 2+選択性チャネルタンパク質 TRPV6 と TRPV5 は、特定の臓器のカルシウム濃度を維持するために協力します。[22] [48] TRPV6 は、腸、胎盤、およびおそらく他の外分泌器官におけるこのイオンの細胞間輸送を媒介する頂端 Ca 2+エントリチャネルとして機能します。TRPV6 は、母体胎児カルシウム輸送、 [49]ケラチノサイトの分化、[50]前庭系の内リンパ系におけるCa 2+恒常性、 [51] [52]および男性の生殖能力の維持にも重要な役割を果たします。[53] [54]
Ｃ1つの2歳以上腸管での吸収
Ca 2+ の吸収には、細胞間輸送と経細胞輸送の2つの経路が知られています（図4を参照）。[55] Ca 2+を 多く含む食事は、腸管全体にわたるイオンの細胞間輸送を促進し、上皮細胞をつなぐ細胞間タイトジャンクションの間をイオンが通過できるようにします。対照的に、腸管腔内の[Ca 2+ ]が血漿中の濃度と比較して低い状況（たとえば、食事中のCa 2+が少ない場合）では、十分なCa 2+吸収のために細胞間経路が必要です。細胞間Ca 2+輸送には、 TRPV6を介した頂端側でのCa 2+イオンの細胞内への流入（ステップ1）、カルビンジン-D 9kとのCa 2+イオンの結合（ステップ2）、および細胞膜Ca 2+ ATPase （PMCA1b）を介した基底外側からのCa 2+の流出という3つの重要なステップが知られています。[55]ビタミンD3 （または1,25(OH) 2D3 ）というホルモンはTRPV6を介した腸管Ca2 +吸収に重要な役割を果たしている。[55]
カナダ2歳以上腎臓での再吸収
TRPV6がCa2 +吸収のゲートキーパーである腸とは対照的に、腎臓でのこのイオンの経細胞再吸収はTRPV5を介して行われます。TRPV5は腎臓でのCa2 +イオンの経細胞再吸収のゲートキーパーとして知られていますが、TRPV6ノックアウト（KO）マウスも尿を濃縮するのに苦労し、高カルシウム尿症を示します。[56] TRPV6は、遠位曲尿細管と結合尿細管の頂端領域でTRPV5カルビンジン-D 28Kと共局在することが知られています[20]。TRPV5 KOマウスは十二指腸でのTRPV6発現を増加させることでCa2 +損失を補います。[56]さらに、ヒツジ、イヌ、ウマの腎臓におけるビタミンD応答遺伝子を分析した最近の研究では、TRPV6、calD 9k /calD 28k 、PMCAがヒツジ、イヌ、ウマの腎臓における細胞間Ca 2+輸送を調整する主要な経路である可能性があることが示唆されました。 [57]
母体胎児Ca2歳以上輸送
TRPV6は胎盤のCa 2+輸送に不可欠な役割を果たしている。 [49]胎児の骨の石灰化は妊娠後期にピークを迎える。この段階では、胎児の血液は母体の血液と比較してCa 2+濃度が高く、そのため母親から胎児へのCa 2+の能動的な細胞間輸送が必要となる状況が作り出される。 [58] [59]胎盤のカルシウム輸送の欠陥はCa 2+欠乏症候群や子宮内発育遅延の前駆症状となる可能性があるため、このプロセスは極めて重要である。[60] TRPV6の発現はマウスの 妊娠期間の最後の4日間に14倍に増加し、胎児の骨の石灰化のピーク期と一致している。[49]タンパク質TRPV6は哺乳類の胎盤組織に豊富に発現している。[49] [61] [62] [63] [64]実際、TRPV6の発現はTRPV5と比較して約1000倍高い。胎盤では、TRPV6は栄養膜細胞と合胞体栄養膜細胞で発現している。[14] [61]マウスでは、TRPV6 mRNAとタンパク質は胎盤内卵黄嚢と胎盤外卵黄嚢の内臓層で発現している。[49]最も重要なのは、TRPV6 KO胎児は45Ca 2+輸送活性が40%減少し、灰分重量（胎児の骨の健康の指標）が劇的に減少していることである。[49]ヒトでは、栄養膜細胞の流体せん断応力（FSS）がTRPV6を介したCa 2+流入を誘発し、エズリンとAktリン酸化を伴うメカニズムを介して微絨毛形成を促進することが知られている。 [65]
