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| エイリアス | KL、entrez:9365、klotho、HFTC3、KLA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604824; MGI : 1101771;ホモロジーン: 68415;ジーンカード: KL; OMA :KL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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クロトーは、ヒトではKL遺伝子によってコードされる酵素である。[5]クロトーには、α-クロトー、β-クロトー、γ-クロトーの3つのサブファミリーがある。[6] α-クロトーはFGF23を活性化し、β-クロトーはFGF19とFGF21を活性化する。[7]サブファミリーが指定されていない場合、「クロトー」という言葉は通常、α-クロトーサブファミリーを指す。これは、α-クロトーが他のメンバーよりも先に発見されたためである。[8] [7]
α-クロトーは脳、肝臓、腎臓で高発現している。 [9] β-クロトーは主に肝臓で発現している。[10] [9] γ-クロトーは皮膚で発現している。[9]
クロトーは膜結合型または（ホルモン性の）可溶性循環型で存在することができる。[11] プロテアーゼは膜結合型を循環型に変換することができる。[12]
KL遺伝子は、β-グルクロニダーゼに関連するI型1回膜貫通タンパク質[7]をコードしています。慢性腎不全（CKF）患者ではこのタンパク質の産生低下が観察されており、これがCKFで見られる変性プロセス（動脈硬化、骨粗鬆症、皮膚萎縮など）の根底にある要因の1つである可能性があります。ファミリー内の変異は、老化、骨量減少、アルコール摂取と関連しています。[13] [14] Klothoを過剰発現するトランスジェニックマウスは、野生型マウスよりも長生きします。[15]
染色体上の構造
α-クロトー遺伝子は13番染色体に位置し、一回通過膜タンパク質に翻訳される。[9]
β-クロトー遺伝子は4番染色体に位置している。このタンパク質はα-クロトーと相同性（同一性43.1%、類似性60.1%）を有する。[16] β-クロトー遺伝子とβ-クロトータンパク質は、α-クロトーのαカットおよびβカットと混同しないようにする必要がある。α-クロトーのα カットおよびβカットは、α-クロトーのKL1+KL2およびKL2ドメインをそれぞれ細胞外マトリックスと血流に放出する。
α-クロトーのアイソフォーム
主なアイソフォームは 2 つあります。
1つのアイソフォームは、シグナルペプチド、KL1ドメイン、リンカー領域、KL2ドメイン、膜貫通領域、細胞内ドメインを含む全長クロトーmRNAです。これは膜に詰まった完全なタンパク質に生成され、その後、血流中に循環している可溶性クロトータンパク質に切断されます。[17]
もう一つのアイソフォームは短縮されたmRNAで、KL1ドメインの後ろで終了し、膜貫通領域が切断され、生成されたタンパク質が細胞外培地に排泄されます。[18]
ドメイン / タンパク質の構造
α-クロトータンパク質の細胞内部分は短く（11アミノ酸）、細胞外部分は長い（980アミノ酸）。[9]膜貫通部分も比較的短い（21アミノ酸）。[9]細胞外部分には、KL1（約450アミノ酸）ドメインとKL2（約430アミノ酸）ドメインと呼ばれる2つの繰り返し配列が含まれています。[9] [7]腎臓と脳の脈絡叢では、膜貫通タンパク質がタンパク質分解によって切断され、130キロダルトンの可溶性形態のα-クロトータンパク質が生成され、それぞれ循環血と脳脊髄液に放出されます。[9]ヒトでは、クロトーの分泌形態が膜形態よりも優勢です。[19]
可溶性クロトータンパク質フラグメント
生理学的に出現するクロトーポリペプチド断片の命名法は混乱を招く可能性がある。循環する異なるポリペプチド（切断断片とアイソフォーム）を区別するために、最近の論文では以下の命名法が採用されている[20]。
mKL: mKL135は全長膜貫通型を表す
pKL: 処理済みクロトー (p-KL) は、全長の膜貫通クロトー タンパク質の処理によって生成されます。この切断により、細胞外ドメインが細胞外培地に放出されますが、膜貫通ドメイン (KL2 の有無にかかわらず) は細胞膜に残ります。これには、pKL65 (サイズ 65 kDa) と pKL130 (サイズ 130 kDa) が含まれます。
sKL: 膜貫通ドメインのない可溶性ポリペプチドとして生成される、推定分泌タンパク質 (s-KL) の短い転写産物から生成されるタンパク質。
以前に、クロトーの処理済み（切断済み）断片は「sKL130」および「sKL65」とも呼ばれていたことに留意することが重要です。この場合、「s」は可溶性を意味します。
関数
クロトーは膜貫通タンパク質で、他の効果に加えて、生物のインスリンに対する感受性をある程度制御し、老化に関与しているようです。その発見は1997年に黒尾誠らによって文書化されました。[21]この遺伝子の名前は、ギリシャ神話の運命の女神モイライの1人であるクロトーまたはクロートーに由来しており、人間の命の糸を紡ぐ存在です。[7]
クロトータンパク質は、ステロイドβ-グルクロニドを加水分解することができる新規β-グルクロニダーゼ（EC番号3.2.1.31）である。クロトータンパク質の遺伝子変異はヒトの老化と関連しており、[22]クロトータンパク質は血清中に検出可能な循環因子であり、加齢とともに減少することが示されている。[23]
内分泌線維芽細胞増殖因子（FGF、すなわちFGF19とFGF21）の線維芽細胞増殖因子受容体への結合は、 β-クロトーとの共受容体としての相互作用を介して促進される。 [24] [25] [19] [7] β-クロトーが失われると、FGF21のすべての効果が失われる。[26]
