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細胞膜Ca 2+ ATPase（PMCA）は、細胞膜に存在する輸送タンパク質であり、カルシウムポンプとして機能し、細胞からカルシウム（Ca 2+ ）を除去します。PMCAの機能は、すべての真核細胞内のCa 2+量を調節するために不可欠です。[ 1 ] [ 2 ]細胞内にイオンが流入する 大きな膜間電気化学勾配Ca 2+が存在しますが、適切な細胞シグナル伝達のためには、 Ca 2+濃度を低く維持することが非常に重要です。したがって、細胞はイオンポンプを使用してCa 2+を除去する必要があります。[ 3 ] PMCAとナトリウムカルシウム交換体（NCX）は、細胞内Ca 2+濃度の主要な調節因子です。[ 2 ] PMCAはCa 2+を細胞外空間に 輸送するため、細胞外空間のカルシウム濃度の重要な調節因子でもあります。[ 4 ]
このポンプはアデノシン三リン酸（ATP）の加水分解によって駆動され、 ATP分子1つが加水分解されるごとにCa2 +イオンが1つ除去されるという化学量論比を持つ。Ca2 +イオンに強く結合する（高い親和性を持ち、Kmは100～200 nM ）が、Ca2 +を非常に速い速度で除去するわけではない。 [ 6 ]これは、親和性が低く容量が高いNCX とは対照的である。したがって、PMCAは細胞内のCa2+濃度が非常に低い場合でもCa2 +に結合するのに効果的であり、Ca2 +を通常の非常に低いレベルに維持するのに適している。[ 3 ]カルシウムは重要なセカンドメッセンジャーであるため、ノイズを防ぎ、シグナル伝達を正確に維持するために、細胞内のカルシウムレベルを低く保つ必要がある。[ 7 ] NCXは、活動電位後のニューロンで必要とされるように、 大量のCa2 +を迅速に除去するのに適している。このように、2種類のポンプの働きは互いに補完し合う。
PMCAは他のp型イオンポンプと同様の方法で機能します。[ 3 ] ATPはリン酸をPMCAに転移させ、リン酸化された中間体を形成します。[ 3 ]
Ca 2+ /カルモジュリンはPMCAに結合してさらに活性化し、タンパク質のCa 2+結合部位の親和性を20～30倍に高めます。[ 6 ]カルモジュリンはまた、ポンプが細胞からCa 2+ を排出する速度を最大10倍まで高めます。[ 3 ]
脳組織では、特定のタイプのPMCAがシナプス活動の調節に重要であると推測されている。なぜなら、PMCAはシナプスにおける細胞内のカルシウム量の調節に関与しており、[ 5 ] Ca2 +はシナプス小胞の放出に関与しているからである。さらに、PMCA活性は神経細胞体と樹状突起における解糖によって調節され、部分的にエネルギー供給されていることが示されている。[ 8 ]おそらく、これはPMCAが細胞膜上のグルコース輸送体に近いことによるものと考えられる。
PMCAの構造は、細胞質から筋小胞体の内腔へカルシウムを排出する役割を担うSERCAカルシウムポンプの構造と類似している。[ 2 ]カルシウムはSERCAポンプよりもPMCAポンプに対してわずかに親和性が低い傾向がある。 [ 9 ] PMCAポンプは細胞膜を貫通する10個のセグメントを持ち、C末端とN末端の両方が細胞内側にあると考えられている。[ 2 ] C末端には、70～200アミノ酸長の長い「尾部」がある。 [ 2 ]この尾部はポンプの調節に関与していると考えられている。[ 2 ] PMCAポンプの分子量は約140 kDaである。[ 10 ]
PMCAにはPMCA 1から4と呼ばれる4つのアイソフォームが存在する。 [ 5 ]
各アイソフォームは異なる遺伝子によってコードされ、体の異なる部位で発現します。[ 5 ] これらの遺伝子のmRNA転写産物の選択的スプライシングにより、これらのアイソフォームの異なるサブタイプが生じます。 [ 2 ]これまでに20種類以上のスプライスバリアントが同定されています。[ 2 ]
PMCAには、PMCA1、PMCA2、PMCA3の3つのアイソフォームがあり、脳内では分布が異なります。[ 6 ] PMCA1はヒトのすべての組織に遍在しており、これがないと胚は生存できません。[ 4 ] PMCA4も多くの組織で非常に一般的ですが、これがないと生存は可能ですが、男性では不妊症になります。 [ 4 ] PMCAタイプ2と3はより速く活性化されるため、興奮時に大量のCa2 +流入を経験する神経組織や筋肉組織などの興奮性細胞タイプに適しています。[ 5 ] PMCAタイプ1、2、4は、哺乳類のアストロサイトと呼ばれるグリア細胞で発見されていますが、以前はグリアにはNCXのみが存在すると考えられていました。[ 11 ]アストロサイトは、脳の細胞外空間 のイオンバランスを維持するのに役立ちます。
PMCA2のノックアウトは、難聴や平衡感覚の問題など、内耳の問題を引き起こします。[ 12 ]
PMCA4はカベオラに存在する。[ 12 ]アイソフォームPMCA4bは一酸化窒素合成酵素と相互作用し、その酵素による一酸化窒素の合成を減少させる。[ 12 ]
PMCAアイソフォーム4の分子量は、その配列から計算すると134,683である。[ 13 ]これはSDSゲル電気泳動の結果とよく一致している。[ 14 ]
PMCAが正常に機能しないと、病気を引き起こす可能性があります。機能不全のPMCAタンパク質は、感音性難聴、糖尿病、高血圧などの疾患と関連していることがわかっています。[ 4 ]
興奮毒性とは、神経伝達物質であるグルタミン酸が過剰に作用してニューロンを過剰に活性化し、細胞内にCa2 +が過剰に流入するプロセスであり、PMCAの活性が過剰なCa2 +を除去するのに不十分な場合がある。
乳腺組織では、乳腺上皮細胞がPMCA2を発現し、細胞の頂端面を介してカルシウムを乳汁中に輸送します。PMCA2の発現は離乳時に低下し、カルシウム誘導性アポトーシスと乳腺退縮につながります。特定の乳がんでは、PMCA2の発現が持続することで悪性細胞内のカルシウム濃度が低下し、アポトーシスを回避できます。これらの腫瘍は通常HER2タンパク質陽性であり、リンパ節に転移しやすく、若い女性に多く見られるため、閉経後の女性と比較して予後が悪い理由を説明できる可能性があります。[ 15 ]
PMCAは1960年代に赤血球の膜で初めて発見されました。[ 2 ]膜にATPaseが存在することは1961年に発見され、その後1966年にこれらのATPaseが細胞質からCa2 +をポンプで送り出すことが発見されました。[ 3 ]
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