精巣上体Ca2歳以上規制と男性の生殖能力への影響
精巣上体腔内のカルシウム濃度の調節は、精子の運動性にとって重要である。[66] TRPV6を介した精巣上体腔内Ca 2+濃度の低下は、マウスの雄の生殖能力にとって重要である。 [53] TRPV6 KOマウスまたはTRPV6チャネルの機能喪失型を発現するマウス（Trpv6 D541A ホモ接合マウス）は、生殖能力が著しく損なわれている。[53]機能しないTRPV6を発現するマウスは、精巣上体腔内のCa 2+濃度が10倍高く、この空間でのCa 2+の取り込みは7～8倍減少する。[53] [54]精巣上体腔内のCa 2+イオン濃度の上昇は、 TRPV6 D541Aマウスの精子の運動性、受精能力、および生存率の重大な欠陥につながる。[53] [54] TRPV6と塩素イオンチャネル膜貫通型16A（TMEM16A ）は協調して作用し、精巣上体腔内のCa2 +濃度を低下させると考えられている。 [67]
骨の健康
食事中のCa2 +が最適でない条件下では、TRPV6 KOマウスの血清カルシウム濃度は骨を犠牲にして正常のまま維持される。[68] [69] TRPV6は破骨細胞では重要な役割を果たすが、骨芽細胞では重要な役割を果たしていない。[68] [69]マウスでは、TRPV6の枯渇により破骨細胞の分化が増加するが[29]、TRPV5は適切な破骨細胞の骨吸収に不可欠である。[68]
ケラチノサイトの分化
ケラチノサイトの分化はカルシウムスイッチによって調整されており、このプロセスではケラチノサイトへのCa 2+の流入が起こり、デスモソーム形成、重層化、角質化に必要な広範な転写変化が誘発されます。[70] TRPV6 KOマウスでは角質層が薄くなり、マウスの20％では脱毛症や皮膚炎も見られます。[56] TRPV6のサイレンシングは、ヒト一次ケラチノサイトのCa 2+媒介分化を阻害し、インボルクリン、トランスグルタミナーゼ-1、サイトケラチン-10などの分化マーカーをダウンレギュレーションします。ホルモン1,25-ジヒドロキシビタミンD3はケラチノサイト内のTRPV6をアップレギュレーションし、Ca 2+流入を引き起こします。これにより、ケラチノサイト分化特異的経路の発現が誘発されます。[50]
内耳での役割
TRPV5とTRPV6というタンパク質は、内耳のいくつかの領域と、半規管（SCCD）上皮の一次培養で発現している。[51] [52]いくつかの研究では、TRPV5とTRPV6は、正常な聴覚とバランスに不可欠な要件である哺乳類の内リンパ腔内のCa 2+濃度を下げるために必要であることが示唆されている。[51] [52] [71]
TRPV6 の子宮および胎盤での発現と妊娠への影響
TRPV6の子宮内膜および子宮での発現が哺乳類で報告されている。[72] [73] [74]齧歯類では子宮でのTRPV6の発現は17β-エストラジオールおよびプロゲステロンによってホルモン的に調節されていると考えられている。齧歯類では、TRPV6 mRNAは子宮の迷路および海綿状領域、ならびに胎盤非付着領域で発現している。妊娠の段階はTRPV6発現の重要な調節因子である。TRPV5/6発現のダウンレギュレーションとその結果生じるCa 2+輸送の低下は、ヒト栄養芽細胞の増殖プロファイルを変化させると考えられており、このプロセスは今度は子癇前症の発症に関連している。[73] TRPV6発現と妊娠中の性ホルモンによるその厳格な調節のこの並置は、タンパク質が胚の着床に重要である可能性を示唆しているが、この関連性を裏付ける決定的な証拠は存在しない。[72] [73] [74]
人間の病気への影響
一過性新生児甲状腺機能亢進症