内分泌FGF FGF23に結合するα-クロトーは、TRPV5の発現と活性を増加させ（腎臓でのリン酸の再吸収を減少させる）、TRPC6の発現と活性を減少させる（腸からのリン酸の吸収を減少させる）ことにより、細胞のカルシウム恒常性を変化させます。 [27] α-クロトーはTRPV5を安定化させることにより腎臓のカルシウム再吸収を増加させます。[28]腎臓によって血液から濾過されたCa 2+の約95％から98％は通常、TRPV5を介して腎臓の尿細管によって再吸収されます。 [29]
臨床的意義
α-クロトーは酸化ストレスと炎症を抑制し、それによって内皮機能障害と動脈硬化を軽減します。[8]血漿α-クロトーは有酸素運動によって増加し、それによって内皮機能障害を軽減します。[30]
FGF21タンパク質のβ-クロトー活性化は心筋細胞を保護する効果があります。[31] 肥満はFGF21抵抗性によって特徴付けられ、炎症細胞シグナル伝達タンパク質（サイトカイン）腫瘍壊死因子アルファによるβ-クロトーの阻害によって引き起こされると考えられていますが、[31]このメカニズムに反する証拠もあります。[19]
クロトーはオリゴデンドロサイトの成熟やミエリンの完全性に必要であり、ニューロンを毒性の影響から保護することができます。[32]クロトーが欠乏しているマウスはシナプスの数が減少し、認知障害がありますが、クロトーを過剰発現しているマウスは学習と記憶が向上しています。[33]霊長類にクロトーを注射した研究では、記憶に対するプラスの効果が2週間も続くことが実証されており、これは人間を対象とした研究に影響を及ぼす可能性があります。[34]興味深いことに、以前の結果ではクロトータンパク質は血液脳関門を通過できないことが示されていましたが、アカゲザルでは皮下注射でも認知効果が観察されました。[35]
喫煙者の肺マクロファージではクロトーの発現が低下していることが見られる。[36]クロトーの発現低下に関連する異常な形態のオートファジーは、慢性閉塞性肺疾患の発症に関連している。[36]（正常なオートファジーは筋肉の維持に役立つが、過剰なオートファジーは筋肉量の減少を引き起こす。[36]）
クロトーの発現低下はDNAの過剰メチル化によるものである可能性があり、これはDNMT3aの過剰発現によって引き起こされた可能性があることが判明している。[37]クロトーは口腔組織のメチル化変化の早期検出に信頼できる遺伝子である可能性があり、口腔癌の初期段階での治療修正のターゲットとして使用できる可能性がある。
クロトー欠損マウスは、ヒトの老化の加速に似た症候群を呈し、広範囲かつ加速した動脈硬化を示す。さらに、内皮依存性血管拡張障害および血管新生障害が見られ、クロトータンパク質が内皮由来の一酸化窒素産生を介して心血管系を保護する可能性があることを示唆している。[19]
クロトーはアルツハイマー病患者に保護的な役割を果たす可能性がある。[38] [39]
老化への影響
α-クロトーまたはFGF23の減少は腎臓からのリン酸排泄障害を引き起こし、高リン血症につながる可能性があります。[7]マウスでは、これは早期老化の特徴的な表現型につながりますが、マウスに低リン酸食を与えることで軽減できます。[7]
α-クロトーの血漿（可溶性）形態は最も簡単に測定でき、ヒトでは40歳を過ぎると減少することが示されている。[40]高齢者の血漿α-クロトーレベルの低下は、虚弱性と全死亡率の増加と関連している。[40]身体活動は血漿α-クロトーを増加させることが示されている。[40]
線維芽細胞増殖因子23またはα-クロトー酵素のいずれかを欠損したマウスは、高リン血症により早期老化を示す。[27]これらの症状の多くは、マウスに低リン酸食を与えることで緩和できる。[7]
研究の大半はクロトーの不在について調査してきたが、マウスにおけるクロトーの過剰発現は、通常のマウスと比較して平均寿命を19%から31%延長させることが実証されている。[15]さらに、クロトー遺伝子（SNP Rs9536314）の変異は、ヒト集団およびマウスにおいて寿命延長と認知機能向上の両方と関連しているが、遺伝子発現がホモ接合ではなくヘテロ接合の場合に限られる。[41] [9] α-クロトーの認知的利点は、主に人生の後半に現れる。[9]
クロトーは、内向き整流性ATP依存性カリウムチャネル ROMKの膜発現を増加させる。[27]クロトー欠損マウスはビタミンDの産生が増加し、食事制限によるビタミンD活性の低下が早期老化様表現型を逆転させ、これらの変異体の生存期間を延長することから、ミネラルイオン恒常性の変化が早期老化様表現型を引き起こすことが示唆されている。これらの結果は、老化様表現型がクロトー関連のビタミンD代謝異常（ビタミン過剰症）によるものであることを示唆している。[42] [43] [44] [45]
クロトーはWntシグナル伝達経路の拮抗薬であり、慢性的なWnt刺激は幹細胞の枯渇と老化につながる可能性がある。[46]クロトーによるWntシグナル伝達阻害は癌を抑制することができる。[36]クロトーの抗老化効果は、炎症と酸化ストレスに対する抵抗力の向上の結果でもある。[19]
若いマウスの細胞外小胞（EV）は、老齢マウスよりもクロトー産生mRNAのコピーを多く含んでいた。若いEVを老齢マウスに輸血すると、筋肉の再構築に役立った。[47]
老化細胞の存在はα-クロトーのレベルを低下させる。老化細胞除去薬はこれらの細胞のレベルを低下させ、α-クロトーのレベルを増加させる。[48]
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さらに読む
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外部リンク
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- 「KL (ホモサピエンス) の GenAge エントリ」。ヒト老化ゲノムリソース。