マウス胎盤におけるTRPV6の喪失は、栄養膜を介したCa 2+輸送を著しく阻害し、胚の成長を低下させ、骨の石灰化を誘発し、骨の発達を阻害する。ヒトでは、TRPV6の病原性ゲノム変異によって引き起こされる不十分な母体胎児輸送が、一過性新生児副甲状腺機能亢進症（TNHP）の症例報告で観察される骨格異常の原因であると考えられている。これらの変異は、タンパク質の細胞膜局在を損なうと考えられている。胎児骨格異常を伴う重度の出生前発症胸郭不全の乳児のエクソーム配列決定は、TRPV6が母体胎児輸送において重要な役割を果たしていることを示している。この研究では、TRPV6の複合ヘテロ接合性変異が重度の鉱質低下と胎児骨格の重度形成不全を引き起こすことが示された。 [75] [76] [77]
慢性膵炎
最近の証拠によると、自然に発生するTRPV6機能喪失変異体は、膵臓細胞内のカルシウム恒常性を調節不全にすることで、特定の人口統計を慢性膵炎（CP）にかかりやすくすることが示されている。 [78] [79] 慢性膵炎患者のシークエンシング研究では、33のミスセンス変異体と2つのナンセンス変異体の存在が、日本人、ドイツ人、フランス人の患者にCPのリスクを高める素因を与えていることが明らかになった。[79] 全体として、これらの研究は、疾患を誘発するTRPV6機能喪失ゲノム変異体が、それぞれのグループの対照群と比較して、ドイツ人、フランス人、中国人、日本人のCP患者で過剰に表れていることを示している。 [78] [79]機能喪失変異体は、総タンパク質レベルを低下させるか、またはチャネルによるCa 2+取り込み活性を損なうことによって、膵臓のカルシウム輸送を損なうと考えられている。[79]
腎臓結石の形成
スイスの170人の患者コホートを対象に実施されたシークエンシング研究により、腎結石形成におけるTRPV6の役割が示唆されている。[80]研究では、TRPV6機能獲得型ハプロタイプの頻度は、Ca2 +結石形成者（腎結石症）では非形成者と比較して有意に高いことが明らかになった。動物実験およびTRPV6一塩基多型（SNP）に関する研究で観察された高カルシウム尿症の表現型は、TRPV6ハプロタイプが吸収性高カルシウム尿症および腎性高カルシウム尿症（それぞれ腸管吸収および腎再吸収の障害による腎結石）の重要な危険因子である可能性があることを示唆している。アフリカ系アメリカ人の腎臓結石疾患の発生率が低く、祖先ハプロタイプの有病率が比較的高いことから、このハプロタイプがこの人口統計においてCa2 +の再吸収を増加させる利点をもたらし、腎臓結石の発生率を低下させるという理論が示唆されている。[14] [20] [22] [80]
骨吸収疾患
TRPV6 KOマウスは、骨密度の低下や高カルシウム尿症などの骨粗鬆症様症状を示す。[56]閉経後骨粗鬆症と関連があるホルモンであるエストロゲンは、ヒトのTRPV6発現も制御する。実際、閉経後高齢女性に見られるカルシウム吸収の低下は、TRPV6の減少に起因する。[81]ソリシジンのC末端部分は、TRPV6に結合してCa 2+取り込み活性を阻害する薬剤である。この薬剤の前臨床研究では、骨吸収疾患の治療に大きな期待が寄せられている。[28]
遺伝性ビタミンD抵抗性くる病（HVDRR）の症状とTRPV6 KOマウスで観察される表現型との間の類似性が高いことから、一部の専門家は、この疾患とTRPV6機能不全との間に病理学的関連性があると仮定している。[48] TRPV6は、細胞外マトリックスの分泌、マトリックス分解酵素の放出、細胞増殖、アポトーシスなど、軟骨細胞機能のさまざまな側面を制御することにより、重要な軟骨保護の役割を果たしている。[82]さらに、TRPV6ノックアウトマウスは、軟骨線維化、象牙質化、プロテオグリカンの喪失など、さまざまな変形性関節症（OA）表現型を示す。[82]
ペンドレッド症候群
機能不全遺伝子Slc26a4は、小児の症候群性難聴を引き起こす遺伝性疾患であるペンドレッド症候群に関連している。 [71] [83]この疾患は、内耳で発現する陰イオンCl − /HCO3 −交換輸送体であるコード化タンパク質ペンドリンの機能を損なう変異によって引き起こされる。 [71] [83]この遺伝子の機能喪失は、哺乳類の内リンパのpH値を低下させ、 TRPV5およびTRPV6を介したCa 2+吸収を損なうと考えられている。 [83]これは、今度はCa 2+の取り込みを妨げ、耳の内リンパ系内のCa 2+濃度の管腔内減少を損なう可能性がある。 [71] [83]
癌
TRPV6の過剰発現は、結腸癌、副甲状腺癌、膵臓癌、および甲状腺癌で検証されている[23]が、その発現は食道癌[84]、非小細胞肺癌[85]、および腎臓癌[86]でダウンレギュレーションされていると報告されている。 TRPV6は、細胞周期、アポトーシス、および遊走などのプロセスを制御する分子ドライバーにおけるCa2+流入誘導性異常を誘発することによって癌の進行を媒介すると考えられているオンコチャネルであると考えられており、それによって癌細胞に増殖および生存上の利点が付与される。[25] [28] [87] TRPV6の過剰発現は、前立腺癌における病理学的ステージ、腫瘍グレード、前立腺外浸潤、リンパ節転移、およびアンドロゲン標的療法に対する抵抗性と強く相関している。[14] [23] [87] [88] TRPV6の発現は腫瘍のグレードに強く依存するため、進行前立腺癌の予後マーカーとして宣伝されている。[87] [88] TRPV6の発現は、正常乳房組織と比較して乳腺癌組織で有意に上昇している。 [89] [90] TRPV6の発現は、複数の乳癌細胞株および前立腺癌細胞株で報告されている。 [87] [91] [92] [93]前立腺癌細胞株PC-3およびLnCAPは、良性上皮細胞PrECおよびBPH-1と比較してTRPV6を過剰発現している。[87] 前立腺癌細胞におけるTRPV6のサイレンシングは、増殖率、S期蓄積、および腫瘍マーカー増殖細胞核抗原（PCNA）発現の発現を減少させる。[92] TRPV6の過剰発現は前立腺癌細胞株における異常なCa2 +取り込みを誘導し、転写因子活性化T細胞核因子（NFAT）を活性化すると考えられている。[92]
TRPV6の発現は、乳がん細胞株T47Dにおいてエストロゲン、プロゲステロン、エストラジオールによってアップレギュレーションされる。[90]これらの観察と一致して、エストロゲン受容体 拮抗薬 タモキシフェンは、T47D細胞におけるTRPV6発現を低下させ、ER陽性およびER陰性乳がん細胞株の両方においてチャネルのCa 2+取り込みを抑制する。 [94] TRPV6の過剰発現は早期大腸がんと関連しており、大腸がんにおけるTRPV6のサイレンシングはアポトーシスを誘導し、がん細胞の増殖を阻害する。[95]メカニズムの点では、TRPV6チャネルのカルモジュリン結合ドメイン内の変異が、大腸腺がん細胞に浸潤特性を与える。[96]タンパク質p38αおよびGADD45αは、ビタミンDシグナル伝達を増強することにより、SW480大腸がん細胞におけるTRPV6発現シグナル伝達をアップレギュレーションすると考えられている。[97] TRPV6はヒト大腸癌においてインスリン様成長因子（IGF）誘導PI3K - PDK1 - Aktシグナル伝達を増幅し、大腸癌を促進することが報告されている。[98]
TRPV6は膵臓癌患者の原発性癌組織でアップレギュレーションされており、NFAT依存性メカニズムにより膵臓神経内分泌腫瘍の増殖を促進する。 [99] TRPV6のサイレンシングは膵臓癌細胞のアポトーシスと細胞周期停止を誘導し、それらの浸潤、増殖、および移動を阻害する。[100]胃癌細胞におけるTRPV6の強制発現はカプサイシン誘導性アポトーシスに対する感受性を高めるが、 siRNAを介したチャネルのサイレンシングはこの感受性を抑制する。[101]食道癌におけるTRPV6のダウンレギュレーションは、食道癌患者の疾患特異的生存の予後マーカーであることが示唆されている。[102] TRPV5とTRPV6の共発現が低いことは、非小細胞肺癌における無再発生存率の低さの予測マーカーであることが示唆されている。[85]
薬理学的標的
TRPV6を阻害する化学阻害剤はいくつか知られています。TRPV6に対する阻害活性を示した化合物には、TH-1177、2-アミノエトキシジフェニルボレート（2-APB）、2-APB誘導体22b、エコナゾール、ミコナゾール、ピペラジン誘導体Cis-22a、カプサイシン、Δ9-テトラヒドロカンナビバリン、キセストスポンジンC、リドカイン、金ケージナノ粒子（PTX-PP@Au NP）、ソルシジンC-13（SOR-C13）合成ペプチドなどがあります。[28]これまでにテストされたさまざまな阻害戦略の中で、13アミノ酸ペプチドSOR-C13が最も有望であることが示されています。この13アミノ酸ペプチドは、キタトガリネズミ（Blarina brevicauda ）の麻痺毒に含まれる54アミノ酸ペプチドから派生したもので、細胞モデルや動物モデルで癌の増殖を抑えることが報告されています。この抗癌剤は最近、標準治療に反応しない進行性上皮性固形腫瘍の患者23名を対象とした第I相臨床安全性試験を完了しました。[28]
規制
TRPV6の調節は、主に生理学的、ホルモン的、分子的因子の観点から検討することができる。[22] TRPV6のホルモン調節は最も広範囲に特徴付けられている。この点で、ビタミンD3ホルモンと性ホルモンによる調節はかなり詳細に検討されてきた。げっ歯類の研究では、TRPV6チャネルは、食事、年齢、性別、妊娠、授乳、性ホルモン、運動、年齢、性別などの幅広い生理学的因子によって調節されていることが示唆されている。TRPV6を調節することが知られている生物学的および薬理学的物質には、グルココルチコイド、免疫抑制剤、利尿剤などがある。[22]
ビタミンD
げっ歯類および大腸がん細胞株を用いた複数の用量反応および経時変化実験により、TRPV6 mRNAは極めて低濃度のビタミンDによって確実に誘導されることが決定的に示されています。[103] [104] TRPV6転写産物には、転写開始部位（TSS）を基準として−1.2、−2.1、−3.5、−4.3、および−5.5 kbの位置に少なくとも5つのビタミンD応答要素（VDRE）が同定されています。 [105]これらの5つの部位のうち、位置−1.2、−2.1、および−4.3 kbのVDREは、腸内でのビタミンDによる転写調節に大きく寄与していないと思われる−3.5 kbおよび−5.5 kbに位置するVDREと比較して、1,25- (OH) 2 D 3に対する応答性が有意に高くなっています。 [105]メカニズム的には、TRPV6の転写はビタミンD受容体（VDR）を介したシグナル伝達に応答して開始されるが、他の非直接的なメカニズムも排除できない。[104] [106]ビタミンDを介した転写制御における重要なステップには、1)ビタミンDの同族ビタミンD受容体（VDR）への結合、2)ビタミンD受容体（VDR）-レチノイドX受容体ヘテロ二量体複合体の核内への移行、3)TRPV6遺伝子プロモーターへのVDR-RXR複合体の結合、4)プロモーターへのステロイド受容体コアクチベーター1とRNAポリメラーゼIIのリクルート、および5)ヒストンH4 アセチル化イベントを介した転写活性化が含まれる。[107]
ダイエット
食事中のCa 2+とビタミンDのレベルは、TRPV6発現の最も重要な調節因子です。[104] TRPV6の発現は、特に食事中のCa 2+の利用可能性が低い状況で、食事からのCa 2+吸収を微調整するために強く調節されると考えられています。[103] [104] げっ歯類では、食事中のCa 2+の利用可能性を制限すると、十二指腸でのTRPV6発現の劇的な上方制御が誘導されます。[103] [104]食事からのカルシウム流入とそれに続くカルビンジン-D 9kへの結合は、ビタミンD依存性TRPV6調節の律速段階である可能性があります。[108]食事中のCa 2+が不十分な場合、TRPV6 KOマウスの正常な血中カルシウム濃度は骨を犠牲にして維持されます。[68] [69]多くのげっ歯類の系統では、TRPV6、カルビンジン-D 9k、PMCA1b mRNAの遺伝的変異が腸管Ca吸収と骨髄密度への影響に影響を与えています。[109]
妊娠と授乳
TRPV6転写産物の十二指腸での発現は、妊娠中および授乳中のWTマウスおよびVDR KOマウスでアップレギュレーションされている。[110]ホルモンであるプロラクチンはTRPV6転写をアップレギュレーションし、授乳中および妊娠中のラットの腸管Ca2 +吸収の増加を促進する。これは、授乳中の骨ミネラル含有量の減少を克服するための適応メカニズムである可能性がある。[111]
エージング
マウスの腸管におけるTRPV6の発現は、年齢や相対的な組織の位置によって大きく異なります。[112] TRPV6の十二指腸での発現はP1では検出されませんが、マウスがP14に加齢するにつれて6倍に増加します。同様に、発現は小腸でも加齢とともに変化し、TRPV6レベルはP1からP14にかけて増加し、1ヶ月齢で弱くなり、高齢のマウスでは検出されなくなります。[112] TRPV6の発現は、高齢ラット（12ヶ月齢）では、若齢ラット（2ヶ月齢）と比較して少なくとも50％低下しています。[104] WTマウスとVDR KOマウスの両方で、加齢に伴う腸管Ca 2+吸収の低下は、十二指腸でのTRPV6発現の低下を伴います。[113]
性ホルモン
性ホルモンはTRPV6の調節に重要な役割を果たしている。雄マウスと比較して、雌マウスはビタミンD投与後に十二指腸でのTRPV6 mRNAの発現が2倍増加した。[要出典]性ホルモンに関連した性別によるTRPV6の異なる調節は、男性と比較してTRPV6とVDRの発現が低いと報告されている高齢の閉経後女性の骨粗鬆症の相対リスクの違いと相関していると考えられている。[81]
エストロゲン処理により、VDR KOマウスではTRPV6転写産物が8倍、卵巣摘出マウスでは4倍増加する。[106]エストロゲン受容体α KOマウスではTRPV6 mRNAが50%以上減少することが観察されている。 [110]エストロゲンはERαを介してTRPV6発現を増加させることで十二指腸でのCa 2+吸収を差別的に制御している可能性があると考えられている。 [114]抗プロゲステロン剤RU486と抗エストロゲン剤ICI 182,780は、それぞれプロゲステロン受容体とエストロゲン受容体に対する拮抗作用により、げっ歯類でのTRPV6発現を抑制する。[115] エストロゲン、プロゲステロン、デキサメタゾンは、マウスの大脳皮質と視床下部でTRPV6発現をアップレギュレーションすることが知られており、脳でのカルシウム吸収にTRPV6が関与している可能性があることを示唆している。[116]
グルココルチコイド
グルココルチコイドデキサメタゾンの皮下投与は、投与後24時間以内にマウスの腎臓と腸の両方でTRPV6の発現を誘導するが、プレドニゾロンの経口投与はTRPV6の減少を誘導し、十二指腸でのCa 2+吸収の減少も伴う。 [117] [ 118] グルココルチコイドに対するTRPV6の腸管調節はVDR依存性であると思われる。[117] [118]血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ1（SKG1 ）酵素は、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸-5-キナーゼPIKfyve（PIP5K3）を増強することによりTRPV6発現を調節する。[119]このキナーゼは、TRPV6の既知の脂質活性化因子である二次メッセンジャーPIP 2の生成に重要である。 [119]
注記
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